胰腺實性假乳頭狀腫瘤的研究現狀和診治進展

施煒

（銅陵職業(yè)技術學院，安徽銅陵244000）

胰腺實性假乳頭狀腫瘤的研究現狀和診治進展

施煒

（銅陵職業(yè)技術學院，安徽銅陵244000）

胰腺實性假乳頭狀腫瘤是臨床非常罕見的腫瘤，年輕女性多見，病理表現不典型，易誤診，發(fā)生機制尚未明確，屬低度惡性腫瘤。文章綜述目前臨床關于胰腺實性假乳頭狀腫瘤的研究現狀和診治進展。

胰腺實性假乳頭狀腫瘤；機制；診斷；治療；進展

胰腺實性假乳頭狀腫瘤（solid-pseudopapillary tumor of the pancreas,SPT）是胰腺中非常罕見的腫瘤，其發(fā)生具有非常顯著的年齡與性別特征。由于以往對本病的認識不足，醫(yī)學界有過多種曾用名，以往的相關文獻當中也采用了多種命名方法，包括胰腺實性乳頭狀上皮腫瘤[1]、低度乳頭狀腫瘤、乳頭狀囊實性腫瘤[2,3]、、囊性-實性腫瘤[4,5]和Frantz瘤等多種,這些命名分別從不同角度描述、形容了腫瘤一些病理形態(tài)特征，包括囊性、實性和乳頭狀。直到1996年，世界衛(wèi)生組織（WHO）才正式統(tǒng)一命名其為胰腺實性假乳頭狀腫瘤（SPT）[6]。由于其生物學行為以現有的相關病理特征還無法預測，所以WHO在2000年將SPT重新分類為交界性具有惡變潛能的低度惡性腫瘤，但其組織起源現階段未明。隨著近幾年來該腫瘤發(fā)病率的不斷增加，人們對其認識不斷深入，同時在診斷和鑒別診斷方面也開展了很多相關研究，取得了一定的進展。然而，在診斷過程中發(fā)現該腫瘤易與其他類型的胰腺腫瘤混淆，誤診誤治時有發(fā)生。

1.發(fā)病機制

SPT的發(fā)生機制目前尚未明確。有研究表明與β-catenin和E-cadherin的基因變異和異常表達有關。β-catenin是一種細胞骨架蛋白，是粘連系統(tǒng)的主要成分，同時參與Wnt信號轉導通路的激活，能與E-cadherin形成復合結構，在細胞粘附中發(fā)揮著重要作用。β-catenin在正常細胞中濃度較低，在細胞質中可以發(fā)現其可以與結腸腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli,APC）結合，往往處于信號轉導過程中。APC作為一種抑瘤基因，在由βcatenin介導的信號轉導過程中起到非常重要的反向調節(jié)作用。目前認為β-catenin或APC如果發(fā)生基因變異，那么會導致信號轉導減弱，同時出現細胞加速增殖和細胞凋亡受抑等后果。通過基因變異，β-catenin的穩(wěn)定性會增強，導致其分解受到影響，造成核內蓄積。這一現象不僅與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關，也影響胚胎生殖細胞的分化。E-cadherin是一種依賴鈣離子的粘附分子，屬于鈣粘附蛋白家族成員，其基因定位于16q22.1附近，對Ca2+有高度敏感性。E-cadherin是細胞連接的重要分子，在非神經上皮中分布廣泛，具有調節(jié)細胞粘附功能和維持細胞形態(tài)的重要作用。Tucci[7]等認為腫瘤細胞的轉移與細胞粘連的動態(tài)調控有關，包括肌動蛋白骨架和粘連分子的改變等，E-cadherin的缺失會導致較差的預后。近年來國外學者發(fā)現在正常上皮中E-cadherin的表達部位總是處于細胞邊緣，并且呈穩(wěn)定、均勻的強陽性表達，而在大多數腫瘤組織中則出現不同于正常組織的低表達現象，隨著腫瘤分化程度的下降，表達強度也一并降低，有時甚至出現表達缺失。類似研究結果在乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌及頭頸腫癌等惡性腫瘤中已得到證實[8]。Abraham等[9]對20例SPT的研究,發(fā)現幾乎所有SPT都發(fā)生了APC和βcatenin信號轉導通路的改變，其中95%的SPT胞核β-catenin顯示陽性表達，90%的SPT中發(fā)生了βcatenin的基因變異。Müller-Hocker等[10]研究發(fā)現，β-catenin在SPT中的陽性表達率高達100%,且而位于三號位置的外顯子極易發(fā)生基因變異，數據表明其發(fā)生幾率髙達83%。但β-catenin在SPT中100%呈胞核/胞漿陽性表達，說明其可能還有3號外顯子之外的其他外顯子的突變。Serra等[11]研究了18例SPT，結果全部表達β-catenin，而E-cadherin則全部出現膜表達丟失，均為核表達。Tang等[12]也發(fā)現所有SPT均表達β-catenin，E-cadherin在實性區(qū)和假乳頭區(qū)的所有細胞均未見表達，卻在瘤旁胰腺組織中陽性表達，提示造成這種現象的原因可能是SPT的細胞膜存在粘附分子的缺失，與發(fā)生機制有一定關聯。

2.組織來源

關于SPT的組織起源一直備受爭議，世界衛(wèi)生組織（WHO）于2000年將其定位為胰腺外分泌腫瘤。隨著大量電鏡及免疫組化等研究結果的出現，發(fā)現該腫瘤細胞具有多向分化的能力，即內分泌、外分泌、局灶上皮等分化方向。電鏡研究發(fā)現腫瘤細胞存在著內分泌細胞、導管及腺泡的分化。免疫組化結果也提示該腫瘤具有多向表達能力，研究者提出觀點認為SPT的起源細胞與任何一種胰腺細胞都不相同，其組織起源的一個重要性為胰腺胚胎多能干細胞。電鏡檢查可見瘤細胞內出現類似于腺泡細胞酶原顆粒樣顆粒，而神經內分泌顆粒只在少數SPT細胞中可見,同時大量相關研究也發(fā)現并證實這一鏡下特征。大量文獻報道α1-抗胰蛋白在正常胰腺腺泡和胰腺腺癌中常呈彌漫陽性反應[2,4,5,13,14,15,16]；嗜鉻素A為神經內分泌腫瘤的標記物，具有較高特異性，但研究顯示在SPT中幾乎全部陰性表達；突觸素是上皮型和神經性神經內分泌腫瘤的特異性標志，約70%的SPT中可見表達，呈局灶陽性，不同于胰腺神經內分泌腫瘤的彌漫強陽性表達；nestin蛋白是目前公認的胰腺干細胞的標志，Zulewski[17]等研究nestin的表達發(fā)現胰島內可能存在多向潛能分化的干細胞，有報道SPT中nestin呈胞漿彌漫陽性表達，提示該腫瘤可能起源于多能干細胞；S-100蛋白在SPT表達率也較低；關于胰島細胞激素在SPT的表達情況，Dong等[13]研究發(fā)現胰島素和胰高血糖素在SPT中呈陽性表達，提示SPT具有內分泌和外分泌細胞的雙重分化特征。

3.臨床表現

SPT屬于非常罕見的腫瘤，占胰腺所有外分泌腫瘤的0.17%～2.70%[18]。據統(tǒng)計以亞洲人種較多見[19]，也可見于其他任何種族。高發(fā)人群主要包括青春期及年輕女性，發(fā)病年齡大多集中在30歲左右[20]，其中約1/3的病例為處于青春期的女孩[13]。偶見老年婦女、兒童和男性[2,4,6,9,19,20]。男女發(fā)病比例為1:9.3[21]，一般男性發(fā)病年齡偏大[19]。本病在胰腺的任何位置都可發(fā)生，但胰尾略多[18]。其次是胰體尾部。也有部分報道多在胰頭[14,21]。偶見鄰近器官浸潤，如十二指腸、網膜、肝、腹膜后腔、結腸系膜等。偶有報道發(fā)生于腸系膜[22]及腹膜后[4]等胰腺以外區(qū)域。臨床表現可無明顯癥狀或僅有上腹部不適，但缺乏特異性；腫瘤增大時可壓迫胃腸道產生惡心、嘔吐等癥狀，偶見腫瘤破裂引起腹腔大出血或急腹癥。早期常難發(fā)現，患者往往因腫瘤生長較大出現壓迫而就診。實驗室血清學檢查腫瘤標記物CA19-9、CEA、CA125、CA50多為正常值。

4.診斷

4.1 病理診斷：

肉眼觀SPT常為單發(fā)、圓形、有假包膜的囊實性混合性腫塊,包膜多較完整，腫瘤切面呈非均質表現,顏色雜，由灰黃及灰紅色的實性區(qū)域和暗紅色的囊性區(qū)域組成,常可見出血與壞死現象。組織大多質地較軟,但以實性為主者質地較脆，常有包膜或纖維組織分隔。腫瘤大小通常較大,平均直徑10.5cm[21]至6.08cm[23]不等。鏡下觀SPT鏡下具有多種組織學結構,腫瘤由囊性區(qū)、實性區(qū)、假乳頭區(qū)、退變區(qū)按照不同比例混合而成，包膜微纖維性，厚薄不均。腫瘤細胞經退變脫落后形成囊性區(qū)，囊腔大小不等,微囊或者大囊腔均有，周圍的腫瘤細胞呈小梁狀、腺泡狀等形態(tài)排列,?？梢姴煌潭鹊某鲅?、壞死及黏液樣變性；實性區(qū)腫瘤呈片塊狀或彌漫分布,被纖細的小血管分隔,且該血管周圍常呈透明變性,腫瘤細胞形態(tài)大小較一致,圓形或橢圓形,胞核卵圓形,常見核溝,核仁一般不明顯，難以發(fā)現明顯的核分裂象，胞漿染色較淺；假乳頭區(qū)可見瘤細胞被周圍纖細的纖維血管分隔包繞復層排列形成特征性的假乳頭狀結構，為診斷SPT的重要標志。

4.2 影像學診斷：

腹部CT、B超、MRI可顯示胰腺或腹膜后占位性病變,其影像學的主要特點是腫塊呈低密度，囊實混雜,邊界清晰，可見鈣化,很少有胰管或膽管的擴張。CT表現：平掃顯示單發(fā)的邊緣尚清的圓形、類圓形低密度影,大多呈囊實性混雜病灶；B超表現為:胰腺區(qū)可查單發(fā)低回聲腫物,密度不均勻，內部回聲不均,可有若干無聲區(qū)，血循不豐富；MRI在探查腫瘤內部組織結構方面比起CT具有很大優(yōu)勢，如腫瘤包膜狀態(tài)、是否囊性變、是否內部出血等情況。如果MRI檢查出有包膜的囊實性腫塊伴出血，且并沒有在內部發(fā)現明顯分隔，那么就需要高度懷疑是SPT，尤其是年輕女性患者，有非常大的可能性。影像學術前檢查大多能對腫瘤作準確定位，但是一般難以確定病變性質,需與其他胰腺腫瘤或囊性普通病變相鑒別,目前臨床上普遍采用的術前診斷方法為超聲或CT引導下的細針穿刺細胞學活檢，這也是現階段術前確診唯一可行且有效的診斷方法。Pettinato等[24]總結了50例SPT資料后認為，通過術前和術中細針穿刺活檢顯示出的SPT病理學表現，與其他胰腺腫瘤的差異非常顯著，因此可以作為鑒別診斷SPT的可靠依據。

4.3 鑒別診斷：

由于SPT缺乏特異性輔助診斷指標，易與其他胰腺腫瘤混淆，因此，在臨床上需與下列幾種同樣發(fā)生在胰腺的腫瘤做好鑒別診斷。

（1）胰腺神經內分泌腫瘤

與SPT相比，此類腫瘤常缺乏廣泛出血、假乳頭狀結構及退行性病變，有明顯的血管間質。臨床表現常有內分泌紊亂癥狀。免疫組化特征內分泌標記物CgA、syn、NSE常彌漫陽性，而在SPT中這些標記物一般不表達或僅有少數呈弱表達。

（2）腺泡細胞癌

該腫瘤更常見于男性，癌組織與周圍正常組織分界不清，切片結節(jié)狀，鏡下可見癌組織以腺泡或小梁狀結構為主,而無SPT所特有的假乳頭狀結構。癌細胞胞核形態(tài)呈空泡狀，有明顯核仁及顯著的核分裂象，一般位于細胞基底部區(qū)域。免疫組織化學特征：β-catenin局灶狀陽性表達，胞核陽性率較低[25]，約31%。該腫瘤CD56呈陰性表達，而SPT的CD56則呈彌漫強陽性表達[26]。

（3）胰腺囊性腫瘤

胰腺囊性腫瘤：好發(fā)人群為40～60歲女性，胰體、胰尾部常發(fā)生。漿液性囊腺瘤鏡下可見小乳頭狀結構疊于大乳頭之上，囊壁內層上皮為單層或假復層。粘液型囊腺瘤可見單囊或多囊，腔內含粘液，囊壁內層為高柱狀粘液上皮（SPT則無），細胞可呈實心團狀或乳頭狀排列并向嚢腔內凸起，且無SPT特征性的假乳頭結構，也未見出血、壞死等現象。影像學CT表現與SPT相似，易混淆。腫塊境界清晰，邊緣光滑，大多呈圓形或卵圓形。囊內成分密度低，可有間隔，囊壁較薄。

（4）胰母細胞瘤

該腫瘤惡性度較高,預后較差，常見于10歲以下男童，因此10歲以下男童作實性假乳頭狀腫瘤診斷時，必須和胰母細胞瘤作進一步鑒別診斷。鑒別的要點主要表現為有鱗狀小體細胞,形成鱗狀上皮島；腫瘤組織成分為多源性胰腺細胞，可同時表現出腺樣分化、腺管分化及內分泌分化狀態(tài)。缺乏SPT的一些特征表現，如纖維血管軸心和乳頭狀排列。

5.治療和預后

雖然SPT屬低度惡性腫瘤，但考慮到其潛在惡變能力，手術切除是目前治療SPT的首選方法。SPT的生物學行為比較特殊，有別于其他胰腺惡性腫瘤，浸潤、轉移和復發(fā)不應作為手術禁忌證，出現轉移或術后出現復發(fā)的患者，應積極進行手術治療。Martin[27]報道了4例伴有多發(fā)性肝轉移的SPT患者，同時切除原發(fā)灶和轉移灶，取得了滿意的手術效果。手術范圍選取上，應保證腫瘤完整切除，同時擴大手術范圍至部分瘤旁胰腺組織和鄰近組織，出現侵襲性生長的，還應同時行胰周淋巴結清掃。對于侵襲血管的腫瘤應可在風險可控范圍內爭取行腫瘤加血管切除。文獻[28]證實，經過腫瘤擴大切除術治療的病人，其預后常較理想，隨訪資料顯示其無瘤中位生存期達43個月（隨訪3-186個月）。對于部分無法手術切除的SPT，其治療尚未達成一致意見。關于放化療手段治療SPT是否有效，目前存在意見分歧。趙玉沛等[29]認為放、化療對于SPT幾乎無效。但也有報道稱放療對于姑息性切除患者具有—定效果。關于放化療對SPT的療效還需進一步研究和探討。還有報道[30]稱性激素受體陽性病人采用內分泌治療也取得了一定療效。

6.結語

胰腺實性假乳頭狀腫瘤是一種好發(fā)于年輕女性的低度惡性腫瘤，但具有復發(fā)、轉移能力，臨床缺乏特異性診斷依據，易于其他胰腺腫瘤混淆，須做好鑒別診斷。手術治療是首選，治愈率髙，預后良好。免疫組化研究結果提示該腫瘤具有多向表達能力，多能干細胞可能是重要起源。發(fā)病機制可能與β-catenin和E-cadherin的基因變異和異常表達有關。還有觀點認為SPT的發(fā)生可能依賴于女性激素，但多數研究結果都沒有表現出顯著的統(tǒng)計學意義[31]，女性激素對于SPT發(fā)生的影響及內分泌調控治療SPT的可行性還需進一步深入研究。組織學特征為假乳頭狀結構，是診斷SPT的重要形態(tài)學標志。

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（責任編輯：夏萬夫）

R735.9

A

1671-752X（2015）02-0027-04

2015-03-08

施煒(1979-)，男，安徽銅陵人，銅陵職業(yè)技術學院醫(yī)學系講師。