戈謝氏病致病機制及治療方法

劉林玉，杜司晨，張進，馬端,

1. 復旦大學代謝與分子醫(yī)學教育部重點實驗室，上海 200032；

2. 復旦大學出生缺陷研究中心，上海 200032

戈謝氏病致病機制及治療方法

劉林玉1，杜司晨2，張進1，馬端1,2

1. 復旦大學代謝與分子醫(yī)學教育部重點實驗室，上海 200032；

2. 復旦大學出生缺陷研究中心，上海 200032

戈謝氏病(Gaucher's disease，GD)又稱葡萄糖腦苷脂沉積病，是溶酶體貯積癥(Lysosomal storage disorder)中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳病。此病因溶酶體中β-葡糖腦苷脂酶(β-glucocerebrosidase,GBA)編碼基因異常，致使該酶活性降低，葡糖腦苷脂(Glucocerebroside,GlcCer)不能被水解而聚積在腦組織、肝臟、脾等組織的溶酶體及單核－巨噬系統(tǒng)中，導致細胞失去原有的功能而產(chǎn)生一系列癥狀：腦損傷、肝脾腫大、骨損害、血細胞減少、生長發(fā)育遲滯等。Ⅰ型GD以酶替代治療(Enzyme replacement therapy,ERT)為主，但Ⅱ型和Ⅲ型無有效的治療方法。文章對GD的致病機制及治療方法的最新進展進行了綜述。

戈謝氏??；β-葡萄糖腦苷脂酶；致病機制；酶替代治療；基因治療

溶酶體貯積癥(Lysosomal storage diseases,LSD)是基因突變導致溶酶體中某些酶發(fā)生異常，相關代謝產(chǎn)物在細胞中過度貯積而導致的一類疾病，絕大多數(shù)為常染色體隱性遺傳，數(shù)量已達60余種，發(fā)生率大約為1:5000，在遺傳性代謝疾病中所占比例最大[1]。

戈謝氏病(Gaucher's disease，GD)又稱高雪病、高歇病，或葡萄糖腦苷脂沉積病，是溶酶體貯積癥(Lysosomal storage disorder)中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳病。該病在世界各地均有發(fā)病，不同群體中發(fā)病率有很大差別。據(jù)估計，全球戈謝病I型發(fā)病率在1/4萬~1/5萬左右，但在北歐猶太人(Ashkenazi Jew)中的發(fā)病率高達1/400[2]；Meikle等[3]報告澳大利亞歐裔白種人出生活嬰戈謝病發(fā)病率約為1/57 000。在亞洲、南美洲、中東地慶以及印度次大陸等地區(qū)尚無確切流行病學資料[4]。根據(jù)臨床表型，可將戈謝氏病分為3種類型：GDⅠ型(慢性型)、GDⅡ型(急性神經(jīng)型)[5]和GDⅢ型(亞急性神經(jīng)型)[6]。

GD的病因主要是由于GBA(β-glucocerebrosidase)基因突變，導致其編碼的GBA的功能喪失，使得酶底物在溶酶體中堆積，最終導致細胞損傷或死亡。目前已發(fā)現(xiàn)GBA有400多種變異，包括點突變、缺失、插入、剪切位點突變、編碼框移動性突變和等位基因重組等。目前，其發(fā)病機制尚未完全明確，有效的治療方法主要為酶替代療法，但是僅對Ⅰ型GD有效且價格昂貴。本文對GD發(fā)病機制和治療方法的最新研究進展進行了總結。

1 戈謝氏病發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀

1.1 合成GBA的質量監(jiān)控機制

正常情況下，GBA在內(nèi)質網(wǎng)中經(jīng)過翻譯后修飾，并在高爾基體內(nèi)進一步加工，最后轉運到溶酶體的膜上而發(fā)揮正常功能。但是，在GBA基因發(fā)生突變等情況下，蛋白分子構象發(fā)生變化，在內(nèi)質網(wǎng)中經(jīng)過內(nèi)質網(wǎng)質檢系統(tǒng)的檢測時，一部分在內(nèi)質網(wǎng)分子伴侶的作用下可以糾正錯誤的構象，恢復正常而完成后續(xù)的加工和轉運；另一部分未能成功被糾正的分子，將重新轉運到胞漿，進入內(nèi)質網(wǎng)相關蛋白降解(ER associated degradation，ERAD)，經(jīng)泛素蛋白酶復合體系統(tǒng)的處理，異常的蛋白分子會被降解[7]。上述過程由許多分子共同參與，其中包括一些與多泛素化相關的內(nèi)質網(wǎng)鈣離子依賴分子伴侶。內(nèi)質網(wǎng)中鈣離子、膽固醇以及其他一些未知分子的含量會影響ERAD的降解程度，最終產(chǎn)生因GBA不同突變類型而引發(fā)的不同程度的表現(xiàn)[8]。

針對以上過程，研究發(fā)現(xiàn)一些藥物分子伴侶(Pharmacological chaperones,PCs)可以用于治療GD，這些PCs可以穩(wěn)定有缺陷的GBA(GBA基因突變導致)的構象，使其順利的經(jīng)歷內(nèi)質網(wǎng)–高爾基體的轉運而逃過ERAD的降解[8]，其中包括Yang等[9]發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙?；种苿?Histonedeacetylase inhibitors)，Bar等[8]發(fā)現(xiàn)的Ambroxol(抗呼吸道感染藥物)等。

另外，研究發(fā)現(xiàn)變異的GBA的錯誤折疊及溶酶體GBA活性的喪失[10]，最終會導致內(nèi)質網(wǎng)Ca2+的損耗。因此，通過調(diào)節(jié)Ca2+的內(nèi)部平衡可增強細胞內(nèi)GBA的折疊能力以此可挽救GBA突變體的錯誤折疊。拉西地平是一種L型的Ca2+通道抑制劑，可抑制內(nèi)質網(wǎng)Ca2+的流出，從而增強易降解的GBA突變體的折疊能力并改善其活性。

最近Tan等[11]發(fā)現(xiàn)一種存在于內(nèi)質網(wǎng)的協(xié)同分子伴侶—Erdj3，其參與了突變型GBA在內(nèi)質網(wǎng)中的折疊和轉運過程。作為內(nèi)質網(wǎng)中正常的分子伴侶，鈣聯(lián)接蛋白/鈣網(wǎng)絡蛋白系統(tǒng)可在一定程度上恢復突變型GBA的活性，但是ERdj3則會競爭性結合此種突變型GBA，使其轉運回細胞漿而被降解。鈣聯(lián)接蛋白/鈣網(wǎng)絡蛋白是依賴Ca2+的分子伴侶，其活性在給予地爾硫卓(diltiazem，一種內(nèi)質網(wǎng)外流Ca2+通道阻滯劑)處理后有明顯增強。實驗證實，在GD病人來源的皮膚成纖維細胞中，利用siRNA特異下調(diào)ERdj3并給予地爾硫卓的協(xié)同治療下，7 d后，相較于對照組，實驗組中突變型 GBA的酶活性上調(diào)了50%。此項研究為治療GD提供了一個新思路。

1.2 修飾基因(Modifier gene)突變與GD臨床表型的關系

一些基因對某種遺傳性狀并無直接影響，但可以加強或減弱與該遺傳性狀有關的致病基因的作用，此種基因稱為修飾基因。研究發(fā)現(xiàn)，某些GD的發(fā)病程度或癥狀與這類修飾基因的突變相關，通常此類修飾基因或其編碼的蛋白亦被稱為修飾因子(Modifier)[12]。

例如，在一個具有肌陣攣性癲癇的GD家庭中，研究人員檢測到了SCARB2基因的突變。SCARB2基因編碼LIMP-2，此蛋白作為GBA的運轉蛋白有助于GBA在溶酶體中的定位。SCARB2基因突變被認為和GD患者的肌陣攣性癲癇的表型相關，因此LIMP-2很可能是GD的一個修飾因子[13]。

另有研究表明，激活蛋白C(SpaC)是GBA發(fā)揮正常功能的一個必備活化因子，其可協(xié)助GBA與底物的識別和相互作用，并能保護GBA免受蛋白酶的降解。在一些SpaC缺失的GD小鼠模型中，相較于對照小鼠，SpaC缺失的個體會表現(xiàn)出更為嚴重的神經(jīng)損傷。在GD患者的成纖維細胞中還發(fā)現(xiàn)，加入SpaC可以恢復突變GBA的部分活性。因此，SpaC很可能是GD的另一個修飾因子[13]。

另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，一個存在于GBA1號外顯子上游的非編碼區(qū)的突變體c(-203)A>G影響GBA啟動子的功能進而調(diào)控GBA的表達。該突變并不致病，但是當其與已知致病突變共存時，會引發(fā)更為嚴重的表型，主要原因是c(-203)A>G會引起GBA表達的進一步下調(diào)。因此c(-203)A>G是GD的一個修飾基因突變點[14]。

1.3 α-突觸核蛋白(α-syn)與GBA的相互作用促使GD加重

越來越多的研究證實，GD和帕金森氏病(PD)之間存在著某種聯(lián)系，研究最為廣泛的是α-突觸核蛋白(α-syn)。由于GBA基因突變，使得GBA錯誤折疊，酶活性受損，一方面影響α-syn的正常分解，另一方面會促進可溶的α-syn聚集而形成不可溶的α-syn，最終導致神經(jīng)元的退化和死亡。另外，α-syn聚集而形成的可溶中間體還會抑制GBA在內(nèi)質網(wǎng)–高爾基體之間的轉運，使得GBA無法正常成熟，最終導致GBA含量和活性進一步下降，底物堆積加劇，細胞損傷也更為嚴重[15,16]。在這樣一個逐級放大的環(huán)中，大量α-syn的不斷堆積最終導致PD的發(fā)生。

1.4 不同GD表型發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀

膜相關的GBA缺陷所致的底物累積不僅導致巨噬細胞功能受損[17]，而且會增加抗炎性的趨化因子和細胞因子的產(chǎn)生，隨后組織中下游分子病理性的改變會導致細胞纖維化以及其他修復缺陷。

一些GDⅠ型患者血液粘度增強[18]，紅細胞(RBC)的聚集和解聚閾值升高、細胞形態(tài)異常增多、變形能力降低、對微血管內(nèi)皮細胞和層粘連蛋白的粘附增強。研究發(fā)現(xiàn)，Lu/BCAM作為唯一的黏連蛋白受體，在GDI型患者的RBC中過表達并且高度磷酸化，其可能在RBC粘附過程中起主要作用。GDⅠ型患者的異常RBC可被巨噬細胞吞噬，最終形成戈謝細胞。

在造血干細胞中條件性敲除Gba所制備的小鼠模型中[19]，胸腺最早出現(xiàn)異常，進一步研究發(fā)現(xiàn)：受損的T細胞成熟過程發(fā)生變化，變異的B細胞發(fā)生聚集，使得抗原呈遞增強，導致胸腺細胞受損。另外，還發(fā)現(xiàn)Th1和Th2細胞因子升高。由此推測，GBA的突變可以導致免疫調(diào)節(jié)失衡。免疫細胞相較于巨噬細胞可能更具治療價值[20]。

GD神經(jīng)相關病變主要是由于細胞內(nèi)葡糖神經(jīng)酰胺和葡糖鞘氨醇得不到有效降解，從而引發(fā)細胞凋亡，最終導致星形膠質細胞和小膠質細胞過度活化，引起神經(jīng)元炎癥反應，最終導致神經(jīng)元的死亡[21]。

1.5 GD中壞死狀凋亡的調(diào)控機制

壞死狀凋亡(Necroptosis)是近年來新興的一個區(qū)別于傳統(tǒng)意義上壞死或凋亡的概念，是一種受多種細胞信號通路調(diào)控的壞死[22]，參與了缺血性損傷、神經(jīng)退行性病變以及病毒感染等諸多病理過程，其中受體相互作用蛋白激酶 1(Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1,RIPK1)和3(RIPK3)在信號調(diào)控方面發(fā)揮了重要作用[23]。近期發(fā)表在Nature Medicine上的一篇文章[24]證實：RIPK1和RIPK3直接參與了嚴重性GD的病理過程，其中RIPK3不僅是神經(jīng)細胞壞死的關鍵激活劑而且能在獨立于壞死的情況下誘發(fā)外周臟器的炎癥。鑒于此，開發(fā)和利用針對RIPK1/3的阻滯劑可為治療GD開辟新的道路。

2 戈謝氏病的治療及探索

戈謝氏病的治療有多種途徑，可以通過輸入外源的酶來增加酶的總量，如酶替代治療，還可以利用小分子如藥理性分子伴侶來促進酶的折疊以及活性位點的穩(wěn)定，再或者減少底物的合成；此外，研究人員也在不斷的嘗試基因治療和細胞治療，以期應用于臨床。目前應用的治療方法大都針對GDⅠ型較有效，但對GDⅡ型和GDⅢ型神經(jīng)相關癥狀的緩解甚微。

90年代初，酶替代治療(Enzyme replacement therapy,ERT)成功問世。最早用于戈謝氏病治療的酶是阿糖苷酶，其后的伊米苷酶(如同阿糖苷酶一樣，本品適用于確診為I型的患者)，是利用重組DNA技術結合中國倉鼠卵巢細胞培養(yǎng)技術獲得，于1995年投入使用[25]。Khalifa等[26]用60 U/kg/2周的伊米苷酶劑量治療48位平均年齡為2.54±3.8歲患有3種類型戈謝氏病的埃及患兒，3種類型患者的血紅蛋白濃度明顯升高，而吞咽困難、眼肌麻痹等癥狀的改善不明顯。

隨后又出現(xiàn)了重組葡萄糖苷酯酶(Velaglucerase alfa,Vpriv，于2010年2月26日獲美國FDA批準上市，注射用于兒童和成人的Ⅰ型戈謝病的長期酶替代治療)以及Taliglucerase alfa。Elsteiny等[27]觀察了Vpriv對GDⅠ型患者的治療情況，發(fā)現(xiàn)其骨髓壓力值 7年間持續(xù)降低。Van Dussen等[28]利用Taliglucerase Alfa治療8名GDⅠ型患者，給藥1年后患者的腰椎脂肪組分明顯升高，骨髓癥狀改善。

ERT的主要缺點是經(jīng)靜脈給藥，其無法通過血腦屏障屏障以及淋巴結，對神經(jīng)相關的癥狀無法緩解[29]，并且花費較高，但其仍是目前最主要的治療方法。

底物抑制劑治療(Substrate reduction therapy, SRT)通過葡糖腦苷脂合成抑制劑減少葡糖腦苷脂的合成而減少戈謝細胞的生成，其產(chǎn)品N-丁基-1-脫氧野尻霉素(N-butyl-deoxynojirimycin)已通過美國FDA以及歐洲EMEA認證應用于成人輕癥戈謝病患者，但是尚未批準應用于兒童。其為口服制劑，應用相對方便，不良反應為腹瀉、感覺異常、輕微震顫以及輕微嘔吐等消化道癥狀，一般通過調(diào)整飲食能加以控制[30,31]。另外，脫氧野尻霉素的衍生物即神經(jīng)酰胺的類似物已經(jīng)完成I期臨床試驗，初步結果令人滿意。美國Genzyme公司開發(fā)的eliglustat tartrate(代號：Genz-112638)為一種口服有效的新型LSD治療藥物，用于治療I型戈謝病，eliglustat tartrate是葡萄糖苷酰鞘氨醇的結構類似物，對葡萄糖苷酰鞘氨醇合成酶具有抑制作用，針對GDⅠ型的臨床二期實驗中，18例GDⅠ型患者經(jīng)過4年治療，預后觀察發(fā)現(xiàn)56%的患者骨髓中戈謝細胞浸潤減少[32]。

骨髓移植出現(xiàn)在酶替代治療之前，通過骨髓移植提供有功能的來自捐贈者的巨噬細胞以改善患者的系統(tǒng)性病變，之后便以ERT為主。Ayto等[33]報道了4名GDⅠ患者肝移植結合ETR治療，預后較好。

相對于ERT，藥理性分子伴侶治療(Pharmacological chaperone therapy,PCT)對于神經(jīng)性戈謝氏病更具有應用前景。PCT是一種新的正在探索的治療途徑，分子伴侶通過穩(wěn)定促進酶的正確折疊，使酶不被分解而順利轉運行使功能。對于法布雷癥(Fabry disease)[34]、龐貝氏癥(Pompe disease)[35]等幾種溶酶體貯積癥的PCT治療已到了臨床試驗的不同階段，但戈謝氏病還在基礎研究階段。一系列針對N370S突變GC的分子伴侶[36]已經(jīng)被合成。這種N-烷基化亞氨基糖類的羰基基團對于穩(wěn)定突變的酶的蛋白折疊起到了很大作用，可以將酶的活性提高3.2倍。已有研究人員將一些含雙氧?；螂p氧烷基甘油基取代基的亞氨基木糖醇衍生物改造成葡糖苷酰鞘氨醇類似物，其可作為酶的抑制劑。其中雙氧癸?；37]是L444P突變酶的分子伴侶，50 nmol/L的低濃度即可增強酶殘基活性，是目前對L444P突變體影響最為顯著的分子。而L444P突變類型是最常見的神經(jīng)性戈謝氏病的突變類型，因此這些分子伴侶可以用來設計成藥物以治療GD神經(jīng)相關癥狀。

此外，基因治療(Gene therapy)對于戈謝氏病的治療研究也有新進展。近年來大量不同的病毒載體和病毒血清型包括慢病毒、腺病毒以及腺相關病毒均已用于溶酶體貯積癥的治療，特別是對神經(jīng)相關癥狀的緩解更值得關注。相比較2010年[38]異染性腦白質病變(Metachromatic leukodystrophy disease, MLD)的慢病毒治療就已經(jīng)進入臨床試驗階段，戈謝氏病的治療也仍在基礎探究階段。Mahuran[39](US20040082535A1)等發(fā)明了一種改進的Gcc DNA用于插入表達載體中進行基因治療，并獲取相關專利。McEachern等[40]發(fā)現(xiàn)應用腺相關病毒AAV8型可以有效地治療Ⅰ型戈謝氏病模型小鼠(D409V/null)，但由于因基因插入能誘發(fā)突變以及惡性病變，基因治療臨床應用于戈謝病患者尚需時日。

另一個治療的研究熱點是細胞治療。將經(jīng)過基因修飾或未經(jīng)基因修飾的細胞直接輸入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或是移植到大腦外來治療患者，包括造血干細胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)和神經(jīng)干細胞移植(Neural stem cell transplantation, NSCT)。應用中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細胞治療神經(jīng)元蠟樣脂褐質[41]患兒的臨床試驗已經(jīng)完成，但戈謝氏病還未有此類相關報道。Enquist等[42]等通過條件敲除GBA的9~11個外顯子制備了GDⅠ型小鼠，并通過移植野生骨髓細胞對其進行治療，效果顯著。巴塞羅那再生醫(yī)學中心的Tiscornia團隊[43]將L444P病人的皮膚成纖維細胞誘導成誘導性多能干細胞(Induced pluripotent stem cell,iPSc)，并證實野尻霉素類似物可以提高細胞內(nèi)GBA酶的濃度和活性。由此設想是否可以取病人的皮膚培養(yǎng)誘導iPSc，在此基礎上進行修復，繼而誘導分化成神經(jīng)前體干細胞，重新輸入人體進行治療，這對于神經(jīng)相關病癥的治療也是一個研究方向。細胞治療的探索還在繼續(xù)，相信不久的將來會有更新的進展。

3 結語與展望

戈謝氏病是一種常見的溶酶體貯積病，根本病因是GBA基因突變導致其編碼的葡糖腦苷脂酶活性降低或喪失而引起一系列病變。GD在北歐人群中的發(fā)病率最高，有3種臨床表型：GDⅠ型(慢性型)、GDⅡ型(急性神經(jīng)型)和GDⅢ型(亞急性神經(jīng)型)。戈謝病人相似的表型可有多種不同基因型，而相同的基因型，其臨床表現(xiàn)、病程及治療效果也不盡相同。盡管病因已經(jīng)明了，但戈謝氏病多種多樣的臨床表現(xiàn)，錯綜復雜的代謝變化，與惡性腫瘤、骨質疏松和帕金森氏病關系，都使得對該病的發(fā)病機制研究顯得非常重要。

有研究發(fā)現(xiàn)一些藥物分子伴侶如組蛋白去乙?；种苿⑴cGBA的合成控制；一些修飾基因的突變會影響GD的疾病程度；α-突觸核蛋白(α-syn)的聚集會加劇GD中底物的堆積，并進一步導致PD的發(fā)生。近年來，壞死狀凋亡(Necroptosis)概念的出現(xiàn)，也為GD機制的研究開辟了新的領域，最新進展發(fā)現(xiàn)，RIPK1和RIPK3直接參與了嚴重性GD的病理過程，而RIPK3不僅是神經(jīng)細胞壞死的關鍵激活劑而且能在獨立于壞死的情況下誘發(fā)外周臟器的炎癥。

這些GD機制的研究為GD的治療提供了不同的途徑。最早出現(xiàn)也是目前最主要的治療方法是酶替代治療，重組GBA(rGBA)治療GDⅠ型效果明顯，而對GDⅡ型和Ⅲ型的腦損傷無效，原因是rGBA難以穿越血腦屏障。每年近200萬元人民幣的費用，部分使用者產(chǎn)生IgG抗體(約15%)或過敏反應(3%~ 4%)，都使得ERT的應用受到極大限制；隨后出現(xiàn)的底物抑制劑治療和骨髓移植都有其局限性，無法廣泛應用于臨床患者；藥理性分子伴侶治療(Pharmacological chaperone therapy,PCT)作為一種新的治療途徑還在探索階段，但PCT相對于ERT對神經(jīng)性戈謝氏病更有應用前景；此外，基因治療和細胞治療也有新進展，McEachern等已應用腺相關病毒AAV8型有效地治療了Ⅰ型戈謝氏病模型小鼠(D409V/null)，中樞神經(jīng)干細胞移植也已用于神經(jīng)元蠟樣脂褐質的治療。與此同時，誘導性多能干細胞的應用為戈謝氏病的治療研究帶來了新的希望，研究者希望利用其可誘導分化的特性解決細胞移植治療中的倫理及免疫排斥問題。

本課題組亦在進行神經(jīng)性戈謝氏病的致病機制及治療策略的探究，已經(jīng)成功制備了神經(jīng)型GD小鼠模型，并進行了表觀遺傳機制的研究。相信未來不久的幾年里，戈謝氏病領域的研究會有更大的突破。

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(責任編委:夏昆)

Pathogenic mechanism and therapies for Gaucher’s disease

Linyu Liu1,Sichen Du2,Jin Zhang1,Duan Ma1,2
1.The Key Laboratory of Metabolism and Molecular Medicine,Ministry of Education,Fudan University,Shanghai 200032,China;
2.Research Center for Birth Defects,Fudan University,Shanghai 200032,China

Gaucher's disease(GD)also named glucocerebroside lipidosis,is the most common kind of 1ysosomal storage disorder.It results from an autosomal recessive deficiency of the lysosomal enzyme acid β-glucosidase/ β-glucocerebrosidase(GBA),which is responsible for hydrolysis of glucocerebroside/glucosylceramide(GlcCer)into glucose and ceramide.Absent or reduced enzymatic activity of GBA leads to multisystemic accumulation of GlcCer in mononuclear phagocyte system and various tissues,such as brain,liver,spleen and so on,causing brain injury,liver splenomegaly,bone damage,the reduction of blood cells and individual growth retardation.GD type I could be treated by enzyme replacement therapy(ERT),but GD types II and III have not effective treatment.In this review,we summarize the recent progress on pathogenic mechanism and therapies in GD.

Gaucher's disease;β-glucocerebrosidase;pathogenic mechanism;enzyme replacement therapy;gene therapy

URL:http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20150318.1448.002.html

2014-12-25;

2015-01-23

國家自然科學基金項目(編號：81371269)和上海市科研計劃項目(編號：14140902600)資助

劉林玉，碩士研究生，專業(yè)方向：生物化學與分子生物學。E-mail:llynvxia@126.com

杜司晨，博士研究生，專業(yè)方向：醫(yī)學系統(tǒng)生物學。E-mail:xiaodu1224@sina.com

劉林玉和杜司晨并列第一作者。

馬端，博士,教授，研究方向：出生缺陷與血管性疾病的發(fā)病機制與干預策略。E-mail:duanma@fudan.edu.cn

10.16288/j.yczz.14-459

時間:2015-3-18 14:48:46