糖尿病肺部病變的分析與研究

楊青平，車紅霞，王擒虎，祁琴，胡瑞萍，石磊，王明亮，董勝英

甘肅省第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,甘肅蘭州 730020

糖尿病肺部病變的分析與研究

楊青平，車紅霞，王擒虎，祁琴，胡瑞萍，石磊，王明亮，董勝英

甘肅省第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,甘肅蘭州 730020

糖尿病屬于常見疾病，而且也是一種多發(fā)性代謝性疾病，該病患者血糖若持續(xù)升高則可能引發(fā)全身多系統(tǒng)與臟器代謝異常，以及相關(guān)的結(jié)構(gòu)改變與功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與健康，需加強(qiáng)重視。從當(dāng)前來看，對糖尿病合并癥的研究主要集中在心血管、腎臟、神經(jīng)、眼底等領(lǐng)域，近年來，糖尿病引起的肺部病變也開始得到臨床醫(yī)生越來越多關(guān)注。在20世紀(jì)70年代，Schuyler等首次提出糖尿病的靶器官也可能是肺臟，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。Lin等也發(fā)現(xiàn)糖尿病可累及肺臟。肺臟是一個(gè)具有豐富的微血管和結(jié)締組織的器官，高糖狀態(tài)可導(dǎo)致微血管血液動(dòng)力學(xué)改變及細(xì)胞外基質(zhì)沉積等病理變化，這一過程可能與肺部出現(xiàn)一系列并發(fā)癥及其進(jìn)展有關(guān)。從已有的文獻(xiàn)與報(bào)告中可知，該病患者存在不同程度肺功能降低、生化異常及肺臟形態(tài)學(xué)改變，并且肺纖維化、感染發(fā)生率高于非糖尿病患者。該文綜述了糖尿病對肺功能、生化及形態(tài)的影響。

肺功能;糖尿病并發(fā)癥;糖尿病肺病

1 肺功能的改變

1.1 肺彈性力降低

糖尿病患者或多或少會(huì)出現(xiàn)肺部微血管病變，而且肺部毛細(xì)血管出現(xiàn)基底膜增厚，進(jìn)一步會(huì)出現(xiàn)1型上皮細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞間的間質(zhì)增多[1]，從而使得肺部結(jié)締組織合成更多的蛋白，但其相應(yīng)的講解會(huì)明顯減少，使得肺彈性蛋白與膠原蛋白呈現(xiàn)明顯升高趨勢，相應(yīng)的彈性回縮力就會(huì)降低。此外，高血糖若持續(xù)而未能及時(shí)緩解，可能引發(fā)肺血管的內(nèi)皮增厚，微循環(huán)病變會(huì)改變血流通透性，血管進(jìn)而出現(xiàn)滲出性變化，間接地增加非彈性彈蛋白與膠質(zhì)蛋白含量，降低其肺的順應(yīng)性，降低肺通氣功能[2]。

1.2 肺通氣功能障礙

研究報(bào)道[3]，不吸煙的2型糖尿病患者其肺總量（TLC）、用力肺活量（FVC）、肺活量（VC）等會(huì)明顯降低，分析原因主要在于靜息電位時(shí)患者每分鐘的通氣量變化并不大，但其呼吸代償儲備卻有所下降，經(jīng)過活動(dòng)后其每分鐘的通氣量增加幅度下降，而且常合并有通氣血流比例失調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn)[4]，1型糖尿病病人存在明顯的限制性肺功能紊亂，而2型糖尿病病人普遍可見彌散性功能損傷。糖尿病個(gè)體患肺部疾病（不包括肺癌）的風(fēng)險(xiǎn)增加，無論糖尿病病人是否合并呼吸道系統(tǒng)的癥狀，均伴有不同程度的限制性肺功能損傷。以下原因可造成肺通氣功能減退：①氣道與肺間質(zhì)彈力蛋白有著一定的非酶糖基化作用，經(jīng)過這種作用后彈性回縮力與肺容積或顯著降低，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致氣道彈性減退。②糖尿病患者多合并其他類型的疾病，尤其是自主神經(jīng)病變與氣道舒縮性失調(diào)等，這些都會(huì)對肺功能產(chǎn)生影響。③糖尿病患者的非腎上腺素能乙酰膽堿能遞質(zhì)會(huì)呈現(xiàn)下降趨勢，而該物質(zhì)主要經(jīng)自主神經(jīng)釋放，在呼吸道中比較常見，為此會(huì)對肺部通氣功能造成一定影響。

1.3 彌散功能障礙

糖尿病病人肺組織還存在彌散功能障礙，主要表現(xiàn)是一氧化碳彌散量(DLCO)和DLCO/VA下降，當(dāng)存在持續(xù)高血糖或合并有微血管病變時(shí)表現(xiàn)更明顯。張放等[3]報(bào)道，核轉(zhuǎn)錄因子（NF-kB）激活可能參與糖尿病血管并發(fā)癥病理的形成過程，NF－kB激活、高血糖和其產(chǎn)生的大量氧化代謝產(chǎn)物，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的粘附性，造成血管硬化，而糖尿病大鼠的肺組織NF-kB的表達(dá)顯著增多、活性顯著增強(qiáng)。以下因素可能造成彌散功能障礙：①當(dāng)糖尿病緩則好的肺泡膜厚度、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜等會(huì)增厚，這樣就會(huì)導(dǎo)致肺間質(zhì)擴(kuò)大，肺彈性蛋白與膠原蛋白也會(huì)呈現(xiàn)增加趨勢，使得彌散距離擴(kuò)大；②糖尿病患者的肺泡表面活性物質(zhì)有一定下降趨勢，使得肺泡追殲萎縮與閉塞等，從而使得氣體交換面積縮??；③糖尿病會(huì)導(dǎo)致血液黏稠度增加與紅細(xì)胞變形性下降，最終導(dǎo)致全身與肺循環(huán)等血流障礙，肺部血容量也會(huì)不斷下降，使得彌散功能也逐漸降低；④糖尿病患者若合并彈性蛋白與膠原纖維蛋白含量增加，造成膠原纖維與彈性蛋白再改造與交聯(lián)等；⑤糖尿病遷延不愈，可能反復(fù)發(fā)生低血糖，進(jìn)而引發(fā)肺水腫，使得肺通氣功能與彌散功能出現(xiàn)障礙，加重病情。

2 生化

糖尿病患者發(fā)生肺部病變十分常見，而研究認(rèn)為其肺部改變主要是因?yàn)榛颊唧w內(nèi)生物化學(xué)改變所致。從同類研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者高血糖極易引發(fā)蛋白質(zhì)非酶糖基化過度產(chǎn)生，從而引發(fā)神經(jīng)病變與心肌病等并發(fā)癥。糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）在人體中有一定含量，而研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者與動(dòng)物體內(nèi)這類物質(zhì)都呈現(xiàn)明顯升高趨勢，而且會(huì)促發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，從而使得內(nèi)皮功能失衡，甚至引發(fā)血管內(nèi)皮損傷。盡管正常狀態(tài)下糖基化終末產(chǎn)物分布十分有效，但其受體卻能廣泛分布在肺組織中，一旦血糖升高后，該物質(zhì)會(huì)過度生成，其與受體結(jié)合后會(huì)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激性損傷，從而使得血管通透性呈現(xiàn)增加趨勢。氧化應(yīng)激過度產(chǎn)生，即活性氧分子（ROS）與（或）活性氮分子（RNS）過度產(chǎn)生也是肺部病變的主要原因。氧化應(yīng)激常常被看做糖尿病并發(fā)癥追要發(fā)生因素，而且可能是肺部并發(fā)癥發(fā)生的最為主要原因。進(jìn)一步的研究顯示：糖尿病大鼠肺組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9)及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1（TMP-1）表達(dá)增多參與了糖尿病肺組織病變的發(fā)生、發(fā)展。此外，糖尿病肺部病變發(fā)生過程中還有一些物質(zhì)起到了十分關(guān)鍵的作用[5]，比如一氧化氮合成酶（NOS）產(chǎn)生的一氧化氮與氧化衍生物亞硝酸鹽等，可通過氧化、硝化等作用引發(fā)肺部病變。國內(nèi)學(xué)者沈興平等[6]通過研究后發(fā)現(xiàn)DM大鼠的肺部組織中有明顯的氧化應(yīng)激，而且隨著肺部組織脂質(zhì)氧化增強(qiáng)，其丙二醛也會(huì)顯著升高，而丙二醛可與含有游離氨基的蛋白質(zhì)與核算等交聯(lián)，最終形成Schiff堿，對蛋白質(zhì)與核算代謝有一定的干擾作用，使得肺組織結(jié)構(gòu)與功能出現(xiàn)相應(yīng)變化。

隨著研究越老越深入，近期也有更多的研究與證據(jù)顯示少數(shù)生長因子持續(xù)產(chǎn)生也會(huì)引發(fā)糖尿病肺纖維化。比如糖尿病患者組織中成纖維細(xì)胞生長因子的mRNA水平呈現(xiàn)升高趨勢，而轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）會(huì)對促纖維化反饋回路產(chǎn)生誘導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病大鼠肺組織中TGF-β1活性增加，TGF-β1可以導(dǎo)致膠原蛋白在肺組織中過度積累。同時(shí)，研究中還顯示鏈脲霉素會(huì)對糖尿病小鼠肺組織血漿纖維溶酶原的激活物抑制物產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，同時(shí)也會(huì)誘導(dǎo)纖維結(jié)合蛋白、結(jié)締組織生長因子等mRNA與蛋白質(zhì)表達(dá)有一定上調(diào)。Kelly等研究表明，DM大鼠肺臟組織會(huì)受到氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子B抑制劑的保護(hù)，使得肺泡基底膜與肺間質(zhì)炎癥細(xì)胞的浸潤呈現(xiàn)出減輕趨勢，而氧化應(yīng)激作用則會(huì)進(jìn)一步減緩肺泡上皮損傷。

3 形態(tài)

為了進(jìn)一步對糖尿病進(jìn)行深入研究與探討，國外學(xué)者通過大量的尸檢報(bào)告，對糖尿病相關(guān)形態(tài)進(jìn)行了總結(jié)與分析。從研究結(jié)果中可知，糖尿病患者肺部毛細(xì)血管壁、肺泡壁及基底膜等均顯著比非糖尿病患者要更厚，該結(jié)論為糖尿病患者肺部受累提供了依據(jù)。糖尿病患者血管病理性改變主要指的是全身器官組織血管病變，而該病患者肺組織也有微血管超微結(jié)構(gòu)的改變，表現(xiàn)出肺泡隔上皮細(xì)胞基板融合部與肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基板有不同程度的增厚。這種微血管變化可能是高血糖引發(fā)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與血管通透性增加等所致。此外，從相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果來看，糖尿病大鼠模型其肺臟也有明顯的微血管病變，表現(xiàn)有上皮細(xì)胞與毛細(xì)血管基底膜增厚、結(jié)節(jié)纖維化、局灶性蛋白沉積等。為此，部分學(xué)者認(rèn)為糖尿病肺血管微血管病變和其他臟器的微血管病變基本一致，而且肺泡中也會(huì)出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤等。

綜上所述，肺部病變是糖尿病患者病理改變的靶器官之一，糖尿病患者或多或少的存在肺結(jié)構(gòu)異常、病理改變及肺功能降低等，同時(shí)發(fā)生肺纖維化及肺感染的概率顯著上升，不利于糖尿病患者的臨床治療及預(yù)后。糖尿病肺部病變的過程是由多種因素共同作用而成，包括氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物、基質(zhì)金屬蛋白酶、多種生長因子等，上述因素會(huì)直接或間接的損傷肺組織，進(jìn)而導(dǎo)致肺間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)堆積和纖維化，最終造成肺功能障礙，危及患者的生命安全。

[1]Schuyler M，Niewoehner D,hkley S,et al.Abnomal Lung elasticity in juvenile diabetes mellitus[J].Am Rev Resp Dis，1976,113:37-41.

[2]lin CC,Chang CT,Li,TC,et al.Objective evidence of impairment of alveolar integrity in patients with non-dependent diabetes mellitus using radionuclide inhalation lung scan[J].Lung，2002，180(3):181-186.

[3]張放,劉秀娟,康健.糖尿病大鼠肺組織kB活性的研究[J].中華內(nèi)科雜志,2009（48）:322-324.

[4]Kostolanska J,Jakus V,Barak L.Glycation and lipid Peroxidation in children and adolescents with type 1 diabetes Mellitus with and without diabetic complications[J].Pediatr Endocrinol Mctab,2009,22(7):635-643.

[5]穆維新,沈亞新,崔士杰.2型糖尿病大鼠肺組織基質(zhì)金屬蛋白酶-2、9及其抑制因子-1的表達(dá)變化.河北醫(yī)學(xué),2010,32（9）:1034-1037.

[6]沈興平，舒昌達(dá)，何平.高糖及高胰島素對肺泡巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激的影響[J].中國病理生理雜志，2009，25(8)：1650-1651,1659.

R587

A

1672-4062（2015）07（a）－0049-02

2015-03-23）

楊青平(1966-),女，甘肅蘭州人，碩士，內(nèi)分泌主任醫(yī)師，研究方向：糖尿病并發(fā)癥。