烏頭類中藥與半夏配伍的現(xiàn)代研究進(jìn)展*

吳　錦，莊朋偉，張艷軍（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193）

·綜述·

烏頭類中藥與半夏配伍的現(xiàn)代研究進(jìn)展*

吳錦，莊朋偉，張艷軍
（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193）

中藥“十八反”是古代醫(yī)家在長期實(shí)踐中經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，烏頭類中藥與半夏反藥對是其重要組成部分?，F(xiàn)從化學(xué)成分、藥物效應(yīng)、研究的不足等方面論述，并提出研究方面的展望。

烏頭；半夏；十八反

中藥配伍禁忌，是指中藥聯(lián)合應(yīng)用時出現(xiàn)治療效果減弱或毒性增強(qiáng)。中藥“十八反”是中藥配伍禁忌重要組成部分之一，是古代醫(yī)家在長期實(shí)踐中經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。隨著中醫(yī)藥受到越來越多的關(guān)注，通過現(xiàn)代科技及其手段對這些經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行整理、研究，糾正偏差，使其更準(zhǔn)確的指導(dǎo)臨床用藥成為了一項(xiàng)刻不容緩的工作。

常用的烏頭類藥物包括川烏、附子等，其中川烏為毛茛科植物烏頭（Aconitum carmichaelii Debx.）的干燥母根，附子為毛莨科植物烏頭（Aconitum carmichaelii Debx.）的子根加工品。烏頭類中藥主要毒性成分為烏頭堿、次烏頭堿等，可水解為單酯型生物堿，毒性降低；繼續(xù)水解為胺醇型生物堿，毒性進(jìn)一步降低。半夏為天南星科植物半夏［Pinellia ternate（Thunb.）Breit.］的干燥塊莖。法半夏為半夏的炮制加工品，功效燥濕化痰。生物堿類物質(zhì)是半夏藥理活性的主要物質(zhì)，有L-麻黃堿、膽堿、去氧胸苷、鳥苷、次黃嘌呤核苷等。

李慧平等［1］統(tǒng)計了317首漢以前的復(fù)方，使用相反配伍的方劑僅有3首，占總數(shù)的1%，其中包括赤丸之半夏、烏頭，附子粳米湯之附子、半夏，其方借反亂之勢收撥正之功。蔣永光等［2］統(tǒng)計了載方7 500首的《中醫(yī)大辭典·方劑分冊》中的方劑，發(fā)現(xiàn)各反藥配伍中以烏頭—半夏配伍最為常見，可見其應(yīng)用的廣泛性。李文林等［3］對1 964篇臨床文獻(xiàn)進(jìn)行了統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)反藥配伍多用于治療疑難病。烏頭—半夏配伍的復(fù)方常用治各種風(fēng)寒、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)腫痛、癌性或神經(jīng)疼痛、中風(fēng)等。附子—半夏配伍的復(fù)方常用于治療痰、瘀所致心腦血管疾病，或虛、寒所致消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病。筆者從化學(xué)成分溶出的互相影響、配伍后對單藥藥效的影響、藥物體內(nèi)代謝過程、現(xiàn)代研究的不足等幾個方面加以綜述。

1　化學(xué)物質(zhì)研究

烏頭類藥物主要毒性化學(xué)成分為雙酯類烏頭堿及單酯類烏頭堿，配伍增毒可能是配伍藥物使烏頭類中藥中雙酯類生物堿溶出增多，減毒可能是配伍藥物使雙酯類烏頭堿溶出減少。

劉文龍等［4］研究了生川烏頭與生半夏、法半夏配伍后相比生川烏頭單藥生物堿的變化，發(fā)現(xiàn)生川烏頭與生半夏配伍后雙酯型生物堿含量升高，而與法半夏配伍后雙酯型生物堿含量明顯降低，產(chǎn)生這種差異的原因是煎煮液的pH值不同導(dǎo)致的，藥液中雙酯型生物堿含量隨藥液pH值的升高而降低。

王暉等［5］研究了半夏中的淀粉類成分對生川烏頭中生物堿溶出的影響。淀粉類成分能夠在煎煮液中抑制生川烏頭中生物堿類成分的溶出，能夠與游離生物堿發(fā)生一定形式的結(jié)合，從而影響生物堿在水溶液中的含量。而對于單酯型和醇胺型生物堿來說，去淀粉組中生物堿溶出量降低程度小于含淀粉組，而雙酯型生物堿在去淀粉組中溶出量沒有降低反而升高，這表示半夏中還有其他成分能夠影響生物堿的溶出。

有研究報道［6-7］，以超高效液相色譜—飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用技法分別分析了烏頭半夏、附子半夏配伍后化學(xué)成分的變化。發(fā)現(xiàn)烏頭、半夏配伍合煎后，主要雙酯型二萜生物堿顯著增加，一方面可能是由于半夏中的物質(zhì)與烏頭堿結(jié)合成鹽，增加了毒性成分的溶出，另一方面可能是生物堿鹽的穩(wěn)定性得以使毒性成分以鹽的形式存在。烏頭、半夏合煎后相比合并液非酯化二萜生物堿含量顯著降低，由此推測合煎過程中可能發(fā)生了由非酯化二萜生物堿向酯型二萜生物堿的轉(zhuǎn)化，使雙酯型二萜生物堿顯著增加，毒性增加。附子、半夏配伍合煎液中毒性成分如次烏頭堿、中烏頭堿、烏頭堿、去氧烏頭堿等的含量明顯增高，動物和細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明其毒性大小依次為合煎液＞合并液≈附子＞半夏。

張魯?shù)龋?］通過液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）技術(shù)分析久煎處理的不同配伍組合，結(jié)合藥液pH值的變化，分析差異標(biāo)記物。發(fā)現(xiàn)制川烏頭與法半夏配伍后毒性物質(zhì)減少，隨著法半夏比例的增大，藥液pH值呈上升趨勢，烏頭類單酯型生物堿變化不顯著，雙酯型生物堿的量整體呈下降趨勢，有毒成分明顯減少，這可能與法半夏中的某些成分影響了烏頭類生物堿的穩(wěn)定狀態(tài)有關(guān)。

2　.藥物效應(yīng)的研究

2.1藥效研究現(xiàn)代研究表明川烏頭主要功效抗心肌缺血、缺氧，鎮(zhèn)痛抗炎，抗衰老等。半夏主要功效為止嘔、鎮(zhèn)咳、祛痰、抗炎、抗腫瘤和提高記憶等。

賴曉藝等［9］采用輻射熱刺激甩尾法檢測給藥前及給藥后不同時間點(diǎn)小鼠的痛閾值，研究了制川烏頭與法半夏配伍后對制川烏頭鎮(zhèn)痛作用的影響，得出結(jié)論，制川烏頭與法半夏配伍可顯著降低制川烏頭的鎮(zhèn)痛作用，并能延遲制川烏頭起效時間。

楊慧波等［10］分別以兩種方法（水浸、水煎）提取附子、附子半夏配伍，采用熱板（55℃）及醋酸扭體法，以小鼠痛閾和扭體次數(shù)為指標(biāo)，測試生川烏頭、半夏配伍后對鎮(zhèn)痛作用的影響。發(fā)現(xiàn)生半夏與生川烏頭配伍后相比單生川烏頭鎮(zhèn)痛作用明顯減弱，并與生半夏呈明顯的劑量依賴性；保持生川烏頭、生半夏劑量比例不變，水煎劑的鎮(zhèn)痛作用明顯弱于水浸劑。

李玲等［11］采用心肌缺血再灌注模型，研究了白附片與姜半夏單用及配伍使用時對心肌缺血再灌注的保護(hù)作用及其機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)附子、半夏單用對心肌缺血再灌注無明顯保護(hù)作用，兩藥配伍則有一定保護(hù)作用，可能是通過抗自由基和抗心肌細(xì)胞凋亡而發(fā)揮作用的。

2.2毒性評價張騰等［12］研究了生川烏頭、生半夏醇提物按不同比例配伍后對小鼠的急性毒性。生川烏頭—生半夏乙醇提取物配伍后，隨著生半夏比例的增加，小鼠死亡率降低，得出結(jié)論：生川烏頭與生半夏配伍無相反現(xiàn)象。

李玲等［13］灌胃給予大鼠附子、半夏、附子半夏混合煎液（2.5 g/kg），14 d后停藥稱質(zhì)量，處死解剖，采集心臟、肝臟、腎臟標(biāo)本，觀察其形態(tài)學(xué)改變，心臟取血，測定各組血清乳酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶含量。配伍組乳酸脫氫酶、心肌激酶活性與單藥組及對照組相比有統(tǒng)計學(xué)差異，心臟指數(shù)與心肌形態(tài)學(xué)改變相吻合，得出結(jié)論附子、半夏配伍用藥后對心臟有明顯的毒性反應(yīng)，對腎臟和肝臟形態(tài)學(xué)有影響。

宿樹蘭等［14］提出配伍增毒的可能機(jī)制如下：1）諸藥中化學(xué)物質(zhì)可與烏頭堿類生物堿生成鹽類，促進(jìn)了毒性成分的溶出，而鹽類的穩(wěn)定性使毒性成分可以穩(wěn)定存在。2）有機(jī)酸類成分與含氮有機(jī)堿、無機(jī)鹽等堿性成分改變了共煎液的理化性質(zhì)，使毒性成分的存在狀態(tài)和代謝過程發(fā)生改變。3）代謝產(chǎn)物在煎煮過程中形成膠體溶液，可能增加烏頭堿類成分的溶出，或穩(wěn)定毒性較強(qiáng)的雙酯型烏頭堿類成分。

2.3機(jī)制研究烏頭堿類成分在體內(nèi)的藥動學(xué)研究較復(fù)雜，根據(jù)研究［15］烏頭堿類生物堿在體內(nèi)吸收迅速，在含烏頭類中藥的復(fù)方中，配伍中藥可能對烏頭堿類生物堿的吸收產(chǎn)生影響，產(chǎn)生增毒或減毒的效果。

2.3.1對細(xì)胞色素P450酶系的影響CYP450氧化酶系統(tǒng)為針對外源性和內(nèi)源性物質(zhì)進(jìn)行N相氧化代謝的主要酶類［16］。外源性物質(zhì)包括環(huán)境化合物、治療藥物和一些天然產(chǎn)物，它們能對CYP450酶系統(tǒng)產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制效應(yīng)，這種催化的氧化反應(yīng)的調(diào)控作用可改變諸多化合物的藥理、毒理活性［17］。另外，CYP450酶系在肝臟微粒體中，參與內(nèi)源性和外源性物質(zhì)代謝的CYP450亞型主要有CYP1A2、CYP2E1和CYP3A［18］。有研究發(fā)現(xiàn)［19-21］，烏頭、半夏合用后抑制了CYP1A2、CYP3A1/2的活性，CYP2E1呈明顯的誘導(dǎo)，CYP1A2的蛋白表達(dá)水平下降。CYP1A2、CYP3A1/2在藥物代謝中扮演重要角色，CYP1A2活性與藥物的療效或毒性及某些腫瘤的易感性密切相關(guān)，而CYP3A在許多外源化合物的代謝中起重要作用。中藥成分復(fù)雜，但其有效成分仍遵循一般藥物的代謝規(guī)律，故中藥間同樣面臨基于P450酶系的相互作用的客觀事實(shí)。

肖成榮等［22］研究了半蔞貝蘞配伍烏頭對大鼠肝細(xì)胞色素P450酶含量的影響。發(fā)現(xiàn)烏頭半夏配伍后可降低P450酶含量，與其相應(yīng)單藥組比有統(tǒng)計學(xué)差異，與正常對照組比無統(tǒng)計學(xué)差異；單藥半夏組對b5含量無影響，烏頭組可顯著提高b5含量，烏頭半夏配伍后可降低b5含量，與相應(yīng)單藥組及正常對照組相比均有統(tǒng)計學(xué)差異。

王宇光［23］探討了烏頭反藥配伍單用及合用分別在酶活性水平、mRNA水平和蛋白水平上對主要的藥物代謝酶CYP3A、CYP1A2及CYP2E1的影響。研究發(fā)現(xiàn)，在臨床用藥劑量連續(xù)給藥7 d后，半夏組與對照組相比P450酶含量下降，有統(tǒng)計學(xué)差異，表明半夏對P450酶系的抑制作用；半夏—烏頭組與對照組相比P450含量上升，有統(tǒng)計學(xué)差異，表現(xiàn)出兩藥合用后增加P450酶含量的作用。還報道了烏頭堿的代謝主要由CYP3A催化，CYP1A2也有一定貢獻(xiàn)，半夏—烏頭組對CYP3A酶活性產(chǎn)生抑制作用，與含烏頭堿的中藥配伍應(yīng)用后可能會降低烏頭堿的代謝從而增毒。

2.3.2對抗氧化活性的影響各種疾病的致病因素與自由基氧化作用有關(guān)，藥物的療效與其抗氧化能力相關(guān)。而川烏頭常用于治療風(fēng)濕類疾?。?4-25］。有研究［26］采用FRAP法與DPPH·清除法探討了半夏分別對烏頭湯（川烏頭6 g，黃芪9 g，麻黃9 g，甘草9 g，白芷9 g共煎）、制川烏頭氧化活性和清除自由基能力的影響。得出結(jié)論：制川烏頭—生半夏配伍增強(qiáng)總抗氧化性，但隨生半夏劑量升高轉(zhuǎn)變?yōu)橐种谱饔谩Ｖ拼躅^—生半夏配伍抑制DPPH的清除能力，并且隨生半夏劑量升高其抑制作用增強(qiáng)。

3　現(xiàn)代研究的不足

3.1藥物1）藥材來源不清，基源無明確規(guī)定，炮制方法存在差異。烏頭在古時以烏頭屬很多品種入藥，現(xiàn)代其應(yīng)用范圍縮?。?7］；烏頭類中藥包含川烏頭、草烏頭、附子等，其中附子根據(jù)炮制方法的不同可分為：附子、鹽附子、白附片、黑順片等；半夏根據(jù)炮制方法分為：生半夏、姜半夏、法半夏、清半夏、竹瀝半夏等。法半夏炮制過程中使用了甘草、生石灰，而有研究表明［28］，四逆湯（附子5 g，干姜3 g，甘草5 g共煎）中毒性最強(qiáng)的烏頭堿溶出量降低，雖然毒性較小的新烏頭堿、次烏頭堿含量增加，但整體還是毒性降低。甘草中黃酮類化合物與烏頭堿結(jié)合，使水煎液中毒性成分降低［29］。這有可能是生附子、法半夏配伍后“不反”的原因。2）用藥劑量、比例沒有明確規(guī)定。有報道顯示［30］烏頭、附子與半夏在復(fù)方中配伍應(yīng)用時，等量運(yùn)用的情況最多，烏頭、附子用量倍于半夏的情況相對較少。3）藥物提取方法不明確。藥物提取方法眾多，常見的如滲漉法、水提法、醇提法等。不同的提取方法必然會造成有效成分的不同，在“十八反”的研究中，這也會導(dǎo)致不同的結(jié)果。4）臨床上大部分反藥使用都是在復(fù)方中與其他藥并用的，而目前大部分的研究都忽略了這點(diǎn)，只考慮單味藥與反藥對的比較，未考慮反藥對對整個復(fù)方的影響［31］。

3.2動物1）動物品系、品質(zhì)沒有明確規(guī)定，有的使用SD大鼠，有的使用Wistar大鼠，還有實(shí)驗(yàn)使用小鼠，所使用動物的體質(zhì)量也沒有明確規(guī)定，品種品質(zhì)的差異成為制約“十八反”研究的一個原因。2）“十八反”是有條件的配伍禁忌。有學(xué)者［33］認(rèn)為，在動物正常生理狀態(tài)下給予反藥藥對以探討“十八反”與臨床用藥相差較大，而臨床上“十八反”配伍藥對使用大部分情況都用于病理狀態(tài)。因此反藥配伍在什么情況下合用可以治療疾病，在什么情況下會產(chǎn)生毒副作用，是目前“十八反”研究的重點(diǎn)。

4　　結(jié)語

近年來隨著中藥事業(yè)的發(fā)展，“十八反”問題越來越成為中醫(yī)藥工作者關(guān)注的焦點(diǎn)，受制于實(shí)驗(yàn)條件、研究思路等諸多因素，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不盡相同。隨著現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展，藥理學(xué)、毒理學(xué)、制劑學(xué)、分子生物學(xué)、中藥化學(xué)、藥代動力學(xué)等學(xué)科必將為“十八反”的研究提供強(qiáng)有力的支持。

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Modern pharmaceutical research progress in incompatible combination of Aconitum and Rhizoma Pinelliae

WU Jin，ZHUANG Peng-wei，ZHANG Yan-jun
（Tianjin University of Tradition Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

“Eighteen Incompatible Medicaments”is a summary in the long-team practice experience by the ancient physicians，the incompatible combination Aconitum and Rhizoma Pinelliae is the important part of it.The research discussed the progress of the incompatible combination of Aconitum and Rhizoma Pinelliae from chemical composition，efficacy studies，summed up the deficiencies existed in the modern research，in order to provide some ideas for the further study of the incompatible combination of Aconitum and Rhizoma Pinelliae.

Aconitum；Rhizoma Pinelliae；Eighteen Incompatible Medicaments

R285.5

A

1673-9043（2015）05-0310-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2015.05.14

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）（2011CB 505300，2011CB505302）。

吳錦（1990-），女，碩士研究生，研究方向?yàn)槭朔吹亩纠硌芯俊?/p>

張艷軍，E-mail:zyjsunye@163.com。

（2015-05-26）