乳腺癌化療誘發(fā)糖尿病臨床分析

崔舜瑀，于龍飛，陳明明

1.吉林省腫瘤醫(yī)院乳腺科，吉林長(zhǎng)春 130012；2.吉林省春光康復(fù)醫(yī)院藥劑科，吉林長(zhǎng)春 130012

化療是治療乳腺癌的常見(jiàn)方式，在對(duì)患者進(jìn)行化療的過(guò)程中，患者由于自身的體質(zhì)不同對(duì)化療的耐受能力以及反應(yīng)能力也不同。血糖升高是化療后的常見(jiàn)癥狀，其中一部分患者血糖升高后在不適用藥物進(jìn)行干預(yù)的情況下，血糖水平即不再恢復(fù)正常水平，在臨床上被稱為化療誘發(fā)糖尿病[1]。該研究通過(guò)對(duì)該院2014年乳腺癌化療患者進(jìn)行回顧性分析來(lái)探討乳腺癌誘發(fā)糖尿病的臨床特征以及治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究182例患者，化療前均無(wú)糖尿病病史及家族史，且測(cè)血糖正常?；熀蟪霈F(xiàn)血糖升高者82例，確診為糖尿病的患者有27例，男1例，女26例，年齡在35~71歲之間，平均年齡（57±8.3）歲，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌21例，浸潤(rùn)性小葉癌4例,未分化癌為2例。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

該研究所選的病例均為無(wú)糖尿病家族史，且在化學(xué)治療之前無(wú)血糖異常的患者，糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織2012年制定的糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者乳腺癌的診斷經(jīng)過(guò)術(shù)后病理確定為乳腺癌。該研究中排除合并有肝、腎等功能障礙的患者，排除具有精神障礙性疾病不能配合治療的患者[2]。

1.3 化療方案

該研究中患者采用順鉑聯(lián)合諾維本、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶進(jìn)行術(shù)后化療，術(shù)后化療6個(gè)療程，在化療過(guò)程中對(duì)患者的白細(xì)胞、血糖、肝功能等進(jìn)行檢測(cè)，并常規(guī)予以保護(hù)肝功能的藥物，在對(duì)患者進(jìn)行化療期間，適當(dāng)?shù)慕o與升高白細(xì)胞的藥物[3]。如在治療的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)患者的又白細(xì)胞、肝功能等異常情況，根據(jù)患者的臨床癥狀及早的對(duì)其進(jìn)行診療干預(yù)，必要時(shí)暫?；煛Ｔ趯?duì)患者的血糖進(jìn)行監(jiān)控的過(guò)程中要及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的血糖異常水平，如發(fā)現(xiàn)血糖升高，觀察患者的血糖恢復(fù)情況，如患者的的血糖維持在較高的水平一直不恢復(fù)至正常水平，則應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行糖耐量試驗(yàn)，必要時(shí)使用胰島素對(duì)患者的血糖水平進(jìn)行干預(yù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

該組研究中所得到的數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析軟件SPSS18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，并采用差方評(píng)價(jià)的方式對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

該研究中，在化療過(guò)程中有82例患者經(jīng)血糖監(jiān)測(cè)均高于正常水平，其中26例患者于第一次化療后誘發(fā)糖耐量異常，最后確診為糖尿病患者12例，第2次化療后誘發(fā)糖尿病患者14例，確診為糖尿病患者12例，第3~6次共出現(xiàn)糖耐量異?；颊?例，確診為糖尿病患者3例，血糖范圍均在7.3~10.9mmol/L之間,平均(8.4±1.7)mmol/L。

3 討論

糖尿病是一種常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，近年來(lái)發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)，糖尿病發(fā)病除與患者的家族史、患者自身的生活習(xí)慣密切相關(guān)之外，還與臨床上的某些治療據(jù)有一定的相關(guān)性。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為，糖尿病與患者的年齡、體重指數(shù)、家族史以及心血管疾病史等因素有關(guān)，但是，多線研究表明具有糖尿病家族史以及肥胖的患者在化療之后，患者的空腹血糖會(huì)升高。同時(shí)，目前國(guó)內(nèi)外的 大量研究表明，醫(yī)源性的糖尿病的發(fā)病率也隨著糖尿病的發(fā)病率升高呈逐年上升的趨勢(shì)，其中病因較為明確的就是惡性腫瘤化療誘發(fā)的糖尿病[4]。隨著社會(huì)文明程度的不斷進(jìn)步，人們對(duì)乳腺癌的關(guān)注也在不斷的進(jìn)步，近年來(lái)，乳腺癌化療的不良事件越來(lái)越多的引起業(yè)內(nèi)專家的關(guān)注。血糖升高是化療本身或伴隨其他治療而出現(xiàn)的常見(jiàn)反應(yīng)，在2006年被正式確立為惡性腫瘤化療的不良事件，目前的研究結(jié)果認(rèn)為具有細(xì)胞毒性的化學(xué)藥物，1997年首例化療誘發(fā)的1型糖尿病的病例由Dispenzieri等報(bào)道，提示化療物有可能會(huì)損傷到胰島細(xì)胞。于是化療誘發(fā)糖尿病的紛紛開(kāi)展，眾多的研究表明使用5-氟尿嘧啶(5-FU)化療后引起的血糖升高及胰島β細(xì)胞分泌功能下降均與胰島β細(xì)胞功能受損有關(guān)，特別是長(zhǎng)期用藥的患者會(huì)有造成β細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷以及數(shù)量減少的危險(xiǎn)。臨床資料顯示：順鉑用于頭頸部腫瘤化療時(shí)有5%的患者繼發(fā)糖尿病[5]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)，大鼠應(yīng)用紫杉醇藥物后胰島分泌可誘導(dǎo)一氧化氮合成酶的合成和一氧化氮釋放，而一氧化氮與1型糖尿病的相關(guān)性已經(jīng)得到證實(shí)。因此說(shuō)化療藥物可能會(huì)損傷胰島β細(xì)胞，抑制胰島素的合成以及分泌，進(jìn)而造成糖代謝的障礙，這是化療藥物的直接毒性。此外，化療藥物的代謝是通過(guò)作肝臟和腎臟來(lái)實(shí)現(xiàn)的，所以，化療藥物會(huì)不同程度的引起肝腎功能的損害，致使肝臟對(duì)血糖的調(diào)節(jié)能力減弱，進(jìn)而影響糖代謝，這是化療藥物的間接毒性。除了化療藥物對(duì)乳腺癌患者血糖產(chǎn)生影響之外，輔助化療藥物也對(duì)患者的血糖產(chǎn)生一定的影響，如使用紫杉醇藥物對(duì)患者進(jìn)行化療的時(shí)候要使用糖皮質(zhì)激素來(lái)預(yù)防患者的過(guò)敏反應(yīng)。盡管糖皮質(zhì)激素在乳腺癌的化療中不是必須使用的藥物，可以根據(jù)患者的過(guò)敏史以及對(duì)藥物的耐受情況酌情進(jìn)行添加，但是，糖皮質(zhì)激素是患者的血糖水平升高這一觀點(diǎn)已經(jīng)被證實(shí)。在化療中使用的藥物除了糖皮質(zhì)激素以外，其他的輔助用藥也會(huì)導(dǎo)致乳腺癌患者的化療時(shí)的血糖升高，例如，在保肝治療時(shí)所使用的大量的葡萄糖溶液，可損傷胰島β細(xì)胞功能，誘發(fā)或加重胰島素抵抗，甚至使一部分糖耐量減低的患者加速進(jìn)展為糖尿病。臨床上也有關(guān)于使用白細(xì)胞集落刺激因子引起患者的血糖異常的病例的報(bào)道，提示白細(xì)胞集落刺激因子在乳腺癌化療中使用也可以誘發(fā)糖尿病，但是具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。環(huán)磷酰胺及泰素類等也是最常見(jiàn)引起血糖異常升高、誘發(fā)或加重糖尿病的細(xì)胞毒性藥物，可以對(duì)胰腺B細(xì)胞造成一定的損害，進(jìn)而使胰島功能降低，胰島素的合成和分泌受抑制，而紫杉類作用靶點(diǎn)是在微管和微絲系統(tǒng)，在治療乳腺癌的同時(shí)也抑制胰島素顆粒的排放,引起血糖升高。此外，化療的患者會(huì)存在消化道的癥狀，進(jìn)而出現(xiàn)惡心、嘔吐等臨床癥狀，化療藥物所致的惡心嘔吐等消化道癥狀，使患者攝入減少，而胃腸道電解質(zhì)丟失增多，進(jìn)而導(dǎo)致低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂的發(fā)生，而鉑類藥物化療過(guò)程中的水化及利尿也可引起或加重電解質(zhì)紊亂，在糾正電解質(zhì)紊亂的治療中，大量的輸液也會(huì)加重胰島細(xì)胞的負(fù)擔(dān)、導(dǎo)致胰島功能紊亂，進(jìn)而影響到患者體內(nèi)的糖代謝[6]。在對(duì)化療患者的止吐治療過(guò)程中為了盡快的緩解患者的消化道癥狀，會(huì)使用糖皮質(zhì)激素來(lái)對(duì)患者由于化療產(chǎn)能生的嘔吐、惡心等癥狀進(jìn)行治療，而糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)糖原異生，使葡萄糖的氧化磷酸化受到抑制，使組織對(duì)葡萄糖的利用率降低，進(jìn)而導(dǎo)致血糖增高，抑制腎小管對(duì)糖的再吸收，而出現(xiàn)糖尿，但是，由于使用糖皮質(zhì)激素引起的糖尿癥狀會(huì)在停用糖皮質(zhì)激素后消失。

盡管乳腺癌患者在化療的過(guò)程中血糖水平升高的原因目前在臨床上還沒(méi)有明確的研究結(jié)果，但是從目前已有的研究結(jié)果來(lái)看，乳腺癌患者化療誘發(fā)糖尿病的原因是藥物與惡性腫瘤本身共同和作用的結(jié)果。化療藥物以及輔助化療藥物在使用的過(guò)程中會(huì)對(duì)胰島細(xì)胞造成損傷，進(jìn)而引起患者體內(nèi)的血糖代謝障礙。兒化療藥物在體內(nèi)的代謝是通過(guò)肝與腎兩個(gè)器官來(lái)實(shí)現(xiàn)的，化療的療程通常較長(zhǎng)，也就是說(shuō)，化療的患者通常用藥時(shí)間較長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間的用藥會(huì)導(dǎo)致患者的肝腎功產(chǎn)生不同程度的障礙，所以，患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的化療之后，肝腎對(duì)糖的代謝功能會(huì)有不同的程度的降低，進(jìn)而導(dǎo)致患者的血糖水平升高，甚至?xí)T發(fā)糖尿病。同時(shí)有研究表明，癌組織增殖與生長(zhǎng)的主要能量來(lái)源是糖酵解，因?yàn)橐上嗤康腁TP，糖酵解比氧化磷酸化這一生化過(guò)程需要更多的葡萄糖，因此癌組織的增殖與生長(zhǎng)對(duì)糖有較高的需求，所以較高的血糖水平有利于癌組織的增殖與生長(zhǎng)。而糖的分解與代謝過(guò)程中還能產(chǎn)生大量自由基以及活性氧簇，而癌細(xì)胞對(duì)抗氧化物酶的表達(dá)水平降低，清除活性氧簇的能力下降，致使體內(nèi)的活性氧簇蓄積，進(jìn)而損傷細(xì)胞DNA，從而導(dǎo)致癌癥細(xì)胞的產(chǎn)生。也就是說(shuō)，糖尿病與惡性腫瘤是相輔相成、相互促進(jìn)的關(guān)系，乳腺癌化療誘發(fā)糖尿病也是乳腺癌細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)的有利條件。

綜上所述，乳腺癌化療中誘發(fā)糖尿病的機(jī)制雖然在臨床上還沒(méi)有完全明晰，但是，其可能的作用機(jī)制已經(jīng)提出，在對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行化療治療的時(shí)候要注意對(duì)患者的血糖進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并對(duì)其誘發(fā)糖尿病的高危因素及早進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)異常及早的通過(guò)診療手段進(jìn)行干預(yù)，保證患者的治療順利進(jìn)行的同時(shí)，提高患者的生存質(zhì)量，同時(shí)為今后進(jìn)一步的研究搜集臨床資料。

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