紅霉素的促胃腸動(dòng)力作用機(jī)制和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

楊華良

(天津中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300100)

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紅霉素的促胃腸動(dòng)力作用機(jī)制和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

楊華良

(天津中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300100)

紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，而其分子糖苷鏈上的二甲胺基團(tuán)和14元內(nèi)酯環(huán)的空間結(jié)構(gòu)與胃動(dòng)素相似，因此可作為胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，產(chǎn)生模擬胃動(dòng)素作用，誘發(fā)空腹?fàn)顟B(tài)的MMC(消化間期移行性肌電活動(dòng))Ⅲ期相收縮提前發(fā)生，引起胃、十二指腸平滑肌收縮。其中樞作用機(jī)制可能是通過血腦屏障，抑制胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入，間接興奮通過迷走神經(jīng)，從而導(dǎo)致胃動(dòng)力增加。在臨床上小劑量應(yīng)用紅霉素作為胃腸動(dòng)力藥，用于治療如胃食管反流病、早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、便秘、胃輕癱、腸梗阻、膽石癥等疾病。

紅霉素，促胃腸動(dòng)力，作用機(jī)制，大環(huán)內(nèi)酯

紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的一種，廣泛應(yīng)用于支原體、衣原體感染和其他敏感菌所致的各種感染。除了應(yīng)用于上述感染性疾病外，在臨床上其促胃腸動(dòng)力作用廣泛應(yīng)用于治療，如胃食管反流病、早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、便秘、胃輕癱、腸梗阻、膽石癥等[1]。筆者查閱有關(guān)文獻(xiàn)，就紅霉素促胃腸動(dòng)力作用的機(jī)制和具體臨床應(yīng)用概述如下。

1 紅霉素的促胃腸動(dòng)力機(jī)制

1.1 基本機(jī)制 胃動(dòng)素是由22個(gè)氨基酸組成的多肽，在多數(shù)哺乳動(dòng)物的上消化道均有表達(dá)，起著調(diào)節(jié)MMC(消化間期移行性肌電活動(dòng))Ⅲ期相收縮的作用[2]。紅霉素是胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，紅霉素分子糖苷鏈上的二甲胺基團(tuán)和14元內(nèi)酯環(huán)的空間結(jié)構(gòu)與胃動(dòng)素相似，可作為胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，產(chǎn)生模擬胃動(dòng)素作用，誘發(fā)空腹?fàn)顟B(tài)的MMCⅢ期相收縮提前發(fā)生，引起胃、十二指腸平滑肌收縮[3]。

紅霉素的促胃動(dòng)力作用與給藥劑量相關(guān)，低劑量的紅霉素誘發(fā)與自發(fā)性MMC類似的胃收縮，而大劑量的紅霉素引起強(qiáng)烈不規(guī)則的胃十二指腸收縮誘發(fā)嘔吐，這也是紅霉素引起胃腸道反應(yīng)的原因。因此紅霉素用于促胃動(dòng)力劑量不宜過大。

1.2 中樞機(jī)制 有研究通過全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),定位于中樞延髓迷走神經(jīng)背核，對紅霉素促胃動(dòng)力中樞機(jī)制有以下觀點(diǎn)[4]：紅霉素可以通過血腦屏障，抑制胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入，間接興奮通過迷走神經(jīng)，增加胃動(dòng)力；紅霉素可能通過突觸前膜上的胃動(dòng)素受體發(fā)揮相關(guān)作用，因?yàn)橥葎┝康奈竸?dòng)素受體特異性阻斷劑可以阻斷紅霉素抑制中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元甘氨酸能突觸傳入的作用；紅霉素能抑制中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入，此作用屬突觸前抑制，非動(dòng)作電位依賴。

曲艷等[5]應(yīng)用核團(tuán)微量注射法，觀察到側(cè)腦室分別注射生理鹽水、不同劑量的紅霉素及胃動(dòng)素受體拮抗劑后，大鼠室旁核(PVN)內(nèi)c-Fos蛋白和紅霉素成劑量相關(guān)性表達(dá)，清醒自由活動(dòng)大鼠胃運(yùn)動(dòng)也呈劑量相關(guān)性增強(qiáng)，從而證明下丘腦室旁核可能是紅霉素發(fā)揮中樞作用的作用部位之一。

2 臨床應(yīng)用

2.1 紅霉素在兒科的應(yīng)用

2.1.1 胃食管反流病(GER) 胃食管反流是新生兒及嬰兒嘔吐的常見原因，嘔吐物常從鼻腔和口腔同時(shí)噴出，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患兒窒息、呼吸暫停，甚至猝死。周玉生等[6]對55例該病患兒進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗(yàn)，治療組28例給予小劑量紅霉素3～5 mg/kg·d-1，對照組27例給予西咪替丁10～15 mg/kg·d-1。結(jié)果顯示，紅霉素組的總有效率明顯高于西咪替丁組，兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。潘波艇[7]對比觀察了胃食管反流伴肺炎患兒90例，治療組和對照組各45例。兩組患兒均進(jìn)行抗感染、霧化治療、補(bǔ)氧、特殊體位睡覺及少量喂養(yǎng)、輔助吸收等常規(guī)治療肺炎措施。此外，治療組加用紅霉素，2～4 mg/kg·d-1，用時(shí)5 d。結(jié)果顯示，治療組患兒GER治療總有效率為95.56%，明顯優(yōu)于對照組，且患兒咳嗽、氣喘、濕啰音及平均住院時(shí)間均短于對照組。

2.1.2 新生兒喂養(yǎng)不耐受 新生兒尤其早產(chǎn)兒由于胃腸道發(fā)育不成熟或功能紊亂而常出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，可能因此需要數(shù)日至數(shù)周時(shí)間才能喂養(yǎng)，而紅霉素可用來改善喂養(yǎng)。王永霞[8]對104例喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒進(jìn)行了分組對比實(shí)驗(yàn)，對照組52例在常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)上盡早開奶(配方奶粉)，每次1～2 ml/kg，1次/3 h。實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予紅霉素5 mg/d，連續(xù)治療5～7 d。以恢復(fù)至出生體質(zhì)量時(shí)間、腹脹消失時(shí)間、胃潴留消失時(shí)間及嘔吐停止時(shí)間進(jìn)行評價(jià)，發(fā)現(xiàn)紅霉素對新生兒喂養(yǎng)不耐受治療效果明顯。

馮永歌[9]對比分析了紅霉素和雙歧桿菌治療新生兒喂養(yǎng)不耐受的優(yōu)缺點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)益生菌與紅霉素治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受均有較好療效，但紅霉素在治療過程中患兒腹瀉、便秘現(xiàn)象相對明顯，在無胃腸道發(fā)育畸形的情況下，益生菌更有利于早產(chǎn)兒胃腸系統(tǒng)的生長發(fā)育。

張志群等[10]的Meta分析納入了18篇隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，以達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間為主要指標(biāo)。體重增加、癥狀消失時(shí)間(包括整體癥狀及胃潴留、嘔吐等)、住院時(shí)間、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)發(fā)生率和不良反應(yīng)(腹瀉、心律失常、增強(qiáng)氨茶堿毒性、院內(nèi)感染、肥厚性幽門狹窄及肝功能損害等)發(fā)生率為次要指標(biāo)。結(jié)果表明，對于喂養(yǎng)不耐受高危兒及胎齡<32周的喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒，靜脈應(yīng)用小劑量紅霉素的證據(jù)尚不足；對于胎齡>32周的喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒，今后研究應(yīng)確定是否存在一個(gè)最佳劑量，以縮短靜脈營養(yǎng)時(shí)間及住院時(shí)間，在改善喂養(yǎng)不耐受的癥狀中，紅霉素可能起一定的作用。

2.1.3 嬰兒便秘 嬰兒便秘是由于各種原因所導(dǎo)致的大便排泄不暢，對嬰兒的健康發(fā)育有著嚴(yán)重的影響。糞便久積于腸道，就會(huì)再次發(fā)酵，產(chǎn)生大量有毒物質(zhì)，影響嬰兒的身體健康。李小紅等[11]采用紅霉素片口服1 mg/kg，1次/12 h治療45例便秘嬰兒，其中25例有效。而紅霉素聯(lián)合硝黃散敷臍40例，33例有效，明顯優(yōu)于單用紅霉素組。而單用酪酸羧菌組40例，25例有效，但再次便秘的發(fā)生率低。建議應(yīng)用紅霉素治療嬰兒便秘時(shí)加用活菌制劑。

2.2 胃輕癱 胃輕癱是一種排除機(jī)械性梗阻，以固體胃排空延遲為主要特點(diǎn)的癥狀群, 臨床主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、早飽以及餐后飽脹等。除特發(fā)性胃輕癱外，糖尿病、帕金森病等也是引發(fā)胃輕癱的重要原因。目前對胃輕癱的藥物治療主要是促胃動(dòng)力藥物的使用。

2.2.1 糖尿病胃輕癱 糖尿病胃輕癱是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，臨床特點(diǎn)是在排除機(jī)械性梗阻的條件下出現(xiàn)胃排空顯著減慢[12]。其具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，主要是迷走神經(jīng)的副交感神經(jīng)功能紊亂、高血糖、胃腸激素的變化和其他因素的影響。王華卿等[13]應(yīng)用紅霉素靜脈滴注0.6 g，qd，治療72例該病患者，結(jié)果痊愈28例、顯效41例、無效2例、惡化1例, 總有效率95.8%。所以應(yīng)用紅霉素治療糖尿病胃輕癱起效迅速，療效確切，性價(jià)比高。王妍等[14]應(yīng)用紅霉素聯(lián)合西沙比利治療2型糖尿病性胃輕癱的療效確定,可有效緩解臨床癥狀, 減少胃排空時(shí)間和胃腸道不良反應(yīng), 值得臨床推廣應(yīng)用。

2.2.2 術(shù)后胃癱 術(shù)后胃癱綜合征是指腹部手術(shù)后繼發(fā)的非機(jī)械性梗阻因素引起的以胃排空障礙為主要征象的胃動(dòng)力紊亂綜合征，胃癱一旦發(fā)生，常持續(xù)數(shù)周甚至更長時(shí)間[15]。范浩等[16]觀察了32例消化道腫瘤術(shù)后胃癱的病人，其中17例給予乳糖酸紅霉素粉針劑、促胃腸動(dòng)力藥、抑酸藥作為實(shí)驗(yàn)組，15例患者確診后給予禁飲食、胃腸減壓、營養(yǎng)支持作為對照組，以正常飲食恢復(fù)時(shí)間作為觀察指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)組正常飲食恢復(fù)時(shí)間(13±3) d早于對照組(27±9) d。王景新等[17]觀察了19例術(shù)后胃輕癱的病人，給予紅霉素靜脈滴注500 mg，qd后3～4 d嘔吐停止，并感上腹部舒適，有饑餓感，無明顯不適，證明紅霉素治療術(shù)后胃癱安全有效。

2.3 腸梗阻 腸梗阻是一種常見的外科急腹癥，紅霉素對其有很好的療效。朱少峰等[18]觀察了非絞窄性腸梗阻的患者68例，給予小劑量紅霉素5 mg/kg·d-1分2次靜脈滴注，療程4～7 d。結(jié)果顯示，治愈54例，好轉(zhuǎn)2例，無效12例。治療無效患者行手術(shù)治療后再次小劑量應(yīng)用紅霉素靜脈滴注，無腸梗阻再次發(fā)生。勞景茂等[19]觀察了紅霉素2.0 mg/kg·d-1治療腹部手術(shù)后假性腸梗阻21例，相比對照組，治療組在術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、肛門排氣時(shí)間、肛門排便時(shí)間上療效顯著。王曉磊等[20]應(yīng)用紅霉素(0.5 g，1次/2 h)、生長抑素、地塞米松等綜合治療腹部術(shù)后早期炎性腸梗阻43例，其中1例出現(xiàn)心肌梗死后死亡；其余42例患者均癥狀緩解；恢復(fù)時(shí)間為3～40 d。可見紅霉素對各類型腸梗阻都有一定的療效，且廉價(jià)安全。

2.4 反流性食管炎 紅霉素能增加食管下括約肌壓力,增加食管、胃和小腸的收縮,從而可以治療食管下括約肌收縮無力所致的反流性食管炎。雷鳳雄[21]通過對比43例紅霉素聯(lián)合雷貝拉唑和43例單用雷貝拉唑治療反流性食管炎的患者后發(fā)現(xiàn)，紅霉素聯(lián)合雷貝拉唑組有效率明顯高于單用雷貝拉唑組。袁家芳[22]對比觀察了兩組該病患者，30例給予乳酸紅霉素腸溶片250 mg，qid，餐前1 h服用，加奧美拉唑40 mg，bid，另30例予莫沙比利片5 mg，qid，餐前15 min口服，加奧美拉唑40 mg，bid，發(fā)現(xiàn)紅霉素與莫沙必利療效相當(dāng)。

2.5 膽石癥 膽囊結(jié)石是一種常見病和多發(fā)病。膽囊收縮力下降是引起膽囊排空障礙的主要?jiǎng)恿W(xué)因素，是膽囊結(jié)石形成的重要因素。紅霉素可促進(jìn)膽囊收縮從而減少結(jié)石的生成[23]。劉永革等[24]對比觀察了紅霉素50 mg/h、100 mg/h和生理鹽水對膽囊收縮的作用，發(fā)現(xiàn)紅霉素組的膽囊面積小于生理鹽水組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而兩紅霉素組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

紅霉素作為促胃腸道動(dòng)力藥在臨床上已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，但是作為抗生素其造成耐藥的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。為了尋找無抗菌活性的促胃腸動(dòng)力藥尚需進(jìn)一步研究紅霉素的衍生物。目前已合成了無抗菌活性但能促進(jìn)胃腸動(dòng)力的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，包括：ABT-229(雅培，美國)，GM-523、GM-574、GM-611(日本)等[25]。未來紅霉素衍生物作為促胃腸動(dòng)力劑將會(huì)有廣闊的發(fā)展前景。

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