代謝組學(xué)技術(shù)在臨床診斷中的研究進(jìn)展

李彥東，吳琪

代謝組學(xué)技術(shù)在臨床診斷中的研究進(jìn)展

李彥東，吳琪△

代謝組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分。研究顯示，代謝組學(xué)在臨床診斷過程中有著不可比擬的作用。當(dāng)機體受到外源性或內(nèi)源性刺激時，體內(nèi)小分子代謝物的種類及含量會發(fā)生顯著改變，代謝組學(xué)技術(shù)通過對體內(nèi)復(fù)雜代謝物的動態(tài)變化進(jìn)行分析，分析代謝物變化與機體病理或生理變化的直接相關(guān)性。隨著分析技術(shù)的不斷發(fā)展，核磁共振、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等先進(jìn)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于代謝組學(xué)的研究中。目前臨床運用代謝組學(xué)技術(shù)可以全面分析患者體液中代謝物的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)體液中與疾病密切相關(guān)的特征性生物標(biāo)志物，從而實現(xiàn)疾病的早期臨床診斷。本文主要對代謝組學(xué)技術(shù)及其在臨床診斷過程中的廣泛應(yīng)用作一綜述。

代謝組學(xué)；臨床診斷；生物標(biāo)志物；代謝產(chǎn)物；核磁共振；綜述

代謝組學(xué)起源于20世紀(jì)90年代，是一門新興的組學(xué)技術(shù)，與基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)共同組成“系統(tǒng)生物學(xué)”［1］。代謝組學(xué)以體液［2］、細(xì)胞［3］、組織［4］中相對分子質(zhì)量低于1 000的小分子化合物為研究對象，運用色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、核磁共振技術(shù)等高分辨率、高靈敏度、高通量的現(xiàn)代儀器分析手段，對體內(nèi)內(nèi)源性小分子化合物進(jìn)行定性或定量研究，揭示體內(nèi)代謝通路的改變，為臨床診斷提供合理依據(jù)［5］。目前已廣泛應(yīng)用于疾病診斷［6］、新藥研究與開發(fā)［7］、藥物作用機制研究［8］、食品科學(xué)［9］等領(lǐng)域。

目前，診斷代謝組學(xué)被廣泛應(yīng)用于臨床診療過程。疾病的發(fā)生必然會導(dǎo)致機體出現(xiàn)病理生理異常，進(jìn)而誘導(dǎo)體內(nèi)代謝物水平發(fā)生改變。診斷代謝組學(xué)從機體整體角度出發(fā)，利用先進(jìn)的分析檢測技術(shù)平臺，結(jié)合多變量統(tǒng)計分析方法，通過對病理或生理紊亂所引起的代謝物濃度及種類的動態(tài)變化進(jìn)行分析，獲得與疾病密切相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物，為臨床疾病的早期診斷、預(yù)后及藥物治療效果評價提供了新的有效途徑［10］。

1 代謝組學(xué)技術(shù)

1.1 代謝組學(xué)樣品的采集代謝組學(xué)的研究對象包括生物體液（血液、腦脊液、尿液）、細(xì)胞（細(xì)胞提取物及其培養(yǎng)液）、組織（心臟組織、腎臟組織、肝臟組織）中相對分子質(zhì)量低于1 000的內(nèi)源性小分子化合物［11］。樣品的采集與制備是代謝組學(xué)研究的關(guān)鍵步驟之一。采集過程中應(yīng)該注意保證外界干擾因素（飲食、環(huán)境、藥物）與受試者內(nèi)在條件（性別、年齡、機體健康狀態(tài)）的一致性，同時考慮樣本的采集時間、采集部位等因素的統(tǒng)一性，以減少樣本差異對研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。

1.2 代謝組學(xué)分析技術(shù)代謝組學(xué)研究的主要目標(biāo)在于對生物體內(nèi)全體內(nèi)源性代謝組分進(jìn)行定性和定量分析。分析方法要求具有高靈敏度、高通量等特點。隨著分析技術(shù)的不斷發(fā)展，其主要分析技術(shù)包括氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（gas chromatography-mass spectrometer，GC-MS）［12］、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（liquid chromatography-mass spectrometer，LCMS）［13］、核磁共振技術(shù)（nuclear magnetic resonance，NMR）［14］、電感耦合等離子質(zhì)譜技術(shù)（Inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）［15］、毛細(xì)管電色譜（capillary electro chromatography，CEC）［16］等。為了充分發(fā)揮每種技術(shù)各自的優(yōu)勢，研究過程中可根據(jù)代謝物所具有的獨特理化性質(zhì)，將多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于樣品的檢測和分析過程。目前最常用的代謝組學(xué)分析技術(shù)為NMR、LC-MS和GC-MS。

1.2.1 NMR近年來NMR技術(shù)迅速發(fā)展，憑借其檢測快速、重現(xiàn)性好、分辨率及靈敏度高、樣品處理方法簡單、化學(xué)位移分布寬、弛豫性好等優(yōu)點，成為代謝組學(xué)研究的主要技術(shù)之一［17］。通過將NMR串聯(lián)液相色譜組成液相色譜-核磁共振聯(lián)用技術(shù)（LC-NMR），增強了NMR的靈敏度與分辨率。NMR技術(shù)可以提供代謝物的結(jié)構(gòu)信息，主要應(yīng)用于疾病診斷及發(fā)病機制的研究［18］。

1.2.2 LC-MSLC-MS技術(shù)憑借集液相色譜的高分辨能力和質(zhì)譜的高靈敏度于一體，逐漸成為代謝組學(xué)的主要研究技術(shù)之一［19］。LC-MS適用于分析熱穩(wěn)定性差、沸點較高、極性強、離子化的化合物。與傳統(tǒng)GC-MS相比，LC-MS具有樣品處理簡單、無需衍生化操作等特點；與NMR相比，LC-MS具有更高的靈敏度及更快的分離效能。這些獨特優(yōu)勢，使LC-MS技術(shù)逐漸應(yīng)用到更廣泛的研究領(lǐng)域中。

1.2.3 GC-MS隨著分析技術(shù)的不斷發(fā)展創(chuàng)新，GC-MS技術(shù)被廣泛應(yīng)用于代謝組學(xué)的研究。其優(yōu)勢在于分離效能及靈敏度高、重現(xiàn)性好，且具有特定的化合物標(biāo)準(zhǔn)圖譜庫，對待測代謝組分的MS圖譜進(jìn)行自動檢索，實現(xiàn)樣品的迅速定性分析。其局限性主要表現(xiàn)為對樣品中難揮發(fā)或極性較大的分子化合物不能直接進(jìn)行分析，需經(jīng)過衍生化后降低其汽化溫度才能進(jìn)行檢測［20］，且GC-MS也無法分離并檢測同分異構(gòu)體或同位素型代謝產(chǎn)物。

1.3 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析和處理技術(shù)代謝組學(xué)的樣品數(shù)量較為龐大，運用現(xiàn)代儀器分析手段將產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)集合。為了較為全面地分析數(shù)據(jù)中的信息，并將分析結(jié)果與生物體產(chǎn)生的生理或病理變化相關(guān)聯(lián)，通常采用化學(xué)計量學(xué)與多元統(tǒng)計分析相結(jié)合的方法?；瘜W(xué)計量學(xué)中的模式識別技術(shù)是代謝組學(xué)的主要分析技術(shù)之一，分為監(jiān)督學(xué)習(xí)方法（super?vised method）和無監(jiān)督學(xué)習(xí)方法（unsupervised method）兩類，其中監(jiān)督學(xué)習(xí)方法包括偏最小二乘法（partial least squares，PLS）、偏最小二乘判別分析（partial least squares projection to latent structures-discriminant analysis，PLS-DA）、正交偏最小二乘判別分析（Orthogonal PLS-DA，OPLS-DA）等；無監(jiān)督學(xué)習(xí)方法包括主成分分析法（principal component analysis，PCA）、聚類分析（hierarchical cluster analysis，HCA）等［21-22］。

2 代謝組學(xué)技術(shù)在臨床診斷中的應(yīng)用

機體的代謝過程是一個不斷發(fā)展的過程。正常狀態(tài)下體內(nèi)的新陳代謝處于動態(tài)平衡，當(dāng)機體受到內(nèi)源性或外源性刺激時，機體中代謝物的種類、數(shù)量或濃度會發(fā)生改變。隨著分析技術(shù)平臺和數(shù)據(jù)處理方法的發(fā)展與完善，代謝組學(xué)通過對體內(nèi)代謝物的異常變化進(jìn)行定性及定量分析，發(fā)現(xiàn)由疾病所引起的體內(nèi)特征性生物標(biāo)志物，并將其廣泛運用到臨床疾病的診斷與研究過程中。

2.1 心血管疾病心血管疾病是威脅人類生命健康的主要疾病之一。血脂異常、高血壓、糖代謝紊亂、抵抗力低等均是其高危因素。隨著人們生活水平的提高，不良的飲食和生活習(xí)慣導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病率與病死率逐年升高。

Rizza等［23］利用LC-MS結(jié)合PCA、隨機生存森林算法（random survival forest analysis，RSFA）及COX比例風(fēng)險回歸（Cox proportional hazards regression）對67例老年心血管疾病患者的血液進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙導(dǎo)致的代謝異常在心血管疾病的發(fā)生過程中起重要作用。Bodi等［24］利用高分辨率核磁共振技術(shù)（high-resolution nuclear magnetic reso?nance spectroscopy）對急性心肌缺血患者的血漿進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了32個與疾病相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物，研究結(jié)果顯示急性心肌缺血發(fā)生早期可引起體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中的葡萄糖、谷氨酰胺、乳酸、酪氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、丙三醇、乙醇胺循環(huán)含量升高，膽堿化合物、三酰甘油循環(huán)含量降低；缺血2 h后肌氨酸含量升高。

2.2 腫瘤腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康與生命的常見疾病。腫瘤細(xì)胞生長迅速并通過體內(nèi)代謝途徑逐漸浸潤到周圍正常組織細(xì)胞，經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至機體其他部位。早期的診斷可有效地對腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移進(jìn)行干預(yù)。運用代謝組學(xué)技術(shù)分析患者體內(nèi)的代謝物輪廓，找到與腫瘤相關(guān)的早期特征性生物標(biāo)志物，有助于對腫瘤患者進(jìn)行早期診斷、預(yù)后及療效評價［25］。

Tiziani等［26］利用NMR結(jié)合多元統(tǒng)計分析方法，對口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的血漿進(jìn)行代謝組學(xué)研究，為患者的早期診斷及腫瘤的分級提供了科學(xué)的臨床數(shù)據(jù)。Carrola等［27］利用1H NMR結(jié)合PCA、PLS-DA、OPLS-DA技術(shù)對肺癌患者的尿液進(jìn)行分析，結(jié)果顯示肺癌在發(fā)展的進(jìn)程中可能與馬尿酸鹽、葫蘆巴堿、β-羥基異戊酸、α-羥基異丁酸、N-乙酰谷酰胺、肌酸酐等潛在生物標(biāo)志物密切相關(guān)，為肺癌的早期診斷及治療提供了重要依據(jù)。

2.3 肝臟疾病肝臟是機體新陳代謝的主要器官之一。機體內(nèi)大部分代謝物的合成和分解均在肝臟中進(jìn)行，肝臟代謝紊亂將導(dǎo)致機體出現(xiàn)病理或生理上的異常。近年來，應(yīng)用代謝組學(xué)方法對肝臟疾病進(jìn)行研究，成為國內(nèi)外研究的熱點［28］。

Wang等［29］通過對肝癌、肝硬化患者和正常人的血漿進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)13個潛在生物標(biāo)志物，包括有機酸、磷脂、脂肪酸、膽汁酸等可作為肝癌的早期診斷指標(biāo)；刀豆氨酸琥珀酸鹽（canavaninosuccinate）在肝癌患者血漿中的含量高于肝硬化患者，可作為區(qū)分肝癌與肝硬化患者的診斷指標(biāo)；甘氨鵝去氧膽酸（glycochenodeoxycholic acid）可作為肝癌的早期診斷及疾病治療監(jiān)測的特征性生物標(biāo)志物；研究證實基于UPLC-MS代謝組學(xué)技術(shù)有助于對肝癌進(jìn)行早期診斷。傳統(tǒng)的診斷方法對于區(qū)分肝癌與肝硬化有著局限性，運用代謝組學(xué)技術(shù)及時、準(zhǔn)確地檢測到患者體內(nèi)的小分子代謝物的變化，對臨床診斷肝癌具有重要意義。

2.4 其他疾病隨著人們生活水平的提高，越來越多的人出現(xiàn)了機體代謝系統(tǒng)異常，代謝通路的紊亂最終會形成代謝綜合征。運用代謝組學(xué)技術(shù)對機體內(nèi)代謝通路的異常變化進(jìn)行研究，及時發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)的代謝異常，可以有效地對糖尿?。?0］、高血壓［31］、脂肪肝［28］、肥胖［32］等疾病進(jìn)行早期診斷與治療。

Li等［33］以全二維氣相色譜飛行時間質(zhì)譜（GC×GC-TOF/ MS）結(jié)合正交信號校正偏最小二乘法判別分析（OSC-PLSDA）研究2型糖尿病患者血漿樣本中的代謝組分，將患者血漿與正常志愿者進(jìn)行對比，鑒定了5個血漿中潛在的生物標(biāo)志物：葡萄糖、磷酸鹽、棕櫚酸、2-羥基異丁酸和亞油酸，其中血漿中高濃度的2-羥基異丁酸被認(rèn)為是2型糖尿病的特征性生物標(biāo)志物，同時揭示游離脂肪酸的異常升高為糖尿病發(fā)展的關(guān)鍵性病理因素。

3 展望

代謝組學(xué)憑借其先進(jìn)的分析技術(shù)平臺、科學(xué)的研究方法與數(shù)據(jù)處理技術(shù)，使其在臨床疾病診斷中有著突出的優(yōu)勢，受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。代謝組學(xué)技術(shù)通過對體內(nèi)小分子代謝物的變化進(jìn)行動態(tài)分析，發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物，不僅為臨床疾病的早期診斷提供依據(jù)，而且可同時對臨床用藥效果進(jìn)行及時監(jiān)測。代謝組學(xué)與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等“組學(xué)”技術(shù)相輔相成，通過對體內(nèi)復(fù)雜的生物標(biāo)志物進(jìn)行快速、準(zhǔn)確的檢測，及時發(fā)現(xiàn)機體產(chǎn)生的病理或生理性改變，為各類臨床疾病的早期診斷提供依據(jù)。由于人體內(nèi)內(nèi)源性小分子代謝物數(shù)目眾多且理化性質(zhì)差異較大，代謝組學(xué)通過多種分析儀器的綜合運用，使其在組學(xué)研究領(lǐng)域具有無法比擬的優(yōu)勢。通過對機體的整體代謝組分進(jìn)行分析研究，從中找出特異性生物標(biāo)志物，可對臨床疾病進(jìn)行及時、準(zhǔn)確、高靈敏度和高特異性的診斷?？傊?，隨著代謝組學(xué)研究技術(shù)的不斷發(fā)展，憑借其具有整體性及動態(tài)性的雙重優(yōu)勢，必將被更廣泛地應(yīng)用于臨床診療過程，并發(fā)揮重要作用。

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（2014-12-02收稿2015-03-12修回）

（本文編輯李鵬）

Current research on metabonomics detection in clinical diagnosis

LI Yandong，WU Qi△
Department of Clinical Laboratory，Hospital of Northeast Forestry University，Harbin 150040，China△

Metabonomics is an important part of systems biology.Many research shows that metabonomics has an poten?tial incomparable advantages in clinical diagnosis.When human body was stimulated by exogenous or endogenous factor，it could respond throughalteration of low molecular weight metabolites.Therefore，researches of the dynamic changes of com?plex metabolites could explore the pathological or physiological changes in the body.With advance of modern technologies nuclear magnetic resonance and chromatography couple to mass spectrometer are widely applied to the metabonomics.Now，comprehensive analysis the dynamic changes of patients in vivo then setting up relationship between biomarkers and related diseases become possible through the application of Metabolomics in clinical.Finally，we discuss the realization of disease diagnosis by metabolome analysis.

metabonomics；clinical diagnosis；biomarkers；metabolite；NMR；review

R446；R33

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.08.031

東北林業(yè)大學(xué)醫(yī)院檢驗科（郵編150040）

李彥東（1975），男，碩士，主管檢測師，主要從事生物工程研究

△通訊作者E-mail：wuqi2014123@sina.com