新型抗抑郁藥物在母乳喂養(yǎng)中的應(yīng)用

劉林林

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222)

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新型抗抑郁藥物在母乳喂養(yǎng)中的應(yīng)用

劉林林

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222)

產(chǎn)后抑郁越來越受到人們的關(guān)注，其發(fā)病率高達(dá)10%～15%。產(chǎn)后抑郁患者面臨哺乳的選擇，母乳喂養(yǎng)有諸多的好處，但母親服用抗抑郁藥物會(huì)考慮對(duì)嬰幼兒有何影響，以及哺乳期選用何種藥物。本文綜述了新型抗抑郁藥物氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、圣約翰草、米氮平、安非他酮對(duì)有關(guān)母乳喂養(yǎng)的研究報(bào)道。結(jié)果顯示，舍曲林、西酞普蘭和圣約翰草安全性較高，可作為哺乳期用藥首選，其他藥物則在評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)利益和告知情況下嘗試使用，但由于均缺乏長期效果的評(píng)估，則需要謹(jǐn)慎使用，嚴(yán)密監(jiān)測嬰兒情況。SNRI、Nassa等相對(duì)較新的藥物需更多研究。

產(chǎn)后抑郁，抗抑郁藥，母乳喂養(yǎng)

產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率高達(dá)10%～15%[1-2]，在產(chǎn)后前3周高達(dá)19.2%，且7.1%為嚴(yán)重抑郁[3]。近年來，隨著對(duì)精神心理健康的重視，產(chǎn)后發(fā)生的抑郁障礙越來越受到人們的關(guān)注。輕度的患者可以通過心理治療而緩解，但中重度的患者則需要藥物治療。如果需要藥物治療，是否可以給嬰兒母乳喂養(yǎng)為人們所關(guān)注的問題。

眾所周知，母乳喂養(yǎng)有諸多的好處，可以給嬰幼兒提供免疫球蛋白，增強(qiáng)嬰幼兒的免疫力，可以降低兒童的死亡率，其對(duì)健康帶來的益處可以延續(xù)到成人期[2]。母乳喂養(yǎng)還有利于母親子宮復(fù)原，降低乳腺癌的發(fā)病率，并能增進(jìn)母子情感交流，有利于嬰幼兒的生長發(fā)育等。世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，母乳是嬰幼兒最好的營養(yǎng)來源[4]。母乳喂養(yǎng)是為嬰兒提供健康成長發(fā)育的理想方式，建議純母乳喂養(yǎng)直到6個(gè)月，6個(gè)月后補(bǔ)充其他適當(dāng)?shù)氖澄?，可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)至2歲或更長時(shí)間[5]。

考慮到藥物對(duì)嬰幼兒的影響，有些患者未進(jìn)行充分的治療而對(duì)自身和嬰幼兒帶來不利影響，也有些患者為了治療產(chǎn)后抑郁，而放棄了母乳喂養(yǎng)。是否必須兩者選一，或是可以兼顧兩者，本文檢索pubmed和CNKI，旨在對(duì)母乳喂養(yǎng)中抗抑郁藥物的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以便給臨床工作提供循證學(xué)的證據(jù)和建議。

1 選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)

SSRIs類藥物得到了廣泛的應(yīng)用，常當(dāng)作首選藥物使用。

1.1 氟西汀 氟西汀的半衰期4～6 d，其代謝產(chǎn)物為去甲氟西汀，半衰期為4～16 d，所以比其他SSRIs類藥物更容易在乳汁和嬰兒血清中檢測出來。Oberlander等[6]發(fā)現(xiàn)，在出生前后母親有氟西汀用藥史的7個(gè)嬰兒，可以在血清中檢測到氟西汀。Heikkinen等[7]的研究顯示，實(shí)驗(yàn)組為11名在孕期和哺乳期服用氟西汀(20～40 mg/d)的母親，對(duì)照組為10名未服藥的母親，1年后兩組嬰兒的體重?zé)o明顯差異，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育均正常。

1.2 帕羅西汀 帕羅西汀的半衰期為21 h。Merlob等[8]對(duì)27例服用帕羅西汀母乳哺乳的嬰兒、27例未服用藥物母乳哺乳的嬰兒，19例人工喂養(yǎng)的嬰兒進(jìn)行比較，在6和12個(gè)月3組嬰兒體重沒有差異，神經(jīng)發(fā)育正常，只有1例服用帕羅西汀母乳哺乳的嬰兒易激惹，其余未發(fā)生不良事件。Yonkers K A等[9]報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，帕羅西汀和安慰劑組組間不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但脫落率較高，70例被試只有31例完成了研究，其中帕羅西汀組有1例因惡心而脫落。

1.3 舍曲林 舍曲林的半衰期為22～30 h，安全性相對(duì)較好，可以應(yīng)用于6歲以上的兒童。Hantsoo等[10]的一項(xiàng)38例6周單中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)說明，產(chǎn)后抑郁服用舍曲林組(50～200 mg/d )的有效率(59%)和緩解率(26%)均高于安慰劑組(26%和21%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。Stowe等[11]評(píng)估了26個(gè)母親服用舍曲林(平均123 mg/d)母乳喂養(yǎng)的嬰兒，18%的嬰兒血清中檢測出舍曲林，50%檢測出去甲舍曲林，但沒有報(bào)道不良反應(yīng)。

1.4 氟伏沙明 氟伏沙明的半衰期為15.6 h，而且沒有活性代謝產(chǎn)物。Hendrick等[12]報(bào)告有15例母親服用氟伏沙明母乳喂養(yǎng)的嬰兒與母親未服藥的嬰兒相比，兩組在6個(gè)月時(shí)體重?zé)o差異。有作者[13]報(bào)道2例母親服用氟伏沙明母乳喂養(yǎng)的嬰兒，嬰兒血清中僅檢測到2.5 mg/L氟伏沙明，2～3年隨訪幼兒身體未發(fā)現(xiàn)異常。

1.5 西酞普蘭 西酞普蘭半衰期為1.5 d。Misri等[14]做了一項(xiàng)15例為期10周產(chǎn)后抑郁者服用西酞普蘭(10～20 mg/d)的開放性研究，結(jié)果顯示93%有效。Berle等[15]比較了26例母親使用SSRIs類藥物哺乳的嬰兒和68例未用藥的嬰兒。其中10個(gè)嬰兒母親使用西酞普蘭，短期的不良反應(yīng)之組間沒有差異，研究者在6例嬰兒血清發(fā)現(xiàn)了較低濃度的西酞普蘭(平均1.9 mmol/L)。Lee A等[16]做了一項(xiàng)31例母親抑郁服用西酞普蘭( 10～60 mg/d)與12例抑郁未治療和31例健康組的母乳喂養(yǎng)的前瞻性觀察性隊(duì)列研究，三組不良事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

1.6 艾司西酞普蘭 其是西酞普蘭的S異構(gòu)體，被認(rèn)為有高選擇性五羥色胺再攝取抑制，半衰期為30 h。Castberg等[17]評(píng)估顯示，母親在第1周和第7.5周服用艾司西酞普蘭(第1周為5 mg/d，第7.5周為10 mg/d+1 200 mg/d丙戊酸鈉)，其母乳喂養(yǎng)的嬰兒的相對(duì)劑量為5.1% 和7.7%，沒有發(fā)生臨床異常情況。也有個(gè)案研究顯示[18]，母親服用艾司西酞普蘭20 mg/d聯(lián)用瑞波西汀4 mg/d, 嬰兒相對(duì)劑量為4.6%，嬰兒未發(fā)生不良事件。有2例母親在孕期服用艾司西酞普蘭( 10～20 mg/d)，為防止抑郁復(fù)發(fā)，分別在產(chǎn)后繼續(xù)服用1個(gè)月和5個(gè)月，其母乳喂養(yǎng)的嬰兒在6個(gè)月的隨訪期內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)健康問題[19]。

2 五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)

2.1 文拉法辛 文拉法辛的半衰期約為5 h，其活性代謝產(chǎn)物為去甲文拉法辛，半衰期為11 h。Newport 等[20]報(bào)告，13例在孕期和哺乳期均服用文拉法辛的母親，其嬰兒的文拉法辛和去甲文拉法辛的相對(duì)劑量為8.1%，嬰兒未發(fā)生不良反應(yīng)事件。

2.2 去甲文拉法辛 Rampono等[21]報(bào)告，10例母親服用去甲文拉法辛母乳喂養(yǎng)的嬰兒，嬰兒相對(duì)劑量為6.8%，未發(fā)生不良反應(yīng)事件。

2.3 度洛西汀 度洛西汀半衰期約為12 h，其主要代謝產(chǎn)物沒有顯著的藥理活性。Boyce等[22]報(bào)道1例服用度洛西汀母乳喂養(yǎng)的嬰兒，嬰兒相對(duì)劑量為0.81%，嬰兒血清和母親血清的藥物比例為0.82%，未發(fā)現(xiàn)不良事件。Lobo等[23]評(píng)估了6例健康女性服用度洛西汀3.5 d(40 mg，2次/d)，其母乳喂養(yǎng)的嬰兒相對(duì)劑量為0.14%。Briggs 等[24]報(bào)道1例在孕期和哺乳期都使用度洛西汀的患者，觀察至嬰兒32 d未見不良事件，但考慮到曾有接觸度洛西汀90 mg/d的嬰兒發(fā)生新生兒行為綜合征的情況，而且沒有長期隨訪，因此不能排除以后發(fā)生神經(jīng)或功能異常的可能性。

3 去甲腎上腺素和選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑(Nassa)

米氮平的半衰期為37 h，其代謝產(chǎn)物為去甲米氮平，具有藥理活性。Klier等[25]報(bào)道母親服用米氮平(22.5 mg/d)母乳喂養(yǎng)的個(gè)案，嬰兒未見不良事件。Kristensen等[26]研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒接觸米氮平的相對(duì)劑量為1.5%，去甲米氮平的相對(duì)劑量為0.4%，在4例嬰兒血液中只有1例能檢測到1.5 μg/L，未見不良反應(yīng)。

4 去甲腎上腺素和多巴胺能再攝取抑制劑(NDRI)

安非他酮半衰期為20 h，其代謝物羥基安非他酮具有活性。Davis等[27]報(bào)告了4例服用安非他酮哺乳期的母親，在其嬰兒血清中未檢測到安非他酮。Neuman等[28]報(bào)道了1例母親服用安非他酮150 mg/d和艾司西酞普蘭10 mg/d，其母乳喂養(yǎng)的6.5月女嬰出現(xiàn)嚴(yán)重的嘔吐和類似癲癇的強(qiáng)制發(fā)作癥狀。在嬰兒的血清和母乳中都可以檢測到安非他酮和其活性代謝物羥基安非他酮，經(jīng)分析有可能是藥物相互作用導(dǎo)致的，這提示哺乳期聯(lián)合應(yīng)用抗抑郁藥物有一定風(fēng)險(xiǎn)。

5 選擇性去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(NRI)

瑞波西汀半衰期約為13 h。Hackett 等[18]報(bào)告了4例哺乳期服用瑞波西汀的產(chǎn)婦，嬰兒相對(duì)劑量為2.0%，嬰兒血漿瑞波西汀聚集量為2.3～5 μg/L，沒有發(fā)生與服藥相關(guān)的不良事件。

6 其他

有些女性在產(chǎn)后會(huì)選擇圣約翰草，這是一種草藥，而不是制藥產(chǎn)品[29]。Klier等[30]研究顯示，服用圣約翰草產(chǎn)婦的乳汁中僅有低劑量的貫葉金絲桃素(圣約翰草代謝的主要成分)，嬰兒的相對(duì)劑量為0.9%～2.5%，母親和嬰兒短期內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)，無長期隨訪。Lee等[31]的一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究表明，33例哺乳期的母親服用圣約翰草，在第1年內(nèi)與對(duì)照組相比，產(chǎn)婦和嬰兒的不良事件以及嬰兒體重方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。Howland[32]認(rèn)為，雖有少量研究顯示哺乳期使用圣約翰草安全，耐受性好，但與其他藥物合用易有相互作用。

曲唑酮未檢索到相關(guān)的文獻(xiàn)。

7 小結(jié)

目前，哺乳期使用新型抗抑郁藥物多為案例報(bào)道，僅有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭和圣約翰草五種藥物有對(duì)照研究，且不良事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。其中，SSRIs是公認(rèn)的一線抗抑郁藥物[33]，已經(jīng)在妊娠期和哺乳期中應(yīng)用的越來越多，研究相對(duì)也較多。氟西汀因半衰期較長，更容易聚集在嬰兒血清中，有可能有更多的影響，而帕羅西汀則要考慮停藥反應(yīng)，以及對(duì)不良反應(yīng)的耐受性(如惡心等)。因哺乳期需要服用抗抑郁藥物，尤其是產(chǎn)后首發(fā)抑郁障礙的患者，可以優(yōu)先選擇舍曲林和西酞普蘭，特別是舍曲林，其綜合安全性較高。對(duì)于偏好草藥治療的患者，可以考慮使用圣約翰草。

此外，其他新型抗抑郁藥物的不良事件較少，這提示醫(yī)生，除了上述五種藥物，如患者需要換藥或是既往服用某種抗抑郁藥物有效，在哺乳期仍可嘗試?yán)^續(xù)使用該藥物，但需要權(quán)衡患者的風(fēng)險(xiǎn)利益，并且要充分告知和密切隨訪。另外，醫(yī)生要盡量使用低劑量，可以考慮合用輔助治療，若監(jiān)測到嬰兒的不良事件，應(yīng)立刻停止母乳喂養(yǎng)，并做進(jìn)一步的診療。

聯(lián)用新型抗抑郁藥物因其相互作用，在嬰兒體內(nèi)代謝更復(fù)雜，更有可能出現(xiàn)不良事件，如前文提到[28]的嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重的嘔吐和類似癲癇的強(qiáng)直發(fā)作癥狀，這提示聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)性更高，療效欠佳時(shí)應(yīng)首先考慮換藥而不是聯(lián)合使用。

雖然目前短期研究中少有明顯的不良事件，嬰兒接觸量和血清檢測含量均很低，對(duì)于哺乳期應(yīng)用藥物較為樂觀，但對(duì)長期發(fā)育影響的研究仍非常有限，不能完全排除對(duì)嬰兒的不良影響，所以仍要謹(jǐn)慎選用，使用前需要細(xì)致地評(píng)估患者和嬰兒情況，并且需要注意哺乳方法[34]。其做法是：避免在藥物濃度高峰期哺乳,盡量讓嬰兒吮吸前段乳汁而擠掉后段乳汁, 這樣也可減少嬰兒對(duì)藥物的吸收量。

為了更好地兼顧母乳喂養(yǎng)和抗抑郁藥物治療產(chǎn)后抑郁，需要更多相關(guān)的案例報(bào)道和對(duì)照研究，尤其是SNRI、Nassa等相對(duì)較新的藥物。此外，所有新型抗抑郁藥物均要注重案例的長期隨訪，監(jiān)測嬰兒的成長發(fā)育和相關(guān)影響，以此提供更全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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