腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展

張偉強(qiáng)(綜述)，田二云(審校)

(武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院急救中心，北京 100039)

?

腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展

張偉強(qiáng)(綜述)，田二云※(審校)

(武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院急救中心，北京 100039)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.033

隨著人民生活水平的提高，糖尿病已成為危害人類健康的首要疾病，糖尿病腎病亦成為發(fā)達(dá)國家導(dǎo)致患者慢性腎衰竭的第一位原發(fā)病。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)不但能夠降低血壓，而且能夠減少糖尿病腎病患者的蛋白尿，延緩腎衰竭的進(jìn)展，但是糖尿病腎病患者的生存率仍有待提高。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)由于很多患者不能忍耐其干咳的不良反應(yīng)，而選擇血管緊張素受體抑制劑(iotensin receptor blocker，ARBs)。常規(guī)劑量并不能有效減少糖尿病腎病患者的蛋白尿，超劑量使用的安全性及能否改善患者的長期預(yù)后仍有待研究。如何更好地應(yīng)用RAS阻滯劑，從而提高糖尿病腎病患者的預(yù)后，成為目前臨床有待解決的重要問題。現(xiàn)就RAS阻滯劑改善糖尿病腎病患者預(yù)后的最新研究進(jìn)行綜述。

1糖尿病腎病的發(fā)生率及預(yù)后

糖尿病腎病是糖尿病常見微血管并發(fā)癥，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。糖尿病現(xiàn)已成為美國、日本、歐洲等許多國家地區(qū)慢性腎臟病和慢性腎衰竭的第一位原發(fā)病，也已經(jīng)成為導(dǎo)致患者進(jìn)入血液透析的首要原因[1],在我國的患病率也在不斷上升。最近的一項(xiàng)回顧性的研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約8%的中國2型糖尿病患者存在糖尿病腎病或非糖尿病性腎病[2]。血液透析、糖尿病和慢性腎臟疾病都與心血管疾病導(dǎo)致的發(fā)病率和病死率密切相關(guān)。持續(xù)微量蛋白尿(尿白蛋白排泄30～300 mg/24 h)的患者較正常微量蛋白尿的患者增加了10～20倍的促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[3]。蛋白尿的發(fā)生與心血管疾病導(dǎo)致的病死率的增加密切相關(guān)[4]。

2RAS的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)與新認(rèn)識(shí)

傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，循環(huán)系統(tǒng)中腎素主要來自腎臟，它是由腎近球細(xì)胞合成和分泌的一種酸性蛋白酶，經(jīng)腎靜脈進(jìn)入血液循環(huán)，以啟動(dòng)RAS的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。當(dāng)各種原因引起的腎血流灌注減少時(shí)，腎素分泌就增多；當(dāng)血漿中Na+濃度降低時(shí)，腎素分泌也增加。近年來隨著分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，在心肌、血管平滑肌、骨骼肌、腦、腎、性腺等多種器官組織中均有腎素及血管緊張素原的基因表達(dá)，且這些組織富含血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ的受體，從而證實(shí)除全身性的RAS外，在心血管等器官組織中還存在相對(duì)獨(dú)立的局部RAS，它們通過旁分泌和(或)自分泌方式直接調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)。越來越多的證據(jù)表明，這種局部RAS比循環(huán)RAS在心血管活動(dòng)調(diào)節(jié)中起著更直接、更重要的生理與病理作用。血漿中，或組織中的腎素底物，即血管緊張素原，在腎素的作用下水解，產(chǎn)生一個(gè)十肽(1～10)，為血管緊張素Ⅰ。②在血漿和組織中，特別是在肺循環(huán)血管內(nèi)皮表面存在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下，其C端水解切去2個(gè)氨基酸殘基，產(chǎn)生一個(gè)八肽(1～8)，為血管緊張素 Ⅱ，RAS在糖尿病腎損害進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。血管緊張素 Ⅱ能夠通過作用于血管緊張素受體1使小動(dòng)脈平滑肌收縮，這些作用使血壓升高，它還可增加心肌收縮力，增加腎小管對(duì)鈉的重吸收，促進(jìn)心肌肥厚等。

有研究證實(shí)血管緊張素 Ⅱ能夠刺激氧自由基介導(dǎo)的糖尿病腎病的腎損傷[5]。循環(huán)RAS主要通過影響動(dòng)脈順應(yīng)性和鈉代謝調(diào)節(jié)動(dòng)脈血壓，對(duì)人體的病理生理產(chǎn)生短期效應(yīng)，而局部組織的RAS對(duì)人體病理生理產(chǎn)生具有重要的長期效應(yīng)，過度激活可產(chǎn)生更嚴(yán)重的病理生理改變。

腎素阻滯劑抑制了血管緊張素原轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅰ，ACEI阻止了血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為有活性的血管緊張素 Ⅱ，并增加了緩激肽的有效性。緩激肽的蓄積導(dǎo)致了部分患者干咳的發(fā)生。ARBs選擇性地對(duì)抗血管緊張素Ⅱ是通過抑制血管緊張素受體1、增加血管緊張素受體2活性來實(shí)現(xiàn)的。血管緊張素受體2發(fā)揮與血管緊張素受體1相拮抗的作用，包括血管舒張、抗炎、抗肥厚等作用。

3RAS阻滯劑延緩糖尿病腎病進(jìn)程

ACEI和ARBs廣泛用于慢性腎臟病的治療，它們可以降低腎小球?yàn)V過壓從而減少蛋白尿的排泄和延緩腎功能惡化進(jìn)程。研究證實(shí)ARBs能夠降低2型糖尿病腎病患者的尿蛋白、空腹胰島素水平和胰島素抵抗[6]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，厄貝沙坦能夠預(yù)防糖尿病腎病增加的氧化應(yīng)激[7]。最近一項(xiàng)以內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因陰性的db/db小鼠為研究對(duì)象的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦顯示ACEI不僅能減少蛋白尿、減輕腎小球硬化癥、減少巨噬細(xì)胞的浸潤，對(duì)于糖尿病腎病還能提供額外的益處[8]。一項(xiàng)關(guān)于糖尿病腎病和慢性腎臟病1～5期患者的臨床研究亦證實(shí)厄貝沙坦能夠安全有效地通過降低血壓和蛋白尿的排泄來延緩有效腎小球?yàn)V過率的降低，從而延緩糖尿病腎病的進(jìn)程[9]。

4結(jié)締組織生長因子與巨噬細(xì)胞趨化因子在糖尿病腎病的應(yīng)用

結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)是20世紀(jì)90年代初從人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中分離純化得到的一種富含半胱氨酸的細(xì)胞因子，屬于CCN家族(包括Cyr61/Cef10、NOV和ELM-1)的一種生長調(diào)節(jié)因子。CTGF蛋白質(zhì)是相對(duì)分子質(zhì)量為36 000～38 000的分泌性基質(zhì)蛋白。體外試驗(yàn)顯示，CTGF能誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成增加，并且在高糖、機(jī)械張力，晚期糖基化終產(chǎn)物和轉(zhuǎn)化生長因子β下，CTGF在腎臟細(xì)胞表達(dá)明顯增加[10]。在db/db糖尿病小鼠和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠在腎小球和擴(kuò)張的近曲小管均檢測到CTGF的信使RNA和蛋白增加[11]。臨床報(bào)道與正常白蛋白尿的糖尿斌患者相比較，1型糖尿病腎病患者血CTGF水平和巨噬細(xì)胞趨化因子是升高的，并且與白蛋白尿和肌酐清除率相關(guān)[12]。巨噬細(xì)胞趨化因子作為前炎性因子促進(jìn)了糖尿病腎病腎臟纖維化的形成。臨床研究證實(shí)，腎臟的高灌注與尿液中的增加的炎性細(xì)胞因子密切相關(guān)[13]。因此，CTGF、巨噬細(xì)胞趨化因子可作為糖尿病腎病發(fā)展的一個(gè)指標(biāo)。

5RAS阻滯劑改善糖尿病腎病患者生存率的研究

Rossing等[14]報(bào)道超大劑量厄貝沙坦(900 mg/d)比現(xiàn)在常規(guī)推薦的劑量厄貝沙坦(300 mg/d)更能安全有效地保護(hù)糖尿病腎病患者的腎功能，并且不依賴于血壓和腎小球?yàn)V過率的變化。Ros-Ruz等[15]報(bào)道大劑量厄貝沙坦(600 mg/d)治療糖尿病腎病患者，隨訪3年，通過減少尿蛋白，能延緩腎功能不全的進(jìn)展，并且安全有效。最近的一項(xiàng)臨床研究給予1型糖尿病患者5年RAS阻滯劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者中止RAS阻滯劑的治療后，藥物在血流動(dòng)力學(xué)、全身血管功能、腎臟炎癥以及皮膚氧化應(yīng)激方面都能保持長期的療效[16]。Fukami等[17]發(fā)現(xiàn)在糖尿病腎病中，替米沙坦能夠通過刺激血管緊張素Ⅱ-血管緊張素受體1軸減輕由于年齡誘發(fā)的腎臟足細(xì)胞的DNA的損傷及脫落。在糖尿病腎病腎臟移植患者中，RAS阻滯劑的聯(lián)合治療能夠有效地控制血壓，并降低高心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18]。一項(xiàng)研究顯示阿吉利侖作為腎素抑制劑，它的雙重RAS阻滯作用與1型糖尿病腎病患者的動(dòng)脈血管順應(yīng)性及腎臟血管舒張有關(guān)[19]。臨床研究顯示RAS阻滯劑與鈣通道拮抗劑能夠有效降低糖尿病腎病患者血清中的炎性因子水平和尿中氧化應(yīng)激因子水平[20]。替米沙坦能夠降低高血壓與非高血壓糖尿病腎病患者的微量白蛋白尿，從而延緩腎功能惡化[21]。

6小結(jié)

糖尿病腎病患者治療是多靶點(diǎn)的，包括有效地控制血壓、減少蛋白尿，防治心血管并發(fā)癥和阻止RAS。腎內(nèi)RAS的激活在糖尿病腎臟的病理生理發(fā)展中起重要作用。ACEI由于其導(dǎo)致患者干咳的不良反應(yīng)，限制了其臨床廣泛應(yīng)用。ARBs是劑量依賴性的抑制血管緊張素Ⅱ。臨床常規(guī)的ARBs劑量是基于作為抗高血壓的療效，可以阻止循環(huán)中RAS，不足以阻止腎組織的RAS，導(dǎo)致慢性腎臟病的進(jìn)一步進(jìn)展。ARBs對(duì)糖尿病腎病患者的預(yù)后還有待長期、大規(guī)模前瞻性研究來證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1]Ros-Ruiz S,Aranda-Lara P,Fernández JC,etal.High doses of irbesartan offer long-term kidney protection in cases of established diabetic nephropathy[J].Nefrologia,2012,32(2):187-196.

[2]Zhuo L,Zou G,Li W,etal.Prevalence of diabetic nephropathy complicating non-diabetic renal disease among Chinese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Eur J Med Res,2013,18:4.

[3]Hovind P,Tarnow L,Rossing P,etal.Improved survival in patients obtaining remission of nephrotic range albuminuria in diabetic nephropathy[J].Kidney Int,2004,66(3):1180-1186.

[4]Mogensen CE.Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity onset diabetes[J].N Engl J Med,1984, 310(6):356-360.

[5]Moon JY,Tanimoto M,Gohda T,etal.Attenuating effect of angiotensin-(1-7) on angiotensin Ⅱ-mediated NAD(P)H oxidase activation in type 2 diabetic nephropathy of KK-A(y)/Ta mice[J].Am J Physiol Renal Physiol,2011,300(6):F1271-1282.

[6]Jin HM,Pan Y.Angiotensin type-1 receptor blockade with losartan increases insulin sensitivity and improves glucose homeostasis in subjects with type 2 diabetes and nephropathy[J].Nephrol Dial Transplant,2007,22(7):1943-1949.

[7]Anjaneyulu M,Chopra K.Effect of irbesartan on the antioxidant defence system and nitric oxide release in diabetic rat kidney[J].Am J Nephrol,2004,24(5):488-496.

[8]Zhang MZ,Wang S,Yang S,etal.Role of blood pressure and the renin-angiotensin system in development of diabetic nephropathy (DN) in eNOS-/-db/db mice[J].Am J Physiol Renal Physiol,2012,302(4):F433-438.

[9]Evans M,Bain SC,Hogan S,etal.Irbesartan delays progression of nephropathy as measured by estimated glomerular filtration rate:post hoc analysis of the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(6):2255-2263.

[10]Twigg SM,Cooper ME.The time has come to target connective tissue growth factor in diabetic complications[J].Diabetologia,2004,47(6):965-968.

[11]Wang S,Denichilo M,Brubaker C,etal.Connective tissue growth factor in tubulointerstitial injury of diabetic nephropathy[J].Kidney Int,2001,60(1):96-105.

[12]Ellina O,Chatzigeorgiou A,Kouyanou S,etal.Extracellular matrix-associated (GAGs,CTGF),angiogenic (VEGF) and inflammatory factors (MCP-1,CD40,IFN-γ) in type 1 diabetes mellitus nephropathy[J].Clin Chem Lab Med,2012,50(1):167-174.

[13]Har R,Scholey JW,Daneman D,etal.The effect of renal hyperfiltration on urinary inflammatory cytokines/chemokines in patients with uncomplicated type 1 diabetes mellitus[J].Diabetologia,2013,56(5):1166-1173.

[14]Rossing K,Schjoedt KJ,Jensen BR,etal.Enhanced renoprotective effects of ultrahigh doses of irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria[J].Kidney Int,2005,68(3):1190-1198.

[15]Ros-Ruz S,Aranda-Lara P,Fernández JC,etal.High doses of irbesartan offer long-term kidney protection in cases of established diabetic nephropathy[J].Nefrologia,2012,32(2):187-196.

[16]Cherney DZ,Zinman B,Kennedy CR,etal.Long-term hemodynamic and molecular effects persist after discontinued renin-angiotensin system blockade in patients with type 1 diabetes mellitus[J].Kidney Int,2013,84(6):1246-1253.

[17]Fukami K,Yamagishi S,Kaifu K,etal.Telmisartan inhibits AGE-induced podocyte damage and detachment[J].Microvasc Res,2013,88:79-83.

[18]Zbroch E,Malyszko J,Glowinska I,etal.Blood pressure control according to the prevalence of diabetes in renal transplant recipients[J].Transplant Proc,2013,45(1):200-204.

[19]Cherney DZ,Scholey JW,Jiang S,etal.The effect of direct renin inhibition alone and in combination with ACE inhibition on endothelial function,arterial stiffness,and renal function in type 1 diabetes[J].Diabetes Care,2012,35(11):2324-2330.

[20]Ogawa S,Mori T,Nako K,etal.Combination therapy with renin-angiotensin system inhibitors and the calcium channel blocker azelnidipine decreases plasma inflammatory markers and urinary oxidative stress markers in patients with diabetic nephropathy[J].Hypertens Res,2008,31(6):1147-1155.

[21]Ruilope LM,Jakobsen A,Heroys J,etal.Prospects for renovascular protection by more aggressive renin-angiotensin system control[J].Medscape J Med,2008,10 Suppl:S5.

摘要：糖尿病腎病已經(jīng)成為糖尿病患者進(jìn)入終末期腎臟病的主要病因，危害著人類的健康。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻滯劑能夠降低糖尿病腎病的尿蛋白，廣泛應(yīng)用于臨床。常規(guī)劑量的RAS阻滯劑不能有效阻滯組織中的RAS，對(duì)于糖尿病腎病腎衰竭的延緩作用較弱。大劑量，甚至超大劑量的RAS阻滯劑能更加安全有效地降低糖尿病腎病的尿蛋白，延緩腎衰竭。結(jié)締組織生長因子以及巨噬細(xì)胞因子可作為新的診斷糖尿病腎病腎功能進(jìn)展的指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎??；腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；血管緊張素受體阻斷劑

Research Progress on the Rennin-angiotensin System Blockers in the Treatment for Diabetic NephropathyZHANGWei-qiang,TIANEr-yun. (EmergencyCentre,BeijingGeneralHospitalofChinesePeople′sArmedPoliceForces,Beijing100039,China)

Abstract:Diabetic nephropathy has become the main cause of end-stage renal disease in diabetic patients,and seriously endanger the human health.Renin-angiotensin system(RAS) blockers can reduce the urine protein level in patients with diabetic nephropathy,that it has been widely used in clinic.Regular doses of the renin-angiotensin system blockers cannot effectively block rennin-angiotensin system in the organization,and contributes quite little to delaying the renal failure in patients with diabetic nephropathy.However,high doses,even very high doses of the RAS blockers can safely and effectively reduce the urine protein level in patients with diabetic nephropathy,and delay the renal failure.Connective tissue growth factor and macrophage factor can be used as new diagnostic indicators of renal function development in patients with diabetic nephropathy.

Key words:Diabetic nephropathy; Renin-angiotensin system blockers; Angiotensin converting enzyme inhibitors; Angiotensin receptor blockers

收稿日期：2013-09-21修回日期：2014-09-19編輯：相丹峰

中圖分類號(hào)：R451

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)05-0857-03