轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β介導(dǎo)腹膜粘連形成的分子機(jī)制研究進(jìn)展

鄧璐璐(綜述)，毛建文(審校)

(廣東藥學(xué)院生物教研室，廣州 510006)

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轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β介導(dǎo)腹膜粘連形成的分子機(jī)制研究進(jìn)展

鄧璐璐△(綜述)，毛建文※(審校)

(廣東藥學(xué)院生物教研室，廣州 510006)

腹膜粘連是腹部外科手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，是導(dǎo)致慢性腹痛、機(jī)械性腸梗阻以及女性不孕的主要原因，至今在國(guó)際上仍然認(rèn)為腹膜粘連的產(chǎn)生是不可避免的[1]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transformation growth factor β，TGF-β)是公認(rèn)的促粘連因子，其參與了成纖維細(xì)胞的形成和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的沉積，雙向調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，其導(dǎo)致腹膜粘連的分子機(jī)制一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)。現(xiàn)對(duì)TGF-β介導(dǎo)腹膜粘連形成的分子機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1TGF-β與腹膜粘連的關(guān)系

腹膜粘連是指經(jīng)過(guò)外科手術(shù)的損傷摩擦后，由于組織缺血缺氧，間皮層細(xì)胞受損，同時(shí)巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生細(xì)胞介質(zhì)，成纖維細(xì)胞不斷增生遷移，最終導(dǎo)致ECM過(guò)度沉積而形成的永久性粘連[2]。TGF-β具有多樣生物學(xué)活性，廣泛參與體內(nèi)細(xì)胞間的相互作用，被認(rèn)為是啟動(dòng)間質(zhì)細(xì)胞增殖、形成ECM并抑制其降解的關(guān)鍵因子，在腹膜粘連過(guò)程中具有重要作用[3]。間皮細(xì)胞受損時(shí)，在TGF-β等細(xì)胞因子的作用下纖維母細(xì)胞向受損位點(diǎn)遷移、增殖，并分泌纖維蛋白，纖維沉積在表面形成纖維結(jié)塊[4-5]。Chen等[6]研究證實(shí)，TGF-β是誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞分化以及啟動(dòng)纖維肌動(dòng)蛋白表達(dá)的重要因子。TGF-β可促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、入侵以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)型等生理功能的發(fā)生。Falk等[7]也證實(shí)，在腹膜受損后漿膜液中低水平的TGF-β1可促進(jìn)人間皮細(xì)胞增殖，而高水平的TGF-β則抑制細(xì)胞增殖，暗示不同生理水平的TGF-β不同程度地參與了腹膜粘連的形成過(guò)程。Painemal等[8]研究發(fā)現(xiàn)，人體纖維化腸壁組織中TGF-β1的表達(dá)量顯著高于正常腸壁組織，持續(xù)高表達(dá)的TGF-β1不僅可直接促進(jìn)黏膜層細(xì)胞纖連蛋白、膠原蛋白表達(dá)量的增高，而且刺激腸間質(zhì)細(xì)胞分泌結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等促粘連分子，促使ECM合成與降解失衡，導(dǎo)致腸壁表面ECM大量沉積，最終形成纖維化粘連。

TGF-β1不僅可以促進(jìn)膠原蛋白纖連蛋白合成，還可以刺激成纖維細(xì)胞遷移和增殖，并抑制間皮細(xì)胞愈合以及膠原酶和蛋白酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase 1，MMP-1)的產(chǎn)生，從而使ECM的降解異常，最終形成永久性粘連[9-10]。

2關(guān)于腹膜粘連形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.1TGF-β與Smads通路Smads是最早被證實(shí)的TGF-β受體激酶底物，其將TGF-β信號(hào)由胞內(nèi)通過(guò)1型受體轉(zhuǎn)入核內(nèi)，從而調(diào)控基因的特異性表達(dá)[11]。TGF-β1/Smads 信號(hào)通路也被認(rèn)為是致纖維化最為經(jīng)典的信號(hào)通路。Smads蛋白按照功能可分為3類(lèi)：第1類(lèi)受體激活型Smad(R-Smad)，其是TGF-βRⅠ的直接效應(yīng)分子，成員有Smad 1、2、3、5、8；第2類(lèi)通用型Smad(Co-Smad)，Co-Smad在脊椎動(dòng)物中只有Smad 4，所有TGF-β超家族的信號(hào)分子都需要與Smad 4結(jié)合才能進(jìn)入細(xì)胞核；第3類(lèi)抑制型Smad(I-Smad)，只有Smad 6和Smad 7，它們是某些TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑。Smad蛋白特異性介導(dǎo)TGF-β信號(hào)的關(guān)鍵在于細(xì)胞膜表面的Smad錨定受體激活蛋白(Smad anchor for receptor activation，SARA)，SARA上包含F(xiàn)YVE結(jié)構(gòu)域和Smad結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其在磷酯酰-肌醇-3磷酸的作用下可以與TGF-βR形成SARA-Smad-TGF-βR復(fù)合物，促進(jìn)TGF-βRⅠ與Smad 2/3結(jié)合，并特異性磷酸化Samd 2和Samd 3，然后與Samd 4結(jié)合形成二聚體共同轉(zhuǎn)入核內(nèi)，激活轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行基因表達(dá)調(diào)控。二聚體進(jìn)入細(xì)胞核后，Smads可與核內(nèi)蛋白輔助活化因子或輔助抑制因子結(jié)合，也可能直接與靶基因啟動(dòng)子DNA結(jié)合，通過(guò)改變核小體結(jié)構(gòu)或染色質(zhì)模板重塑控制靶基因的轉(zhuǎn)錄活性[12]。

相關(guān)文獻(xiàn)證明，TGF-β/Samds信號(hào)通路在腹膜ECM的形成和纖維化過(guò)程中有重要作用[13-15]。TGF-β1可提高Smad 2和Smad 3的磷酸化水平，激活纖維細(xì)胞的活性，促進(jìn)膠原蛋白合成，提示TGF-β1/Samds信號(hào)通路可能參與了ECM的生成[16]。另外，TGF-β通過(guò)Smad 3蛋白誘導(dǎo)金屬蛋白酶組織抑制劑1的合成，抑制ECM的降解，另一方面也抑制MMP-1的合成，從而促進(jìn)纖維細(xì)胞的增殖[17]。研究表明，在TGF-β1的作用下，敲除Smad 4基因能夠抑制ECM的沉積[18]。Meng等[19]研究提示，敲除Smad 4基因能夠抑制Smad 3綁定到合成膠原蛋白的啟動(dòng)子區(qū)域，減弱纖維化形成?？偠灾琓GF-β/Samds信號(hào)通路不僅參與膠原蛋白的合成過(guò)程，也參與ECM的沉積和降解過(guò)程，更促進(jìn)了纖維化過(guò)程，其從多個(gè)方面促進(jìn)腹膜粘連的形成。

2.2TGF-β與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)通路MAPK是廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的絲/蘇氨酸蛋白激酶超家族，其可將細(xì)胞質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)入到細(xì)胞核內(nèi)，并進(jìn)行基因調(diào)控，其參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化以及纖維化等多個(gè)生理過(guò)程，是細(xì)胞信號(hào)的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[20]。MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)由上游激活物、核心模件蛋白以及下游作用底物組成，其中上游激活物包括多種蛋白質(zhì)因子，核心模件蛋白包括MAPK、MAPK激酶、MAPK激酶的激酶，下游底物包括轉(zhuǎn)錄因子和蛋白激酶等。MAPK主要成員有細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)、氨基末端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)以及p38MAPK。

ERK主要由ERK1和ERK2兩種亞型構(gòu)成，其參與細(xì)胞膜到細(xì)胞核的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是MAPK的一條重要途徑。ERK信號(hào)通路中最為經(jīng)典的是Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。生長(zhǎng)因子與細(xì)胞膜上的酪氨酸激酶受體結(jié)合，通過(guò)一系列反應(yīng)激活Ras蛋白，同時(shí)Raf發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激活MEK1/2，而MEK1/2活化ERK1/2環(huán)內(nèi)的蘇氨酸和酪氨酸殘基，并使其發(fā)生磷酸化，最終激活ERK1/2。TGF-β可對(duì)ERK1/2信號(hào)通路產(chǎn)生重要影響。在人乳腺癌細(xì)胞中添加TGF-β，10 min后可觀察到ERK的表達(dá)顯著增加[21]。Xie等[22]在人腹膜間皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，TGF-β通過(guò)激活MAPK的ERK1/2途徑使纖連蛋白表達(dá)增加，若使用特異性阻斷劑阻斷ERK1/2通路，則抑制了纖連蛋白的高表達(dá)。Chen等[23]用TGF-β1處理肺癌細(xì)胞A549 48 h后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞變成纖維狀，并且鈣粘蛋白和波形蛋白等上皮標(biāo)志物減少；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，此結(jié)果是通過(guò)磷酸化ERK1/2促進(jìn)細(xì)胞遷移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)型，暗示ERK1/2信號(hào)通路對(duì)由TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移有重要作用。

JNK在細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)入細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中具有重要作用。JNK蛋白包括JNK1、JNK2、JNK3，通過(guò)磷酸化c-Jun的Ser63和Ser73位點(diǎn)磷酸化下游的c-Jun，激活c-Jun的轉(zhuǎn)錄活性。研究指出，JNK是纖維化過(guò)程的重要調(diào)節(jié)者[24]。Yue等[25]報(bào)道，在人乳腺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞中，TGF-β可激活JNK的表達(dá)。在小鼠的成纖維細(xì)胞中，JNK協(xié)同TGF-β誘導(dǎo)Smad 7 mRNA的表達(dá)，負(fù)調(diào)控Smad通路[26]。

p38MAPK是由360個(gè)氨基酸組成的酪氨酸磷酸化蛋白激酶，家族成員包括p38α、p38β、p38γ和p38δ，其中p38α表達(dá)最為廣泛[27]。不同的p38MAPK信號(hào)通路在不同細(xì)胞中介導(dǎo)不同的生物學(xué)效應(yīng)。Hung等[28]和Tsukada等[29]的研究都表明，在間皮細(xì)胞中通過(guò)p38MAPK途徑可以刺激膠原基因的表達(dá)，而且這一過(guò)程受TGF-β1調(diào)節(jié)，說(shuō)明TGF-β1通過(guò)激活p38MAPK途徑促進(jìn)膠原蛋白的生成，從而促使ECM沉積，說(shuō)明p38MAPK信號(hào)通路與腹膜粘連的形成有很大關(guān)系。

MAPK通路參與腹膜粘連的形成過(guò)程，與ECM的表達(dá)與降解失衡、細(xì)胞遷移以及纖維化都有一定關(guān)系，說(shuō)明MAPK 作為T(mén)GF-β的下游信號(hào)通路在腹膜粘連形成中具有重要作用。

2.3TGF-β與RhoA GTPase/ROCK通路Rho/ROCK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵信號(hào)分子包括Rho GTP酶、RhoA/Rho激酶(Rho-associated kinase,ROCK)以及肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase,MLCK)。Rho GTP酶由200～300個(gè)氨基酸組成，是相對(duì)分子質(zhì)量為20 000～30 000的單亞基信號(hào)多肽，具有GTP酶活性。Rho GTP酶是真核細(xì)胞內(nèi)一類(lèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，是許多膜表面受體，如G蛋白偶聯(lián)受體、酪氨酸激酶受體、細(xì)胞因子受體以及黏附分子受體的下游效應(yīng)蛋白，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中快速轉(zhuǎn)換于與GTP結(jié)合的活化狀態(tài)和與GDP結(jié)合的非活化狀態(tài)，從而將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)[30]。ROCK是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，是目前功能研究最為清楚的Rho下游靶效應(yīng)分子。ROCK接受Rho傳遞的活化信號(hào)后發(fā)生多個(gè)氨基酸位點(diǎn)的磷酸化而激活，并介導(dǎo)下游一系列的磷酸化/脫磷酸化反應(yīng)。TGF-β1能夠誘導(dǎo)RhoA GTP酶活化，使其從與GDP結(jié)合的失活狀態(tài)轉(zhuǎn)換為與GTP結(jié)合的活化狀態(tài)，活化的Rho信號(hào)傳遞到ROCK，使其分子中的854位絲氨酸和697位蘇氨酸磷酸化而激活，再依次將其底物MLCK磷酸化而使之失活[31]。失活的MLCK不能將肌球蛋白輕鏈(myosin light chain，MLC)脫磷酸化，胞質(zhì)MLC磷酸化水平上升，MLC磷酸化水平直接控制著細(xì)胞骨架的構(gòu)建過(guò)程，間接決定細(xì)胞的遷移、入侵等過(guò)程[32]。最新的研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的反饋機(jī)制，通過(guò)刺激Tiam-1誘導(dǎo)激活rac-1，從而抑制ROCK1，間接減少了上游的RhoA的含量，對(duì)Rho家族小GTP酶的平衡產(chǎn)生至關(guān)重要的作用[33]。

Rho GTP酶的活化是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)型過(guò)程的關(guān)鍵一步，RhoA/ROCK信號(hào)通路在多種器官的纖維化過(guò)程中起重要作用[34]。Rho GTP酶的活化顯著影響著上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)型的過(guò)程，其也參與內(nèi)皮細(xì)胞MMP-1和MMP-9的表達(dá)，抑制ECM的分解，有助于ECM的沉積。Moon等[35]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲除RhoA GTP酶基因時(shí)可抑制巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α的表達(dá)和巨噬細(xì)胞的遷移。用siRNA干擾環(huán)腺苷酸調(diào)節(jié)鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子1、2的表達(dá)，誘導(dǎo)GTP-Rap1，促使RhoA GTP酶表達(dá)水平上升，最終促進(jìn)細(xì)胞遷移。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,RhoA GTP酶對(duì)細(xì)胞的遷移具有重要作用。Aguilar-Rojas等[36]也提出，在乳腺癌中促性腺激素釋放激素通過(guò)激活RhoA GTP酶的表達(dá)，促進(jìn)纖維和黏著斑合成，最終形成基質(zhì)粘連組織，從而抑制細(xì)胞侵襲。實(shí)驗(yàn)從側(cè)面暗示了RhoA GTP酶能夠促進(jìn)粘連形成。

3結(jié)語(yǔ)

腹膜粘連的形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，而TGF-β介導(dǎo)粘連形成的信號(hào)機(jī)制更是錯(cuò)綜復(fù)雜，往往存在多條信號(hào)通路的交叉影響。TGF-β的下游通路基本可以概括為Smad通路和non-Smad通路，non-Smad通路主要包括MAPK、RhoA GTPase/ROCK通路等。各條通路彼此獨(dú)立又交叉影響，使TGF-β與細(xì)胞增殖、遷移、凋亡、纖維化等多種進(jìn)程密切相關(guān)，并且很大程度上促進(jìn)了腹膜粘連的形成。隨著研究的深入、分子機(jī)制研究的透徹，相信會(huì)找到一個(gè)針對(duì)腹膜粘連形成的潛在靶點(diǎn)，從而在分子以及蛋白水平達(dá)到預(yù)防目的，這對(duì)腹膜粘連的治療以及預(yù)防有重大意義。

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摘要：手術(shù)后形成的腹膜粘連是腹部外科難以攻克的課題。大量研究證實(shí)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)在術(shù)后腹膜粘連的形成中具有重要作用。近年來(lái)，大量學(xué)者就TGF-β介導(dǎo)腹膜粘連形成的分子機(jī)制進(jìn)行了多方面的研究。該文簡(jiǎn)單概述TGF-β通過(guò)Smads、絲裂原活化蛋白激酶和RhoA GTPase/ROCK等信號(hào)通路介導(dǎo)腹膜粘連的形成，以期為術(shù)后腹膜粘連的預(yù)防提供潛在的靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞:腹膜粘連；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

The Molecular Mechanisms of Peritoneal Adhesions:Mediated by Transformation Growth Factor βDENGLu-lu,MAOJian-wen.(DepartmentofBiology,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)

Abstract:Peritoneal adhesion formation after abdominal surgery is still a difficult problem to conquer.A large number of studies indicated that transformation growth factor β(TGF-β) played a key role in postoperative peritoneal adhesions.In Recent years,a lot of scholars have made in-depth researches about molecular mechanism of peritoneal adhesion mediated by TGF-β.Here is to briefly summarize the TGF-β pathway which promote adhesion formation,such as Smads,MAPK and RhoA GTPase/ROCK,in order to provide potential targets for the prevention from postoperative peritoneal adhesion.

Key words:Peritoneal adhesion; Transformation growth factor β; Signaling pathway

收稿日期：2014-05-15修回日期：2014-08-22編輯：辛欣

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(31371144；81170339)；國(guó)家自然科學(xué)青年基金(30800435)

中圖分類(lèi)號(hào)：R322.4； R211
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.007

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)05-0786-04