VDR基因多態(tài)性與慢性乙型肝炎易患性的研究進(jìn)展

袁　琛(綜述)，杭菲菲(審校)

(揚(yáng)州市婦幼保健院婦產(chǎn)科，江蘇 揚(yáng)州 225000)

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VDR基因多態(tài)性與慢性乙型肝炎易患性的研究進(jìn)展

袁琛(綜述)，杭菲菲※(審校)

(揚(yáng)州市婦幼保健院婦產(chǎn)科，江蘇 揚(yáng)州 225000)

乙型肝炎是一種復(fù)雜的傳染性疾病，在世界范圍內(nèi)流行，我國(guó)屬高發(fā)流行區(qū)[1]。人類(lèi)感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)后，可產(chǎn)生不同的感染結(jié)局，如病毒清除、病毒攜帶、病情遷延及慢性化。影響感染結(jié)局的因素除病毒本身及環(huán)境因素外，還與宿主遺傳易患性、免疫狀態(tài)有關(guān)[2]。近年來(lái)，關(guān)于人類(lèi)遺傳易患性位點(diǎn)與乙型肝炎感染轉(zhuǎn)歸關(guān)系的研究不斷增加，特別是與病毒清除和抗原呈遞系統(tǒng)有關(guān)的基因，并且取得了顯著成果。

1,25雙羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3,1,25-(OH)2D3]是維生素D的活性形式，除能調(diào)節(jié)鈣、磷平衡和維持骨骼穩(wěn)定外，還具有免疫調(diào)節(jié)作用[3]。1,25-(OH)2D3通過(guò)與分布在細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合，調(diào)控相應(yīng)DNA序列結(jié)構(gòu)基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與分化[4]。慢性乙型肝炎患者中維生素D缺乏非常普遍[5-7]。近年來(lái)大量研究已證實(shí)，VDR的基因多態(tài)性與結(jié)核病[8]、原發(fā)性膽汁性肝硬化[9]、1型糖尿病[10]、多發(fā)性硬化癥[11]以及人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染[12]等疾病相關(guān)?，F(xiàn)就VDR基因多態(tài)性與乙型肝炎的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1VDR及其基因概述

VDR屬于轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族，是存在于多種細(xì)胞核和細(xì)胞膜上的可溶性蛋白[13]。VDR主要分布在于腎臟、小腸、皮膚、骨骼中，此外在人類(lèi)的免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞)及許多腫瘤細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了VDR的表達(dá)[14]。VDR基因的高度多態(tài)性是決定宿主免疫應(yīng)答能力的最重要的遺傳因素。目前，已發(fā)現(xiàn)4個(gè)主要的VDR基因多態(tài)性位點(diǎn)，即BsmⅠ(rs1544410)、ApaⅠ(rs7975232)、TaqⅠ(rs731236)和FokⅠ(rs2228570)酶切位點(diǎn)，分別位于第Ⅷ內(nèi)含子、第Ⅷ內(nèi)含子、第Ⅸ外顯子和第Ⅱ外顯子上[15]。

VDR是介導(dǎo)1,25-(OH)2D3發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的生物大分子，1,25-(OH)2D3與VDR結(jié)合后能夠抑制1型輔助型T細(xì)胞(helper T cell 1, Th1)的應(yīng)答，并激活2型輔助型T細(xì)胞(helper T cell 2, Th2)的應(yīng)答[16]，進(jìn)而影響細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能[17-21]。HBV感染后的病毒清除主要是依賴于以Th1應(yīng)答為主的細(xì)胞免疫。因此，VDR及其基因多態(tài)性可能與HBV感染的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。

2VDR基因多態(tài)性在乙型肝炎中的作用

2.1VDR Fok ⅠVDR Fok Ⅰ 位于VDR的第Ⅱ外顯子，其突變可造成VDR翻譯編碼的蛋白改變。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)okⅠ位點(diǎn)突變型等位基因T可降低VDR基因的轉(zhuǎn)錄效率，從而使攜帶f基因型的個(gè)體表達(dá)較少的VDR分子，進(jìn)而影響1,25(OH)2D3的免疫學(xué)效應(yīng)，最終導(dǎo)致HBV逃避宿主免疫，引起慢性感染[22]。此外，李俊紅等[23]在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶VDR FokⅠ CC/CT基因型的個(gè)體感染HBV后更易進(jìn)展為慢性乙型肝炎，表明VDR的基因多態(tài)性可能是影響HBV感染結(jié)局的因素之一。單晶等[24]在一項(xiàng)以家系為基礎(chǔ)的VDR基因多態(tài)性與乙型肝炎陽(yáng)性患者關(guān)系的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，VDR FokⅠ的CC基因型及C等位基因頻率在病例家系顯著高于對(duì)照家系，提示VDR FokⅠ的C等位基因可能影響HBsAg陽(yáng)性者的家庭聚集性。高冀蓉等[25]的研究也證實(shí)，VDR FokⅠ基因多態(tài)性與乙型肝炎慢性化顯著相關(guān)。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，VDR與1,25-(OH)2D3結(jié)合后能抑制機(jī)體合成干擾素α，而干擾素α與HBV-DNA的復(fù)制相關(guān)，高水平的干擾素α能抑制HBV-DNA的復(fù)制[3]。葛捷和韓國(guó)榮[26]在VDR基因多態(tài)性與HBV宮內(nèi)傳播的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)傳播組Fok Ⅰ f等位基因頻率顯著高于非宮內(nèi)傳播組，單因素分析顯示，F(xiàn)ok Ⅰ FF基因型在非宮內(nèi)傳播組的頻率為50.0%，顯著高于宮內(nèi)傳播組的16.7%(P<0.05)，提示FokⅠ FF基因可能是HBV在宮內(nèi)傳播的遺傳保護(hù)基因；但安惠霞和楊霞[27]的研究中未發(fā)現(xiàn)VDR FokⅠ位點(diǎn)的多態(tài)性與HBV相關(guān)性腎炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性，表明VDR FokⅠ位點(diǎn)的多態(tài)性與HBV感染慢性化無(wú)明顯關(guān)系，這與李俊紅等[23]的研究結(jié)果不同，其原因可能與各個(gè)研究所選的人群、樣本量以及樣本選擇偏倚等因素有關(guān)。以上關(guān)于VDR FokⅠ位點(diǎn)多態(tài)性的研究結(jié)果存在矛盾之處，但多數(shù)研究認(rèn)為VDR FokⅠ的多態(tài)性與HBV感染有關(guān)。不同人群的基因分布存在差異，以往研究的人群多為漢族，而其他人群中關(guān)于VDR FokⅠ多態(tài)性與乙型肝炎關(guān)系的研究較少，因此，還需要進(jìn)一步研究以確切了解VDR FokⅠ多態(tài)性與乙型肝炎的關(guān)系。

2.2VDR TaqⅠTaqⅠ酶切位點(diǎn)位于第Ⅸ外顯子上，雖然位于編碼區(qū)，但其多態(tài)性是由同義突變?cè)斐傻?，因而不影響VDR的氨基酸序列[28]。但也有研究認(rèn)為，VDR Taq Ⅰ 多態(tài)性是由T→C的突變導(dǎo)致密碼子發(fā)生改變，使VDR蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，進(jìn)而影響VDR mRNA的穩(wěn)定性，導(dǎo)致其受體蛋白在數(shù)目或活性上的差異，從而影響VDR在疾病感染過(guò)程中的免疫調(diào)節(jié)作用[29]。Bellamy等[30]對(duì)非洲人群慢性HBV感染與VDR基因多態(tài)性的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg陰性兒童中VDR Taq Ⅰ tt基因型比例高于HBsAg陽(yáng)性兒童；HBsAg陰性成人中VDR Taq Ⅰ tt基因型比例高于HBsAg陽(yáng)性者，提示VDR Taq Ⅰ tt基因型可能與HBV的清除有關(guān)。Arababadi等[31]對(duì)VDR基因多態(tài)性與隱匿性HBV感染的研究也發(fā)現(xiàn)，VDR TaqⅠ TT基因型在病例組和對(duì)照組中有差異。Suneetha等[21]的研究證明，Taq Ⅰ T等位基因與無(wú)癥狀乙型肝炎有關(guān)。單晶等[24]發(fā)現(xiàn)，VDR Taq Ⅰ的TT基因型和T等位基因頻率在病例家系顯著高于對(duì)照家系，提示VDR Taq Ⅰ的T等位基因可能影響HBsAg陽(yáng)性者的家庭聚集性。葛捷和韓國(guó)榮[26]對(duì)VDR基因多態(tài)性與HBV宮內(nèi)傳播的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)傳播組Taq Ⅰ T等位基因頻率顯著高于非宮內(nèi)傳播組，且攜帶TaqⅠ TT基因型的個(gè)體更容易發(fā)生HBV的宮內(nèi)傳播，可考慮VDR Taq Ⅰ T等位基因?yàn)镠BV的遺傳易患基因。李俊紅等[23]的研究未發(fā)現(xiàn)Taq Ⅰ位點(diǎn)基因型頻率分布在慢性乙型肝炎組與無(wú)癥狀HBV攜帶組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以上研究結(jié)果不同，這種差異可能是由于研究人群不同造成的。Zhu等[32]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，VDR TaqⅠ的多態(tài)性在慢性乙型肝炎組、HBV感染自限清除組以及健康對(duì)照組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明VDR TaqⅠ的多態(tài)性對(duì)HBV感染的慢性化無(wú)影響。Morrison等[29]研究發(fā)現(xiàn)，VDR ApaⅠ、BsmⅠ及TaqⅠ3個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性共同影響VDR mRNA的穩(wěn)定性，通過(guò)熒光素酶報(bào)告基因的構(gòu)建發(fā)現(xiàn)，單倍型Bat(BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ)對(duì)mRNA的產(chǎn)生和穩(wěn)定性有影響。目前關(guān)于VDR TaqⅠ 多態(tài)性功能的研究還不能完全解釋HBV感染的發(fā)病機(jī)制，以上研究結(jié)果的不同可能與人群的遺傳異質(zhì)性、樣本量及研究方法等有關(guān)。

2.3VDR ApaⅠ與VDR BsmⅠVDR基因不同區(qū)域的多態(tài)性位點(diǎn)對(duì)其表達(dá)產(chǎn)生的影響不同，ApaⅠ和BsmⅠ酶切位點(diǎn)位于第Ⅷ內(nèi)含子上，其多態(tài)性不影響VDR的氨基酸序列，主要通過(guò)改變基因二級(jí)以上的結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用。Suneetha等[21]研究發(fā)現(xiàn)，VDR ApaⅠ a/a基因型頻率在重型肝病患者中比輕型肝病患者高，即ApaⅠ a/a基因型與肝病的嚴(yán)重程度及高病毒載量有關(guān)。Arababadi等[31]對(duì)伊朗東南部隱匿性HBV感染者的研究卻發(fā)現(xiàn)，ApaⅠ A/A、A/a及a/a基因型在對(duì)照組和病例組中均無(wú)差別，表明VDR ApaⅠ位點(diǎn)的多態(tài)性與隱匿性HBV感染無(wú)關(guān)。以上研究存在差異的原因可能與研究對(duì)象的患病情況及人群不同有關(guān)。秦華和陳紅[33]對(duì)VDR基因多態(tài)性與慢性乙型肝炎的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，病例組中BsmⅠ位點(diǎn)BB基因型頻率顯著高于對(duì)照組，提示BsmⅠ位點(diǎn)多態(tài)性與HBV感染轉(zhuǎn)歸有關(guān)。安惠霞和楊霞[27]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎組及HBV相關(guān)性腎炎組中Bb基因型以及B等位基因頻率有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示BsmⅠ位點(diǎn)多態(tài)性和HBV感染存在相關(guān)性。目前關(guān)于ApaⅠ和BsmⅠ位點(diǎn)多態(tài)性與HBV感染轉(zhuǎn)歸的研究較少，其具體作用機(jī)制還不清楚。

3小結(jié)

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D在感染性疾病中發(fā)揮了重要作用[34]，VDR及其基因多態(tài)性與疾病相關(guān)性的研究也引起了廣泛關(guān)注。VDR及其基因多態(tài)性在疾病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，但仍有許多問(wèn)題尚待解決，如VDR與細(xì)胞表面其他受體是否存在相互作用；其多態(tài)性是否影響相關(guān)蛋白的功能；不同VDR位點(diǎn)間，VDR基因與環(huán)境因素是否存在交互作用。此外，由于VDR基因多態(tài)性在不同種族、不同地域人群中的分布存在巨大差異，研究方法、研究對(duì)象及樣本量的選擇等缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)外對(duì)VDR基因多態(tài)性與HBV感染易患性關(guān)系的研究結(jié)果也不盡相同。且目前研究的基因種類(lèi)、基因位點(diǎn)還不夠全面，隨著對(duì)VDR信號(hào)通路認(rèn)識(shí)的深入，仍有許多值得研究的相關(guān)位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。隨著研究技術(shù)方法的進(jìn)步，可采用全基因組掃描等高通量檢測(cè)方法，從多基因、多位點(diǎn)的角度來(lái)證實(shí)VDR基因多態(tài)性與HBV感染轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。伴隨著研究的深入，VDR在臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)及藥物領(lǐng)域應(yīng)用日益寬廣，可為新型乙型肝炎疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑的研制提供新的理論依據(jù)，為病毒性肝炎的防治提供新的思路和手段。

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摘要：乙型肝炎病毒(HBV)感染可導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化以及肝細(xì)胞癌等肝臟疾病。1,25-(OH)2D3是維生素D的活性形式，其通過(guò)與分布在細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體(VDR)結(jié)合而發(fā)揮免疫學(xué)功能。越來(lái)越多的研究表明，VDR的基因多態(tài)性與HBV感染后的慢性化及治療密切相關(guān)。因此，該文就VDR基因多態(tài)性在乙型肝炎發(fā)展中的作用進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞：維生素D受體；乙型肝炎；基因多態(tài)性

Vitamin D Receptor Genetic Polymorphisms and HBV Susceptivity:a ReviewYUANChen,HANGFei-fei.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,YangzhouMaternityandChildHealthCareHospital,Yangzhou225000,China)

Abstract：Hepatitis B virus(HBV) infection may develop into chronic hepatitis,cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). 1,25-dihydroxyvitamin D3,which is the active form of vitamin D,it could combine with intracellular vitamin D receptor(VDR),and develop immunological function. More and more studies have indicated that VDR gene polymorphism and HBV chronicity infection and treatment are closely associated.Here is to make a review of the effect of VDR gene polymorphism in HBV infection.

Key words：Vitamin D receptor; Hepatitis B; Genetic polymorphisms

收稿日期：2014-05-04修回日期：2014-08-18編輯：辛欣

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81102165)

中圖分類(lèi)號(hào)：R512.62
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.004

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)05-0778-04