氧化應激對動脈粥樣硬化內皮細胞損傷作用的研究進展

駱瑩瑩，陳　述(綜述)，王大新※(審校)

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院 揚州大學臨床醫(yī)學院 a.心功能檢查科, b.心臟科,江蘇 揚州 225001)

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氧化應激對動脈粥樣硬化內皮細胞損傷作用的研究進展

駱瑩瑩a，陳述b(綜述)，王大新b※(審校)

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院 揚州大學臨床醫(yī)學院 a.心功能檢查科, b.心臟科,江蘇 揚州 225001)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)的發(fā)病機制非常復雜，迄今尚未明了。多數(shù)學者認為As是由于各種原因導致的動脈壁內皮細胞完整性破壞、細胞內外脂質積聚、巨噬細胞游移及平滑肌細胞和成纖維細胞增生為主的一種病理過程[1]。目前許多試驗研究和臨床研究表明，As的高危因素(如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等)所致的內皮細胞異常與氧化應激密切相關?，F(xiàn)就As中氧自由基的產(chǎn)生及其對內皮細胞功能性損傷、凋亡等作用的研究進展予以綜述。

1氧自由基的產(chǎn)生

正常生理情況下，細胞通過呼吸獲取的98%氧分子與葡萄糖及脂肪發(fā)生生化反應后轉化為能量滿足機體細胞活動需要，其余2%轉化為氧自由基被內源性的抗氧化系統(tǒng)清除。當氧化應激時，機體的細胞則經(jīng)過一系列氧和有機化合物反應或電離輻射導致的共價鍵化合物均裂產(chǎn)生氧自由基的非酶促反應[2]或由還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶、髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)、脂肪氧化酶/環(huán)氧合酶、線粒體呼吸鏈酶復合體和黃嘌呤氧化酶等參與的酶促反應產(chǎn)生包括活性氮類和活性氧類(reactive oxygen species，ROS)的大量活性氧自由基，其中活性氮類包括過氧化亞硝酸鹽(ONOO-)和NO，而ROS包括過氧化氫(H2O2)、羥自由基(OH-)、超氧陰離子(O2-)[3]。當活性氧自由基超出了機體自身的清除能力就會導致疾病的發(fā)生。

1.1NADPH氧化酶NADPH氧化酶是血管細胞生成ROS的重要來源。在基礎條件下它產(chǎn)生低水平的ROS，但對刺激劑,如生長因子和細胞因子則顯示較高水平的反應，可產(chǎn)生大量的過氧化物，這取決于膜成分gp91吞噬細胞氧化酶(gp91 phagocytes oxidase，gp91phox)和細胞色素B245(p22phox)的組合和細胞質(p40phox、p47phox、p67phox和小GTPaseRAC)亞基的組合。這些亞單位包括與膜結合的細胞色素B558樣的分子，其由p22phox和黃素蛋白gp91phox或它的一個同源物原名為黃素細胞色素B的NOX(如NOX1、NOX2、NOX3、NOX4和NOX5)構成，負責電子從NADPH轉移至O2，產(chǎn)生O2-。胞質亞單位p47phox和p67phox以及小GTPaseRAC也起調控作用[4]。NADPH氧化酶雖然存在于整個血管壁細胞，如內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞等，但該酶在不同細胞亞基的表達不同。成纖維細胞和血管內皮細胞包含p67phox、p47phox、p22phox和gp91phox，但內皮細胞p67phox和gp91phox的表達遠較巨噬細胞低，血管平滑肌細胞則缺乏gp91phox和gp67phox。但是，這些細胞中都含有gp91phox同源物，如內皮細胞中低表達NOX1，NOX2中等，NOX4最多，而平滑肌細胞主要表達NOX4，幾乎不表達NOX2。這表明gp91phox或其同源物的表達調控可能決定細胞NADPH氧化酶生成O2-的能力[5-6]。研究表明，NADPH氧化酶受細胞因子，如血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、腫瘤生長因子α、血小板源性生長因子、凝血酶等及機械力誘導活性增加，從而導血管內ROS的產(chǎn)生[7]。

1.2NOSNOS是一個酶家族，由誘導型NOS和內皮型NOS(endothelial NOS，eNOS)組成，能夠催化氧化的L-精氨酸成為L-瓜氨酸生成強效擴血管物質NO，其中eNOS與脈管系統(tǒng)功能及As的發(fā)生、發(fā)展最為密切。

eNOS是一種細胞色素P450類還原酶，由還原酶(包含NADPH、黃素腺嘌呤二核苷酸和黃素單核苷酸的結合位點)與加氧酶[含有鋅、四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)、血紅素和L-精氨酸]組成的二聚體在鈣調蛋白結合鉸鏈處結合，能夠催化由黃素介導從NADPH到血紅素的電子傳遞過程，但只有當BH4定位于血紅素附近時，才能使L-精氨酸形成NO。當氧化應激時BH4被過氧化氮氧化而耗竭，eNOS就會解偶聯(lián)，導致NO生成減少，并且使NOS轉變?yōu)檠踝杂苫擅高M一步損傷血管功能[8]。分離自apoE-/-小鼠的主動脈研究說明，NOS解偶聯(lián)與OONO-有關，不僅氧化細胞內BH4，而且可阻止eNOS與BH4結合。補充BH4能夠使eNOS功能恢復，導致NO的合成增加，血管功能也隨之恢復，提示NO的生成依賴于BH4的存在[9]。

1.3MPOMPO是一種含有血紅素的酶，可催化2e由Cl-到氧化劑HOCl 的轉換作為主要的反應：H2O2+Cl-+H+→ HOCl+H2O。

MPO/H2O2/Cl-系統(tǒng)和HOCl能氧化亞硝酸生成非自由基氧化劑亞硝基氯化物(NO2-Cl)和自由基NO2-，兩者都能促進硝基化作用，使酪氨酸轉變成3-硝基酪氨酸。研究發(fā)現(xiàn)，MPO在體內生成硝基中起主要作用，并且3-硝基酪氨酸的形成嚴格地依賴于NO2-的利用度[10]。MPO還能夠應用血管NADPH氧化酶來源的H2O2生成HOCl和其他氯化物。更重要的是，MPO來源的次氯酸和氯化物可通過另外的內皮依賴性血管舒張導致血管損傷。次氯酸氧化修飾低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)是MPO-次氯酸-氯化物途徑的一個特定性生物標志，在As發(fā)生、發(fā)展中起關鍵作用，且此過程伴隨著NADPH氧化酶來源的H2O2生成[11]。MPO-血管NADPH氧化酶-HOCl-氯化物可能作為血管病變常見的一個病理旁路并成為在炎癥條件下加劇血管壁損傷的一個新機制[12]。

1.4黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶是一種含鉬的黃素蛋白，酶中的鉬以鉬蝶呤輔因子的形式存在，是酶的活性位點。它存在于血漿和血管內皮細胞中，但沒有在血管平滑肌細胞中出現(xiàn)。在病理生理情況下，黃嘌呤氧化酶將黃嘌呤氧化生成尿酸或將次黃嘌呤催化產(chǎn)生黃嘌呤，鉬上的氧先是轉移至黃嘌呤分子上，然后水分子與活性中間體進行加成，同時以分子氧作為電子受體，將其還原為O2-和H2O2，進一步反應生成活性更強的OH-。當黃嘌呤氧化酶以鉬缺乏的形式存在時，這種酶就不能利用嘌呤為底物，而利用NADH作為電子供體產(chǎn)生O2-，這是血管氧化應激時氧自由基的又一個主要來源。黃嘌呤氧化酶在細胞內O2-生成中的作用已在缺血/再灌注損傷的情況下被證實[13]。

1.5線粒體呼吸鏈酶復合體生理條件下，生物吸收的O2主要在線粒體呼吸鏈末端氧化酶的作用下還原成H2O。由于O2在基態(tài)時分子外層具有兩成對電子，O2還原為H2O是通過連續(xù)接受4個單電子的4步還原來完成，分別由電子傳遞鏈復合體Ⅰ(NADH-泛醌氧化還原酶)、復合體Ⅱ(琥珀酸泛醌氧化還原酶)、復合體Ⅲ(輔酶細胞色素C還原酶)和復合物Ⅳ(細胞色素C氧化酶)來催化[14]。泛醌(Q)在復合體Ⅰ和Ⅲ或Ⅱ和Ⅲ之間，細胞色素C 在復合體Ⅲ和Ⅳ之間傳遞電子。但同時也有1%～2%的氧可在呼吸鏈中途接受單電子或雙電子被部分還原生成O2-和H2O2。此來源于線粒體呼吸鏈的O2-和H2O2若產(chǎn)生過多則在多種病理狀態(tài)下的過氧化損傷中起關鍵作用[15]。復合體Ⅰ產(chǎn)生O2-的確切位點目前尚不完全明了，尤其在完整細胞或線粒體的條件下，意見不一。分離亞線粒體內膜顆粒或酶復合體的研究表明，ROS有可能產(chǎn)生于魚藤酮和黃素的結合位點之間，但大多數(shù)學者目前傾向于認為在復合體Ⅰ中的N1a或N2a亞基的Fe-S氧還中心。外源的泛醌能夠促進復合體Ⅰ產(chǎn)生ROS也表明，這可能是O2-和Fe-S氧化中心間的氧化穿梭作用所導致的[16]。復合體Ⅱ沒有發(fā)現(xiàn)直接產(chǎn)生O2的位點，但其琥珀酸氧化的電子逆流能夠使復合體Ⅰ還原時生成ROS。電子流逆向傳遞為呼吸鏈的一組電子傳遞反應，電子由還原泛醌逆流到煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)抵抗呼吸鏈氧化還原電位，而不經(jīng)過細胞色素 C 流向復合體Ⅳ和分子氧。用抗霉素A處理能量緊密偶聯(lián)的亞線粒體顆粒，可證明電子從琥珀酸流向外加的NAD+，并伴有大量H2O2的生成[17]。線粒體呼吸鏈復合體Ⅲ含9～10個亞基，有3個氧化還原中心，即細胞色素B566、B562和細胞色素C1以及1個[2Fe-S]和2個分開的半醌結合位點(Qo和Qi)。Qo位點中半醌自由基已明確是O2-的單電子來源[18]。復合體Ⅳ電子傳遞的氧化還原反應中生成的ROS中間產(chǎn)物并非釋放到介質中，而是都束縛于其蛋白分子表面。研究表明，復合體Ⅳ中有些亞基的磷酸化位點可以調控細胞色素氧化酶的異位抑制活性，進而影響呼吸鏈的能量偶聯(lián)[19]。

2氧自由基對內皮細胞功能的損傷作用

2.1內皮細胞通透性的改變正常情況下內皮細胞存在包括微絲和微管的細胞骨架，維持細胞的正常形態(tài)及完整性，并調節(jié)細胞間和細胞與基質間的正常黏附[20]。體內氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡時，過多的ROS促使內皮下間隙的LDL氧化修飾生成具有細胞毒性作用的氧化型LDL(oxidized LDL，ox-LDL)。ox-LDL可導致纖維形肌動蛋白微絲明顯破壞、斷裂、稀疏、分布紊亂，進而導致內皮細胞通透性增加。然而，細胞間隙的增大更有利于脂質成分通過內皮質進入內皮下，加重細胞的損傷，此作用可能是ox-LDL導致As發(fā)生、發(fā)展的機制之一[21]。

2.2氧化應激對內皮依賴性血管收縮舒張功能的影響內皮依賴性血管舒張功能的主要介質為NO。NO是微血管內皮細胞由NOS催化L-精氨酸生成，它可穩(wěn)定溶酶體膜、保護細胞免受O2-的損傷及抑制脂質過氧化和自由基的產(chǎn)生。氧化應激時ox-LDL可抑制內皮細胞中NOS的活性，加速NO降解，從而使具有生物活性的NO減少以及NO的生物利用度降低，最終導致內皮細胞功能失調。該過程還可導致非生物活性的NO增加，這種NO與O2-結合可形成氧化度更高的亞硝基負離子，對內皮細胞有更強的毒性作用。氧化應激時NOS的輔助因子BH4被過氧化氮氧化而耗竭，eNOS解偶聯(lián)，不僅導致NO生成減少，且使NOS轉變?yōu)檠踝杂苫擅府a(chǎn)生超氧化物，因此NOS在As的發(fā)病中具有雙重作用[22]。

氧自由基還可刺激內皮細胞分泌促進血管收縮的物質，如內皮素、AngⅡ、血栓素A2等，加重內皮依賴性血管舒張功能障礙。研究表明，內皮素1基因存在核因子κB(nuclear factor-Kappa B,NF-κB)結合位點，NO可通過調節(jié)NF-κB的激活在mRNA水平上抑制內皮素1的生成。然而，當O2-增多時可使NO利用率下降，因此內皮素1的生成增多，引起內皮依賴性血管舒張功能缺陷，繼而導致As的發(fā)生[23]。如前所述,AngⅡ可激活NADPH氧化酶和黃嘌呤氧化酶，使O2-生成增多，促進ROS生成，而血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑及血管緊張素轉化酶抑制劑能阻斷AngⅡ的作用，從源頭阻斷ROS產(chǎn)生，并可上調超氧化物歧化酶水平，從而抑制血管內皮細胞致As因子的表達[24]。

內皮細胞舒張或收縮功能不全時可影響冠狀動脈血管張力的調節(jié)功能，從而加速血管管壁的重構，促進血小板的活化聚集、中性粒細胞和單核細胞的活化及向內皮細胞的黏附，最終導致As的發(fā)生、發(fā)展。

2.3氧化應激損傷內皮細胞加重炎癥反應Tsao等[25]研究結果證實，在早期As形成過程中，血管內皮細胞黏附分子的表達與白細胞相互黏附具有重要的病理生理學意義。正常情況下，內膜存在無炎癥表面，但很多促炎性因子刺激劑誘導內皮細胞黏附分子表達，導致單核細胞黏附，最終形成As損傷。氧化應激是As炎癥反應的始動因素，其中ROS及其修飾LDL形成的ox-LDL是內皮細胞損傷和誘導內皮細胞促炎性因子表達的主要原因。趙爽等[26]通過應用在培養(yǎng)液中自發(fā)產(chǎn)生NO與NO供體嗎啉-斯德酮亞胺1干預內皮細胞顯示，E選擇素、內皮細胞間黏附子1、血管細胞黏附分子1的表達明顯增加。沈興平等[27]同樣證明，糖尿病腎病的患者在體內證實存在氧化應激的情況下，內皮細胞黏附分子表達升高，且在腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、干擾素α等炎性因子的刺激下內皮細胞黏附分子表達同樣升高，但這一過程能被抗氧化劑N-乙酰氨基半乳糖所抑制。

黏附分子可介導單核細胞與內皮細胞黏附并穿越內皮細胞。單核細胞趨化蛋白1和巨噬細胞集落刺激因子導致單核細胞與內皮細胞黏附，從而分化為巨噬細胞。巨噬細胞則通過氧化低密度脂蛋白受體1或清道夫受體與ox-LDL相結合，吞入脂質變成為泡沫細胞。當吞入過多脂質或在炎性因子的作用下，泡沫細胞破裂凋亡，脂質流出細胞，從而形成細胞外的脂質池。并且巨噬細胞還與激活的內皮細胞一起分泌巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等眾多趨化因子、細胞因子和生長調節(jié)分子，從而擴大炎癥級聯(lián)反應，在內膜下加劇內皮細胞的損傷[28]。

3氧自由基促進內皮細胞的凋亡

內皮細胞的凋亡可能對As脂質斑塊的侵蝕與破裂起著重要作用。許多促As因素，包括ox-LDL、AngⅡ、炎性細胞因子和氧化應激等均能誘導內皮細胞的凋亡。相反，As保護因子NO及抗氧化劑超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和N-乙酰氨基半乳糖、維生素等可抑制內皮細胞凋亡。這些資料說明，ROS對內皮細胞的凋亡機制有調控作用。近來研究較多的作用機制主要為ROS通過促進蛋白激酶C激活磷酸化NF-κB的抑制蛋白而激活NF-κB，與凋亡相關基因(如c-myc等)NF-κB調控元件相結合，誘導細胞凋亡[29]。另外,ROS造成脂質過氧化破壞線粒體內膜，通過激活胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶9進入外源性和內源性凋亡途徑，最終導致內皮細胞凋亡[30-32]。不少學者證實,ROS還可激活p38通路和c-Jun N端激酶通路，其中c-Jun N端激酶與p38磷酸化激活p38絲裂原活化的蛋白激酶激活蛋白激酶2、3，進而對低相對分子質量的熱激蛋白磷酸化，而熱激蛋白能易化激活胱天蛋白酶，導致細胞凋亡[33]。

4抗氧化劑對內皮細胞的保護作用

隨著氧自由基對內皮細胞損傷機制的探索日益深入，國內外專家學者對于抗氧化劑的研究亦愈加重視。目前已證實，天然維生素C、E和他汀類降脂藥物等有抑制氧自由基的生成、改善內皮細胞的功能、減少內皮細胞的損傷等作用[34]。

但As患者病情本身復雜多樣，且體內氧化還原反應錯綜復雜，加之內皮細胞的損傷在As的早期即可發(fā)生，臨床評估較為困難，因此臨床應用中抗氧化劑對保護內皮細胞的效果并不明顯。

5小結

內皮細胞持續(xù)暴露于血漿中氧化脂質及蛋白的外部應激與內生性氧化應激條件下，極易發(fā)生氧化應激反應產(chǎn)生各種生物活性物質，可通過多種途徑引起內皮細胞功能損傷和自身凋亡，此過程中致炎因子的合成與釋放，又進一步加重血管炎癥反應，在As發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。因此，在細胞分子層面研究氧化應激對內皮細胞的損傷機制，對于闡明As的形成及發(fā)生、發(fā)展過程有著深遠的意義，可能為As的預防和治療提供新思路。

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摘要：氧化應激可引起內皮細胞膜穩(wěn)定性和通透性平衡失調、內分泌和旁分泌功能受損、黏附分子表達增加及脂質過氧化等。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶、髓過氧化物酶、一氧化氮合酶、脂肪氧化酶/環(huán)氧合酶、線粒體呼吸鏈酶復合體和黃嘌呤氧化酶等參與的酶促反應可導致機體活性氧自由基的產(chǎn)生。氧自由基損傷內皮細胞依賴性血管收縮舒張功能、加重炎癥反應、促進內皮細胞的凋亡，然而抗氧化劑在分子水平對內皮細胞具有保護作用。

關鍵詞：氧化應激；內皮細胞；動脈粥樣硬化

Research Progress in Endothelial Cells Injury Caused by Oxidative Stress in AtherosclerosisLUOYing-yinga，CHENShub，WANGDa-xinb.(a.DepartmentofCardiacFunctionExamination，b.DepartmentofCardiovascular,SubeiPeople′sHospitalofJiangsuProvince，Yangzhou225001,China)

Abstract:Oxidative stress can cause the imbalance of endothelial cell membrane stability and permeability,endocrine and paracrine function damage, increased expression of adhesion molecules and lipid peroxidation.The enzymatic reactions which are participated by enzymatic nicotinamide adenine dinucleotide oxidase,myeloperoxidase,nitric oxide synthase,lipoxygenase/cyclooxygenase,mitochondrial respiratory chain enzyme complexes and xanthine oxidase result in the generation of reactive oxygen species in the body.Oxygen radicals damage endothelium-dependent vascular systolic and diastolic function,aggravate inflammation and promote endothelial cells apoptosis,while anti-oxidants can protect endothelial cells on the cellular level.

Key words:Oxidative stress; Endothelial cells; Atherosclerosis

收稿日期：2014-03-25修回日期：2014-07-21編輯：伊姍

基金項目：國家重大項目973計劃(2007CB936104)；江蘇省十二五“科教興衛(wèi)工程”創(chuàng)新團隊與領軍人才(LJ201159)；江蘇省科技支撐計劃——社會發(fā)展項目(BE2010697)

中圖分類號：R543
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.002

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0772-04