治療晚期卵巢癌新藥
——奧拉帕尼(olaparib)

陳本川 編譯

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

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治療晚期卵巢癌新藥
——奧拉帕尼(olaparib)

陳本川 編譯

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

奧拉帕尼(olaparib)是多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制藥，先后獲得歐盟醫(yī)藥局和美國食品藥品管理局優(yōu)先審查資格，分別于2014年12月18日和2014年12月19日批準上市，商品名LynparzaTM，用于治療婦女與BRCA基因缺陷相關(guān)的晚期卵巢癌。該文對奧拉帕尼非臨床及臨床藥理學、臨床研究、適應(yīng)證、劑量與用法、用藥注意事項、不良反應(yīng)及知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)和國內(nèi)外研究進展等進行介紹。

奧拉帕尼；癌，卵巢；多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制藥

根據(jù)國際癌癥研究中心統(tǒng)計，全球每年卵巢癌發(fā)病約20 萬例次，占女性惡性腫瘤近13.3%。其中，英國每年有7 000例婦女患卵巢癌，死亡4 200例；而美國每年有22 500例，死亡14 000例。olaparib(暫譯名 奧拉帕尼)的化學名為1-(環(huán)丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。該藥由英國生物技術(shù)制藥公司(KuDOS Pharmaceuticals)創(chuàng)制，后經(jīng)美國阿斯利康(AstraZeneca)公司收購后繼續(xù)研制開發(fā)，先后獲得歐盟醫(yī)藥局(EMA)和美國食品藥品管理局(FDA)優(yōu)先審查資格，分別于2014年12月 18日和2014年12月19日在歐洲和美國被批準上市。商品名LynparzaTM，用于治療婦女與卵巢癌BRCA基因缺陷相關(guān)的晚期卵巢癌[1-2]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1 作用機制 奧拉帕尼是全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制藥，PARP包括3種蛋白家族中最重要的成員：PARP1、PARP2和PARP3。PARP酶涉及正常細胞動態(tài)平衡，如DNA轉(zhuǎn)錄，細胞周期調(diào)節(jié)和DNA修復。奧拉帕尼體外試驗結(jié)果表明，單藥治療或以鉑類為基礎(chǔ)的化學藥物治療(化療)后的用藥，顯示出抑制所選擇的腫瘤細胞株的生長和降低人體癌癥小鼠異種移植模型的腫瘤生長。用奧拉帕尼治療后，增加有卵巢癌BRCA缺陷小鼠腫瘤模型細胞株細胞毒性和抗腫瘤活性。體外試驗研究也顯示奧拉帕尼誘導的細胞毒性，可能與PARP酶活性的抑制和PARP-DNA復合物形成的增加，導致細胞動態(tài)平衡破壞和細胞死亡有關(guān)。

1.2 致癌、致突變 奧拉帕尼用于治療晚期卵巢癌患者，故未進行致癌性試驗研究。體外細菌回復突變(Ames)試驗為陰性，中國倉鼠卵巢細胞(CHO)染色體致畸變試驗呈陽性。在體內(nèi)，對大鼠骨髓微核試驗有致染色體斷裂作用，表明對人體有潛在的遺傳毒性。

1.3 對生育能力的影響 雌性大鼠從交配前至妊娠的第1周，歷時14 d，分別灌胃奧拉帕尼0.05，0.5和15 mg·kg-1·d-1。劑量為15 mg·kg-1·d-1雌性大鼠全身接觸藥物約為人用推薦劑量AUC0-24h的11%，對交配和生育力沒有不良影響，但會導致胚胎植入后丟失率增加。雄性大鼠給予奧拉帕尼40 mg·kg-1·d-1至少70 d，其全身接觸藥物約為人用推薦劑量AUC0-24h的7%，對交配和生育力也沒有影響。但在雌性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的研究中，懷孕大鼠在器官形成期時接受奧拉帕尼0.05和0.5 mg·kg-1·d-1，胎仔發(fā)育出現(xiàn)異常。劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，相當于全身接觸人用推薦劑量AUC0-24h的0.3%時，有致胚胎-胎仔毒性，包括胚胎植入后丟失率增加和眼有重大畸形(無眼、小眼球)，脊椎與肋骨畸形(有未成熟的骨化點，骨質(zhì)融解或缺乏間充質(zhì)、肋骨及胸骨)，顱骨有外枕融合和橫隔疝。此外，還出現(xiàn)脊椎/胸骨、肋骨、肢體發(fā)育異?；蛉狈腔约霸诩棺?胸骨、骨盆帶、肺、胸腺、肝、輸尿管和臍帶動脈其他異常。給予0.05 mg·kg-1·d-1劑量，眼、肋骨和輸尿管發(fā)育異常率較低。

2 臨床藥動學

2.1 吸收 奧拉帕尼口服吸收迅速，血藥濃度在1～3 h后達到峰值，多次服藥無明顯積蓄，每天2次，積蓄比值為1.4～1.5，在3～4 d達到穩(wěn)態(tài)。有限的數(shù)據(jù)表明，在100～400 mg劑量范圍內(nèi)，全身接觸奧拉帕尼的AUC低于劑量范圍，與劑量增加不成正比，其藥動學數(shù)據(jù)是可變的。進食高脂肪餐時服藥，藥物吸收的達峰時間(tmax)延遲2 h，但奧拉帕尼的吸收變化不明顯，AUC的均數(shù)約增加20%。

2.2 分布 單次口服奧拉帕尼400 mg，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為(167±196)L?？诜?00 mg，每天2次，其血漿藥物濃度在體外的蛋白結(jié)合率接近82%。

2.3 代謝 體外試驗顯示CYP3A4是奧拉帕尼主要代謝酶。女性患者口服14C-奧拉帕尼，未變化的原形藥占血漿循環(huán)中放射性的70%。尿和糞中分別占15%和6%，為被廣泛地代謝的放射性原形藥，并經(jīng)過氧化反應(yīng)，再生成葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物。

2.4 排泄 單次口服奧拉帕尼400 mg，血漿終末半衰期(11.9±4.8) h，表觀血漿清除率(8.6±7.1) L·h-1。單次口服14C-奧拉帕尼后，收集7 d尿和糞，放射性物質(zhì)回收86%。其中，通過尿和糞代謝物排泄分別占44%和42%。有輕度腎受損患者(n=14，CLcr=50～80 mL·min-1)服用奧拉帕尼與腎功能正?；颊?n=8，CLcr>80 mL·min-1)比較，AUC和Cmax均數(shù)分別增加1.5和1.2倍；尚沒有CLcr<50 mL·min-1或正在進行腎透析患者的試驗數(shù)據(jù)。

3 臨床研究

一項采用無對照組進行單藥臨床試驗研究對奧拉帕尼的療效進行評價。通過選擇生殖系有害或懷疑有害的BRCA基因突變(gBRCAm)晚期癌癥患者，共納入137例可測定gBRCAm相關(guān)卵巢癌患者，此前曾用3組或更多化療藥物組合治療。93%患者體力狀況評分(ECOG PS)為0或1級。入選患者有96.7%(59/61)血樣經(jīng)FDA認可的診斷試劑CDxTM進行回顧性協(xié)同診斷，確證為生殖系有害或被懷疑有害的BRCA基因突變。所有患者口服奧拉帕尼，400 mg，bid，直至疾病進展或不能耐受藥物的毒性。試驗研究采用 RECIST v1.1 標準評價客觀應(yīng)答率(ORR)和應(yīng)答持續(xù)時間(DOR)。試驗結(jié)果：137例患者ORR為34%，95%置信區(qū)間(CI)為26%～42%，其中，完全緩解為2%，部分緩解為32%，中位DOR為7.9個月，95%CI=5.6～9.6個月[1]。

一項作為維持治療與安慰藥對照的臨床試驗研究，納入96例有g(shù)BRCAm突變，對鉑化療劑敏感，曾用2種或更多含鉑化療方案治療后，疾病復發(fā)的高危嚴重卵巢癌患者。治療組53例，給予奧拉帕尼400 mg，po，bid。與安慰藥組比較，觀察其無疾病進展的中位時間及不良反應(yīng)發(fā)生率。試驗結(jié)果：治療組(n=53)中位治療時間為11.1個月，而安慰藥組(n=43)為4.4個月；治療組因不良反應(yīng)而中斷服藥為26%，安慰藥組為7%；治療組需減低劑量為15%，安慰藥組為5%；治療組終止治療為9%，安慰藥組為0%，治療組有1例(1.9%)因不良反應(yīng)而死亡[1]。

一項隨機雙盲、安慰藥對照的Ⅱ期臨床試驗研究，納入265例曾接受≥2種以鉑化療劑為基本治療方案，并有部分或完全應(yīng)答，近期疾病復發(fā)的高危嚴重卵巢癌患者，治療組給予奧拉帕尼400 mg，po，bid。與安慰藥進行隨機對照臨床研究，觀察其無疾病進展的中位生存時間。試驗結(jié)果：治療組(n=136)無疾病進展生存期為8.4個月，對照組(n=129)為4.8 個月，疾病進展或死亡的風險比(hazard ratio，HR)為0.35，95%CI=0.25～0.49(P<0.001)，治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。但在總體生存率分析，表明所有病例中，有101例患者死亡(38.1%)，其中治療組38.2%(52/136)，對照組38.0%(49/129)，兩組的風險比HR=0.94，95%CI=0.63～1.39，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.75)[3-4]。

一項對2008年8月28日—2010年2月9日所進行的隨機、雙盲安慰藥對照Ⅱ期臨床試驗回顧性分析，中期總生存期和預先計劃的數(shù)據(jù)分析結(jié)果如下。納入260例對鉑化療劑敏感，曾接受≥2種鉑類化療治療方案的復發(fā)性嚴重卵巢癌患者，其中，254例確診有害的或被懷疑有害的BRCA基因突變患者，治療組給予奧拉帕尼400 mg，po，bid。與安慰藥進行隨機對照臨床研究，觀察其無疾病進展的中位生存時間。試驗結(jié)果：治療組131例疾病無進展生存期為11.2個月，95%CI=8.3～無法估算，而安慰藥組123例為4.3個月，95%CI=3.0～5.4個月，HR為0.18，95%CI=0.10～0.31，P<0.000 1； 治療組比安慰藥組顯著延長無疾病進展的生存期5.8個月。類似的結(jié)果也注意到，帶有野生型BRCA基因變異的患者，治療組無疾病進展生存期為7.4個月，95%CI=5.5～10.3個月，安慰藥組為5.5個月，95%CI=3.7～5.6，HR為0.54，95%CI=0.34～0.85(P=0.007 5)。兩組的差異明顯縮小。而在第2次中期分析總生存期時，58%患者死亡，兩組HR為0.88，95%CI=0.64～1.21，(P=0.44)，差異無統(tǒng)計學意義。對于BRCA基因突變的患者，HR為0.73，95%CI=0.45～1.17，(P=0.19)；而野生型BRCA基因變異患者，HR為0.99，95%CI=0.63～1.55(P=0.96)[3，5]。

4 適應(yīng)證和用途

奧拉帕尼作為單一藥物治療，適用于有害的或被懷疑有害的生殖系突變的BRCA的晚期卵巢癌，且曾被3種或更多化療藥治療過的患者。

5 劑量和給藥方法

奧拉帕尼為白色、不透明硬膠囊劑，每粒含50 mg。推薦劑量為400 mg(8粒)，bid，應(yīng)吞服完整膠囊，不能咀嚼、溶解或打開膠囊服用。連續(xù)治療直至疾病進展或不能耐受不良反應(yīng)。若漏服一次，應(yīng)指導患者在下一次服藥時間繼續(xù)服用，不可追加或補服額外的劑量。

6 用藥注意事項與警示

6.1 不良反應(yīng)調(diào)整劑量 藥物引起的嚴重不良反應(yīng)可考慮中斷治療或減小劑量，改為200 mg(4粒)，bid，每日總劑量400 mg；如需要進一步減小劑量，可服用100 mg(2粒)，bid，每日總量200 mg。

6.2 同時服用CYP3A抑制藥應(yīng)調(diào)整劑量 應(yīng)避免同時服用強和中度CYP3A抑制藥，盡量考慮選擇其他作用較弱CYP3A 抑制藥。如不能避免，在同時服強CYP3A抑制藥時的劑量可減至150 mg，bid；如與中度CYP3A抑制藥同時服用時，劑量可改為200 mg，bid。

6.3 出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征(MDS)或急性髓系白血病(AML) 在一項無對照、單用奧拉帕尼治療生殖系有害的或懷疑有害的BRCA基因突變(gBRCAm)的晚期卵巢癌患者的臨床試驗中，納入患者298例，觀察到有6例(2.0%)被確診患有MDS/AML；在另一項隨機、安慰藥對照臨床試驗中，晚期卵巢癌患者經(jīng)奧拉帕尼治療后，MDS/AML發(fā)生率為2.2%(3/136)；用奧拉帕尼治療晚期卵巢癌患者總例數(shù)為2 618例，發(fā)生22例MDS/AML(0.84%)。在出現(xiàn)MDS/AML的病例中，有77.3%(17/22)為致命性的。用奧拉帕尼治療出現(xiàn)繼發(fā)性MDS或與治療相關(guān)的AML的時間在<6個月至>2年之間。所有患者之前曾用鉑化療藥和(或)其他損傷DNA藥。在治療前和開始治療后的每個月都應(yīng)測試全血細胞計數(shù)，直至患者以前癌癥化療不良反應(yīng)在通用標準的級別(CTCAE)≤1，所引起的血液學毒性已經(jīng)恢復之前，不能服用奧拉帕尼。因長時間存在血液學毒性而中斷服藥的患者，應(yīng)每周測試全血細胞計數(shù)，直至完全恢復，如果4周后不能達到 CTCAE≤1，最好請血液病學專家進一步診斷，包括骨髓分析和血樣細胞遺傳學，如確診是MDS/AML，應(yīng)終止治療。

6.4 并發(fā)肺炎 奧拉帕尼治療后有<1%患者并發(fā)肺炎，包括致命性病例。如患者出現(xiàn)新的或惡化的呼吸系統(tǒng)癥狀，如呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽、喘息或有影像異常等，應(yīng)中斷治療并盡快診斷，如確診是肺炎，應(yīng)終止治療。

6.5 妊娠 妊娠類別為D類。妊娠婦女服用奧拉帕尼會危害胎兒發(fā)育，有生殖潛能的女性服用奧拉帕尼時，應(yīng)避免妊娠。治療期間服用末次劑量后至少1個月應(yīng)采取有效避孕措施。

6.6 哺乳期婦女 尚不清楚奧拉帕尼是否會進入人乳汁，考慮到許多藥物都會進入人乳汁中，奧拉帕尼對乳嬰幼兒有潛在的嚴重不良反應(yīng)，是否終止藥物治療或停止授乳，應(yīng)充分權(quán)衡藥物治療對母親的重要性和對受乳嬰幼兒發(fā)育的利弊。

6.7 老齡婦女 一項臨床試驗研究曾納入晚期實體腫瘤的女性患者735例，其中69%為卵巢癌，單獨接受奧拉帕尼 400 mg，bid，有148例(20.1%)年齡≥65歲。對≥65歲年齡組患者(53.4%)與<65歲年齡組(43.4%)進行比較，除了發(fā)生CTCAE≥3的不良反應(yīng)更頻繁之外，個別不良事件或全身器質(zhì)性不良反應(yīng)發(fā)生情況沒有明顯差別。老齡婦女患者治療時無需調(diào)整劑量。

6.8 肝損傷患者 尚未研究肝損傷患者接觸奧拉帕尼的影響。臨床試驗研究對入選病例的篩選已排除膽紅素>1.5倍正常上限和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥2.5倍正常上限的患者。

6.9 腎損傷患者 輕度腎損傷患者(CLcr=50～80 mL·min-1)與腎功能正常患者(CLcr>80 mL·min-1)比較，接觸AUC均數(shù)增加1.5倍。輕度腎受損患者開始治療時無需調(diào)整劑量，但應(yīng)密切監(jiān)控其不良反應(yīng)。尚沒有中度或嚴重腎損傷(CLcr<50 mL·min-1)或腎透析患者的試驗研究數(shù)據(jù)。

7 不良反應(yīng)

有g(shù)BRCAm突變的晚期卵巢癌患者300例，給予奧拉帕尼400 mg，bid，單藥治療。其中，223例患者之前曾接受≥3組藥物化療。共有40%患者因不良反應(yīng)而中斷服藥，4%患者需減小劑量，7%患者終止治療。8例患者(3.6%)因不良反應(yīng)死亡，其中2例發(fā)生與藥物不良反應(yīng)有關(guān)的急性白血病，其他6例死因分別為慢性阻塞性肺疾病、腦血管意外、小腸穿孔、肺栓塞、膿毒血癥和手術(shù)縫合破裂。

在采用無對照組進行單藥的臨床試驗研究中對奧拉帕尼的療效進行評價。6項臨床研究累計223 例，接觸奧拉帕尼中位數(shù)為158 d，不良反應(yīng)發(fā)生率≥20%，屬于1～4級和3～4級不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)如下：貧血分別為34%和18%；腹痛與不適為43%和8%；食欲減退為22%和1%；惡心為64%和3%；嘔吐為43%和4%；腹瀉為31%和1%；消化不良為25%和0%。疲乏與虛弱為66%和8%。鼻咽炎與上呼吸道感染為26和0%；關(guān)節(jié)痛與肌肉骨骼疼痛為21%和0%。肌痛為22%和0%。此外，不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)發(fā)生率在10%～<20%還包括咳嗽、便秘、味覺障礙、肢端水腫、背痛、眩暈、頭痛、泌尿道感染、呼吸急促和皮疹等。發(fā)生率在1%～<10%的臨床表現(xiàn)有焦慮、抑郁、失眠、尿痛、尿失禁、外陰陰道疾病、皮膚干燥和濕疹、瘙癢、高血壓、靜脈血栓(包括肺栓塞)和潮熱等。實驗室檢測異?；颊摺?0%，屬于1～4級和3～4級的結(jié)果如下：血紅蛋白減少分別為90%和15%；中性粒細胞絕對計數(shù)減少為25%和7%；血小板減少為30%和3%；淋巴細胞減少為56%和17%；紅細胞體積均數(shù)升高為57%和無數(shù)據(jù)；肌酐增加為30%和2%。此外，實驗室檢測異常值在1%～<10%有低鎂血癥、高血糖等[1]。

在維持治療與安慰藥對照的臨床試驗研究中，不良反應(yīng)發(fā)生率≥20%。治療組(n=53)，屬于1～4級和3～4級的臨床表現(xiàn)如下：貧血，治療組分別為25%和4%；安慰藥組分別為7%和2%；腹痛與不適，治療組為47%和0%，安慰藥組為58%和2%；食欲減退，治療組為25%和0%，安慰藥組為14%和0%；惡心，治療組為75%和2%，安慰藥組為37%和0%；嘔吐，治療組為32%和4%，安慰藥組為9%和0%；腹瀉，治療組為28%和4%，安慰藥組為21%和2%；消化不良，治療組為25%和0%，安慰藥組為14%和0%；食欲減退，治療組為21%和0%，安慰藥組為9%和0%；疲乏(包括乏力，嗜睡)，治療組為68%和6%，安慰藥組為53%和2%；鼻炎、咽炎與上呼吸道感染，治療組為43%和0%，安慰藥組為16%和0%；關(guān)節(jié)痛與肌肉骨骼疼痛，治療組為32%和4%，安慰藥組為21%和0%；肌痛治療組為25%和2%，安慰藥組為12%和0%；背痛治療組為25%和6%，安慰藥組為21%和0%；頭痛治療組為25%和0%，安慰藥組為19%和2%；咳嗽治療組為21%和0%，安慰藥組為14%和0%；皮炎與皮疹，治療組為25%和0%，安慰藥組為14%和0%。實驗室檢測異?；颊摺?0%，屬于1～4級和3～4級結(jié)果如下：血紅蛋白減少，治療組分別為85%和8%，安慰藥組為58%和2%；中性粒細胞絕對計數(shù)減少，治療組32%和8%，安慰藥組為23%和0%；血小板減少，治療組26%和6%，安慰藥組19%和0%；紅細胞體積均數(shù)升高，治療組85%和無數(shù)據(jù)，安慰藥組44%和無數(shù)據(jù)；肌酐增加，治療組26%和0%，安慰藥組5%和0%[1]。

在隨機雙盲、安慰藥對照的Ⅱ期臨床試驗研究中，治療組與安慰藥組比較，不良反應(yīng)大多數(shù)為1級或2級，≥10%不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)分別為惡心(68%與35%)、疲乏(49%與38%)、嘔吐(32%與14%)和貧血(17%與5%)[3-4]。

在對2008年8月28日—2010年2月9日所進行的隨機、雙盲安慰藥對照Ⅱ期臨床試驗回顧性分析中，治療組與安慰藥組比較，最常見的3級或更嚴重級別的不良反應(yīng)為疲乏，治療組為7.6%(10/131)，安慰藥組為3.3%(4/123)；貧血，治療組為5.3%(7/131)，安慰藥組為0.8%(1/123)；嚴重不良反應(yīng)，治療組為19.1%(25/131)，安慰藥組為8.9%(11/123)。BRCA基因突變患者的耐受性與所有的病例相似[3，5]。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進展

奧拉帕尼在美國和歐盟已被批準以膠囊劑上市，主要適應(yīng)證是治療BRCA基因突變的陽性卵巢癌。片劑將在全球，包括美國、歐盟、澳大利亞、巴西、加拿大、以色列、日本、俄羅斯和韓國等開展Ⅲ期臨床試驗，以進一步確證奧拉帕尼的臨床療效，并計劃擴大適應(yīng)證，用于治療乳腺癌、胃癌和胰腺癌。該產(chǎn)品尚未在中國申請進口，也未檢索到國內(nèi)有企業(yè)申報臨床試驗。美國阿斯利康公司控股的KuDOS Pharmaceuticals申請品種及適應(yīng)證的美國專利：US7151102、US7981889、US8143241、US8912187和US8859562均已授權(quán)，專利期分別于2022年4月29日、2024年3月12日、2027年8月12日和2031年8月4日期滿，相應(yīng)的中國專利，CN1473154、CN1788000、CN1856572、 CN1905864和CN102107008已獲得授權(quán)，專利保護分別于2021年10月25日、2024年3月12日、2024年7月23日和2024年11月30日期滿。晶型的美國專利US8247416也已授權(quán)，于 2028年9月24日期滿，相應(yīng)的中國授權(quán)專利CN101528714 于2027年10月15日期滿。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.045

2015-02-25

2015-03-10

陳本川(1936-)，男，福建廈門人，研究員，從事藥物化學、藥物信息調(diào)研工作。電話：027-81628599-5110，E-mail：chbch36@163.com。

R979.1；R737.31

A

1004-0781(2015)06-0846-04