基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間的相互作用與腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移

任宗娜綜述，馮玉梅審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300060）

基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間的相互作用與腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移

任宗娜綜述，馮玉梅審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300060）

腫瘤轉(zhuǎn)移；基質(zhì)細(xì)胞；腫瘤微環(huán)境；細(xì)胞間相互作用

腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最主要的生物學(xué)特征，也是引起癌癥患者死亡的首要因素［1］。盡管目前對腫瘤的化療、放療、生物治療及非手術(shù)綜合治療已取得了很大的進步，但仍未能阻止腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移的過程。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞、宿主和腫瘤微環(huán)境之間一系列復(fù)雜、多步驟、多因素相互作用的連續(xù)過程。這一過程涉及腫瘤細(xì)胞自身轉(zhuǎn)移能力的獲得，細(xì)胞間黏附能力的降低，癌細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和基底膜（BM）的降解與破壞，細(xì)胞骨架重構(gòu)引起細(xì)胞運動與遷移，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的癌細(xì)胞器官特異性靶向歸巢，腫瘤血管和淋巴管生成，癌細(xì)胞逃逸凋亡和免疫殺傷等諸多因素。腫瘤轉(zhuǎn)移與癌細(xì)胞賴以生存的腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)?；|(zhì)細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，包括網(wǎng)狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞［2］。近來關(guān)于不同基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間相互作用的研究，使人們認(rèn)識到基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞通過分泌可溶性因子或者激活旁分泌信號通路，引起腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移。本文旨在回顧近年來不同基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的相互作用及其機制對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響，為基于基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間相互作用的靶向治療提供理論依據(jù)。

1 成纖維細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最多的基質(zhì)細(xì)胞［3］。腫瘤細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞因子促進成纖維細(xì)胞活化。活化的成纖維細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子如TGFβ、PDGF和HGF等直接作用于腫瘤細(xì)胞，從而促進腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲以及血管生成。Stanisavljevic等［4］發(fā)現(xiàn)SNAIL表達(dá)的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。TIMP表達(dá)缺陷的成纖維細(xì)胞促進腫瘤細(xì)胞的運動和癌干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)［5］。前列腺腫瘤細(xì)胞表達(dá)的IL-6可通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化，MMP-2和MMP-9表達(dá)上調(diào)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT［6］。Wu等［7］研究發(fā)現(xiàn)口腔鱗狀細(xì)胞癌中CAF與腫瘤不良預(yù)后密切相關(guān)，CAF中Galectin-1與α-SMA表達(dá)呈正相關(guān)，抑制Gal-1表達(dá)后，α-SMA表達(dá)下調(diào)，ECM蛋白減少，而且可能是通過減少MCP-1/CCL2而導(dǎo)致CAF誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲能力顯著降低，在CAF培養(yǎng)上清中加入MCP-1中和抗體后，MCP-1與CCR2相互作用減少，OSCC細(xì)胞運動能力降低。CAF和人類的多種腫瘤的臨床轉(zhuǎn)移預(yù)后密切相關(guān)。Zhang等［8］研究發(fā)現(xiàn)CAF可通過促進血管和淋巴管的生成及腫瘤細(xì)胞的侵襲能力而促進卵巢癌的轉(zhuǎn)移。Cui等［9］研究發(fā)現(xiàn)CD10+CAF促進結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Ikenaga等［10］研究發(fā)現(xiàn)CD10+的胰腺間質(zhì)星狀細(xì)胞（類似于CAF）通過分泌增多的MMP3促進胰腺癌的生長和侵襲。Henriksson等［11］研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞通過分泌蛋白誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化，高表達(dá)FGF-1，CAF可通過FGF/FGFR信號通路促進腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，采用FGFR抑制劑或FGF中和抗體可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲能力。Lee等［12］發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞分泌的IL-6通過磷酸化STAT3誘導(dǎo)Twist表達(dá)的正常成纖維細(xì)胞向癌相關(guān)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

2 血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

血管內(nèi)皮細(xì)胞一方面為腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲與轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)，另一方面通過旁分泌作用影響腫瘤的轉(zhuǎn)移。Lu等［13］發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞通過活化Notch信號通路，促進結(jié)腸癌細(xì)胞干細(xì)胞表型。Ding等［14］發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞通過DLL4/Notch/PTEN信號通路抑制肺癌細(xì)胞的增殖。Galan-Moya等［15］發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞通過旁分泌作用激活mTOR信號通路，誘導(dǎo)惡性膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞擴增。研究發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)某些血管內(nèi)皮細(xì)胞來源于腫瘤細(xì)胞，且人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠移植瘤中發(fā)現(xiàn)某些內(nèi)皮細(xì)胞具有典型的人類染色體［16-17］，而非鼠類染色體，提示在腫瘤形成過程中干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞具有腫瘤血管生成細(xì)胞的作用，可直接參與腫瘤微循環(huán)血管網(wǎng)的形成。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，長期的腫瘤微環(huán)境的刺激使腫瘤局部的血管內(nèi)皮細(xì)胞與正常血管內(nèi)皮細(xì)胞相比，出現(xiàn)了形態(tài)及功能上的改變［18］。

3 間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞通過分泌多種生長因子包括VEGF、IL-8、EGF、PDGF以及MCP-1、SDF-1等，招募間充質(zhì)干細(xì)胞。一旦間充質(zhì)干細(xì)胞進入腫瘤，通過與腫瘤細(xì)胞間的相互作用，進一步影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。腫瘤細(xì)胞分泌的OPN可促進間充質(zhì)干細(xì)胞分泌CCL5，并使其轉(zhuǎn)變?yōu)镃AF［19］，MSCs與腫瘤細(xì)胞MDA-MB-231共同接種小鼠，顯著促進腫瘤轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移機制可能為MSCs分泌CCL5作用于腫瘤表面的CCR5從而促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［20］。Peng等［21］發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞直接共培養(yǎng)，Notch信號通路激活，其下游TGF-β/Smad信號通路誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞。Borsi等［22］發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相互作用促進腫瘤的生長、血管生成和骨疾病。Nakagaki等［23］發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）作為癌細(xì)胞或者血管局部微環(huán)境通過旁分泌作用決定結(jié)腸癌細(xì)胞的命運。部分研究小組認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞在肉瘤、白血病發(fā)揮抑瘤作用，也可以抑制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移［24］。

4 巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

在腫瘤侵襲前緣，還存在大量的巨噬細(xì)胞（TAM），是腫瘤組織中浸潤的炎癥細(xì)胞中數(shù)量最多的細(xì)胞群。這些細(xì)胞會分泌大量的水解酶包括MMP2、MMP9、組織蛋白酶等，促進基質(zhì)降解，幫助腫瘤細(xì)胞侵入周圍組織進入血管/淋巴管。TAM還可以通過與腫瘤細(xì)胞直接、間接相互作用，促進腫瘤細(xì)胞的侵襲。Menck等［25］研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞高表達(dá)Wnt5a，激活腫瘤細(xì)胞中的β-Catenin/Wnt信號通路，促進乳腺癌細(xì)胞侵襲。Rao等［26］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和CD44+腫瘤細(xì)胞相互作用，通過骨橋蛋白/CD44促進結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。Su等［27］發(fā)現(xiàn)間質(zhì)樣的腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的正反饋作用環(huán)GM-CSF/CCL18促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移。Chen等［28］研究發(fā)現(xiàn)活化的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移，而且與腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)。腫瘤細(xì)胞可以活化腫瘤微環(huán)境中非惡性的巨噬細(xì)胞，進一步促進腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

5 脂肪細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

腫瘤組織周圍存在一定的脂肪組織，隨著對脂肪細(xì)胞病理學(xué)研究的深入，腫瘤微環(huán)境中的脂肪細(xì)胞對腫瘤惡化具有重要作用。D’Esposito等［29］研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞3T3-L1細(xì)胞的條件培養(yǎng)基能夠促進乳腺癌MCF-7細(xì)胞的生長，特別是全分化的3T3-L1細(xì)胞的條件培養(yǎng)基能夠通過抑制MCF-7細(xì)胞凋亡作用而強烈地刺激乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖作用。Nieman等［30］研究表明，來源于人的大網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞可以在體外誘導(dǎo)乳腺癌、結(jié)腸癌及卵巢癌細(xì)胞的生長及浸潤，且在體內(nèi)也可以促進卵巢癌細(xì)胞增殖。Fujisaki等［31］發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)的脂肪細(xì)胞通過分泌IL-6和MCP-1促進腫瘤細(xì)胞的遷移。Onuma等［32］研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌周圍的脂肪細(xì)胞分泌的因子可以刺激前列腺癌細(xì)胞增殖，特別是對非雄性激素依賴性前列腺癌細(xì)胞DU145和PC-3，JNK信號傳導(dǎo)通路的持續(xù)激活在這個過程中起到了關(guān)鍵的作用。

6 其他細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

淋巴細(xì)胞是在機體體液免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用的免疫細(xì)胞，其在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮功能的研究相對較少。Baessler等［33］發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞表面腫瘤壞死因子與糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體結(jié)合，可以修復(fù)NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。肥大細(xì)胞（mast cells，MC）是一種人體中廣泛分布的免疫細(xì)胞，通過釋放多種生長因子如FGF-2、VEGF、TGF-β等促進腫瘤血管生成，影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［34］。其他如膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞都可以通過不同的途徑影響腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

綜上所述，腫瘤轉(zhuǎn)移是一個相當(dāng)復(fù)雜的生物學(xué)過程。這一過程包括了一系列的腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）間的相互作用，尤其是多種細(xì)胞因子的參與調(diào)節(jié)，才使某些腫瘤細(xì)胞能夠發(fā)生成功的轉(zhuǎn)移或/和迅速地生長。腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞通過與腫瘤細(xì)胞的“交流”（cross-talk），它們分泌或表達(dá)的細(xì)胞因子或受體為它們構(gòu)建了聯(lián)系的橋梁。細(xì)胞間的相互作用不僅導(dǎo)致自身生理學(xué)功能的改變，分泌多種細(xì)胞因子、蛋白酶及粘附分子等，而且也促進了腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。因此對腫瘤微環(huán)境中不同基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的相互作用深入研究將有助于我們更加全面的認(rèn)識腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的分子機制，從而為發(fā)現(xiàn)治療腫瘤的新靶點、發(fā)現(xiàn)腫瘤早期轉(zhuǎn)移及預(yù)后預(yù)測分子提供線索。

［1］Ruiz P，Günthert U.The cellular basis of metastasis［J］.World J Urol，1996，14（3）:141

［2］Liotta L A，Kohn E C.The microenvironment of the tumour-host interface［J］.Nature，2001，411（6835）:375

［3］Egeblad M，Littlepage L E，Werb Z.The fibroblastic coconspirator in cancer progression［J］.Cold Spring Harb Symp Quant Biol，2005，70:383

［4］Stanisavljevic J，Loubat-Casanovas J，Herrera M，et al.Snail1-expressing fibroblasts in the tumor microenvironment display mechanical properties that support metastasis［J］.Cancer Res，2015，75（2）:284

［5］Shimoda M，Principe S，Jackson H W，et al.Loss of the Timp gene family is sufficient for the acquisition of the CAF-like cell state［J］. Nat Cell Biol，2014，16（9）:889

［6］Paland N，Kamer I，Kogan-Sakin I，et al.Differential influence of normal and cancer-associated fibroblasts on the growth of human epithelial cells in an in vitro cocultivation model of prostate cancer ［J］.Mol Cancer Res，2009，7（8）:1212

［7］Wu M H，Hong H C，Hong T M，et al.Targeting galectin-1 in carcinoma-associated fibroblasts inhibits oral squamous cell carcinoma metastasis by downregulating MCP-1/CCL2 expression ［J］.Clin Cancer Res，2011，17（6）:1306

［8］Zhang Y，Tang H，Cai J，et al.Ovarian cancer-associated fibroblasts contribute to epithelial ovarian carcinoma metastasis by promoting angiogenesis，lymphangiogenesis and tumor cell invasion［J］.Cancer Lett，2011，303（1）:47

［9］Cui L，Ohuchida K，Mizumoto K，et al.Prospectively isolated cancer-associated CD10（+）fibroblasts have stronger interactions with CD133（+）colon cancer cells than with CD133（-）cancer cells ［J］.PLoS One，2010，5（8）:e12121

［10］Ikenaga N，Ohuchida K，Mizumoto K，et al.CD10+pancreatic stellate cells enhance the progression of pancreatic cancer［J］. Gastroenterology，2010，139（3）:1041

［11］Henriksson M L，Edin S，Dahlin A M，et al.Colorectal cancer cells activate adjacent fibroblasts resulting in FGF1/FGFR3 signaling and increased invasion［J］.Am J Pathol，2011，178（3）:1387

［12］Lee K W，Yeo S Y，Sung C O，et al.Twist1 is a key regulator of cancer-associated fibroblasts［J］.Cancer Res，2015，75（1）:73

［13］Lu J，Ye X，F(xiàn)an F，et al.Endothelial cells promote the colorectal cancer stem cell phenotype through a soluble form of Jagged-1［J］. Cancer Cell，2013，23（2）:171

［14］Ding X Y，Ding J，Wu K，et al.Cross-talk between endothelial cells and tumor via delta-like ligand 4/Notch/PTEN signaling inhibits lung cancer growth［J］.Oncogene，2012，31（23）:2899

［15］Galan-Moya E M，Le Guelte A，Lima Fernandes E，et al.Secreted factors from brain endothelial cells maintain glioblastoma stem-like cell expansion through the mTOR pathway［J］.EMBO Rep，2011，12 （5）:470

［16］Ricci-Vitiani L，Pallini R，Biffoni M，et al.Tumour vascularization via endothelial differentiation of glioblastoma stem-like cells［J］. Nature，2010，468（7325）:824

［17］Wang R，Chadalavada K，Wilshire J，et al.Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium［J］.Nature，2010，468（7325）: 829

［18］Radke I，Gotte M，Kersting C，et al.Expression and prognostic impact of the protein tyrosine phosphatases PRL-1，PRL-2，and PRL-3 in breast cancer［J］.Br J Cancer，2006，95（3）:347

［19］Mi Z，Bhattacharya S D，Kim V，et al.Osteopontin promotes CCL5-mesenchymal stromal cell mediated breast cancer metastasis［J］. Carcinogenesis，2011，32（4）:477

［20］Karnoub A E，Dash A B，Vo A P，et al.Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis［J］.Nature，2007，449（7162）:557

［21］Peng Y，Li Z，Yang P，et al.Direct contacts with colon cancer cells regulate the differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into tumor associated fibroblasts［J］.Biochem Biophys Res Commun，2014，451（1）:68

［22］Borsi E，Perrone G，Terragna C，et al.HIF-1α inhibition blocks the cross talk between multiple myeloma plasma cells and tumor microenvironment［J］.Exp Cell Res，2014，328（2）:444

［23］Nakagaki S，Arimura Y，Nagaishi K，et al.Contextual niche signals towards colorectal tumor progression by mesenchymal stem cell in the mouse xenograft model［J］.J Gastroenterol，2015，50（9）:962

［24］Sun B，Roh K H，Park J R，et al.Therapeutic potential of mesenchymal stromal cells in a mouse breast cancer metastasis model［J］.Cytotherapy，2009，11（3）:289

［25］Menck K，Klemm F.Induction and transport of Wnt5a during macrophage-induced malignant invasion is mediated by two types of extracellular vesicles［J］.Oncotarget，2013，4（11）:2057

［26］Rao G，Wang H，Li B，et al.Reciprocal interactions between tumorassociated macrophages and CD44-positive cancer cells via osteopontin/CD44 promote tumorigenicity in colorectal cancer［J］. Clin Cancer Res，2013，19（4）:785

［27］Su S，Liu Q，Chen J，et al.A positive feedback loop between mesenchymal-like cancer cells and macrophages is essential to breast cancer metastasis［J］.Cancer Cell，2014，25（5）:605

［28］Chen J，Yao Y，Gong C，et al.CCL18 from tumor-associated macrophages promotes breast cancer metastasis via PITPNM3［J］. Cancer Cell，2011，19（4）:541

［29］D’Esposito V，Passaretti F，Hammarstedt A，et al.Adipocytereleased insulin-like growth factor-1 is regulated by glucose and fatty acids and controls breast cancer cell growth in vitro［J］. Diabetologia，2012，55（10）:2811

［30］Nieman K M，Kenny H A，Penicka C V，et al.Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapaid tumor growth［J］.Nat Med，2011，17（11）:1498

［31］Fujisaki K，F(xiàn)ujimoto H，？Sangai T，et al.Cancer-mediated adipose reversion promotes cancer cell migration via IL-6 and MCP-1［J］. Breast Cancer Res Treat，2015，150（2）:255

［32］Onuma M，Bub J D，Rummel T L，et al.Prostate cancer celladipocyteinteraction:leptinmediatesandrogen-independent prostate cancer cell proliferation through c-Jun NH2-terminal kinase［J］.J Biol Chem，2003，278（43）:42660

［33］Baessler T，Krusch M，Schmiedel B J，et al.Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor-related protein ligand subverts immunosurveillance of acute myeloid leukemia in humans［J］. Cancer Res，2009，69（3）:1037

［34］Ribatti D，Crivellato E，Roccaro A M，et al.Mast cell contribution to angiogenesisrelatedtotumourprogression［J］.ClinExpAllergy，2004，34（11）:1660

（2015－03－25收稿）

R730.2

A

1006-8147（2015）05-0459-03

任宗娜（1989-），女，碩士在讀，研究方向：生物化學(xué)與分子生物學(xué)；E-mail：zongnaren@163.com。