臍帶血的研究現(xiàn)狀及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

黃志行（綜述），田春芳（審校）

（1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041;2.深圳市第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東深圳 518081）

臍帶血是胎兒娩出后殘留在臍帶和胎盤中的血液。早在20世紀(jì)70年代，Mortensen等［1］發(fā)現(xiàn)臍帶血中含有豐富的造血干細(xì)胞。隨后醫(yī)學(xué)界圍繞臍帶血開展了一系列的研究:1972年 Ende等［2］首次報道了臍帶血干細(xì)胞移植（umbilical cord blood transplantation，UCBT），1988 年 由Gluckman等［3］第一次成功為1例Fanconi貧血患者進(jìn)行了UCBT。隨后，UCBT得到廣泛應(yīng)用，目前已有25 000多例臨床移植成功的案例［4］。目前，臍帶血的臨床應(yīng)用已不再僅局限于血液系統(tǒng)疾病的干細(xì)胞移植，其亦應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫調(diào)節(jié)、實體瘤、缺血性下肢血管病以及組織再生的治療［5］?，F(xiàn)就現(xiàn)階段臍帶血的研究現(xiàn)狀及臨床應(yīng)用作一綜述。

1 臍帶血的儲存及臍帶血庫

自20世紀(jì)80年代臍血干細(xì)胞移植成功后，為了更好地利用和研究臍帶血干細(xì)胞，人們開始重視臍帶血庫的建設(shè)。1993年，美國紐約血液中心率先建立了世界上第一家臍血庫［6］，隨后許多國家相繼建立了自己的臍血庫，中國亦于1996年在北京建立了第一家臍血庫［7］。目前，大部分國家都制訂了相應(yīng)的法律法規(guī)來規(guī)范和指導(dǎo)臍帶血的臨床應(yīng)用和研究，同時為了促進(jìn)臍血庫間信息和資源的共享，美國于1998年首先倡導(dǎo)并建立網(wǎng)絡(luò)臍血庫［6］。為了更好地利用和明確權(quán)屬，臍血庫又分為私人臍血庫和公共臍血庫［8］，到2010年為止，全世界共有超過90萬份臍帶血儲存于世界各地130余家私人臍帶血庫中，并有超過40萬份的臍帶血儲存在全球100多家經(jīng)過嚴(yán)格質(zhì)量控制的公共臍血庫中［4］。

2 UCBT

相較于其他傳統(tǒng)的干細(xì)胞移植（如骨髓、外周血干細(xì)胞移植等），UCBT具有以下優(yōu)點:①對供者無傷害，來源豐富、儲存方便、供體穩(wěn)定;②傳染病感染率低，移植后移植物抗宿主病的發(fā)生率低，花費少等［5，9-10］。盡管骨髓干細(xì)胞仍然是目前主要的干細(xì)胞移植來源，但是隨著UCBT研究的深入，其有望取代其他干細(xì)胞成為未來干細(xì)胞移植的主體［11］。UCBT包括無關(guān)供體移植和相關(guān)供體移植兩種，前者是指受者與供體之間無血緣關(guān)系，后者是指受者與供體為同一人或兩者之間存在血緣關(guān)系。無論是何種移植，移植能否成功都要考慮人類白細(xì)胞抗原配型的相匹配程度以及細(xì)胞劑量兩個因素。對于自體UCBT，由于不存在移植物抗宿主免疫反應(yīng)，所以移植成功的關(guān)鍵在于臍帶血含有的干細(xì)胞數(shù)量。由于單份臍帶血中含有的干細(xì)胞數(shù)量較少，自體移植目前多用于兒童及低體質(zhì)量的成年人［5］，且臨床應(yīng)用率不高［8，12］。為此，研究人員開始探索臍帶血干細(xì)胞體外擴增以及多份臍帶血干細(xì)胞應(yīng)用于同一受體等以解決上述問題。臍帶血干細(xì)胞體外擴增技術(shù)包括聯(lián)合細(xì)胞因子與基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)或灌注培養(yǎng)等［9］。對于無關(guān)供體或與供體存在血緣關(guān)系的UCBT還需考慮移植物與宿主間的免疫排斥反應(yīng)。研究報道，接受親屬臍帶血供體治療的白血病患者的存活率比非血緣關(guān)系移植的患者的存活率高34%［8］。但是總體來說，即使是無關(guān)供體的UCBT，移植物與宿主間的免疫排斥反應(yīng)相較其他來源的干細(xì)胞仍較小，而且成功率相對較高［11，13］。

3 UCBT的臨床應(yīng)用

3.1 臍帶血干細(xì)胞用于疾病的治療

3.1.1 血液系統(tǒng)疾病的治療 目前UCBT主要用于血液系統(tǒng)疾病的治療。①良、惡性腫瘤性疾病:各類白血病、骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。對一些腫瘤患者來說，造血干細(xì)胞移植是唯一的根治方法，如難治或復(fù)發(fā)性急性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征等。②多種原因?qū)е碌墓撬杷ソ?重型再生障礙性貧血，放射線或藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重造血干細(xì)胞損傷。由于患者的造血干細(xì)胞缺乏或嚴(yán)重?fù)p傷而不能產(chǎn)生足夠量的血液細(xì)胞，患者常因出血、感染死亡。③遺傳性血液系統(tǒng)疾病:如遺傳性嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病、地中海貧血、血紅蛋白病等［5，14］。

3.1.2 消化系統(tǒng)疾病的治療 國內(nèi)外學(xué)者對于臍帶血干細(xì)胞能否向成熟干細(xì)胞分化已開展了廣泛的研究。在以小鼠肝臟為實驗對象的一系列研究中，在特定環(huán)境和培養(yǎng)條件下，臍血干細(xì)胞有向肝細(xì)胞分化的趨向和能力［15］。亦有學(xué)者證實，人臍帶血干細(xì)胞在特定培養(yǎng)條件和環(huán)境下能分化為成熟的肝細(xì)胞［16-17］，這為肝硬化等疾病的肝細(xì)胞移植及生物人工肝提供了一種新的肝細(xì)胞來源。

此外，骨髓及其他來源的干細(xì)胞已被證實可用于重癥急性胰腺炎、炎癥性腸病（包括括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）、胃腸動力障礙性疾病、胃癌、胃癱等消化系統(tǒng)疾病的治療［17］，但臍帶血干細(xì)胞能否用于上述疾病的治療，目前相關(guān)報道較少，還有待進(jìn)一步研究。

3.1.3 自身免疫性疾病的治療 近年來發(fā)現(xiàn)，UCBT還可用于多種嚴(yán)重的難治性自身免疫系統(tǒng)疾病的治療，如實驗性自身免疫性腦脊髓炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥以及多發(fā)性肌炎/皮肌炎等［14，18］。

3.1.4 泌尿系統(tǒng)疾病的治療 目前已有動物實驗證實，臍血或臍帶血基質(zhì)干細(xì)胞可用于急性腎損傷、狼瘡性腎炎等疾病的治療［19］。

3.1.5 其他疾病的治療 由于臍帶血干細(xì)胞具有多向分化潛能，其在疾病治療上有廣闊的應(yīng)用前景，國內(nèi)外學(xué)者已就此開展了一系列的研究，并取得了不錯的成績。楊華強等［20］聯(lián)合臍帶血干細(xì)胞與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥發(fā)現(xiàn)，移植后患者自閉癥狀較前明顯改善。王楊等［21］就臍血干細(xì)胞移植治療壓瘡性潰瘍創(chuàng)面進(jìn)行了研究，研究發(fā)現(xiàn)臍血干細(xì)胞移植能改善潰瘍創(chuàng)面及其周圍血運，并促進(jìn)新生肉芽組織生長。此外，臍帶血干細(xì)胞還可用于以下疾病的治療:抗衰老、代謝性疾病、下肢血管病變、神經(jīng)損傷、腦血管疾病、男性不育、新生兒缺氧性腦病、關(guān)節(jié)軟骨退行性病變、糖尿病以及心血管疾?。?2-25］等。但對于上述疾病的治療多處于動物實驗階段，尚未進(jìn)入臨床階段。

3.2 臍帶血用于疾病診斷及檢測 臍帶血不僅可用于疾病的治療，還可用于疾病的檢測和早期診斷。由于新生兒臍帶血取材方便、簡單，針對臍帶血進(jìn)行相關(guān)疾病的檢測，對疾病的早期診斷和治療有重要作用。

目前，臍帶血可用于以下幾種疾病的檢測:①乙型肝炎病毒的檢測［26］;②新生兒溶血病的檢測［27-28］;③遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的早期診斷［29］;④耳聾基因的篩查［30］等。對于某些新生兒先天性或遺傳性疾病的篩查多是通過采集新生兒足底血進(jìn)行，這些操作多是有創(chuàng)的，若能通過采集臍帶血進(jìn)行檢測，既可減少對嬰兒的傷害，又可節(jié)約人力、物力成本。臍帶血用于新生兒疾病的檢測多數(shù)仍處于研究階段。

4 結(jié)語

臍帶血的臨床應(yīng)用已有30多年的歷史，不論是在疾病治療上，還是疾病的檢測及早期診斷上，都有廣泛的應(yīng)用前景，但是也存在不少問題。雖然UCBT對人類白細(xì)胞抗原的匹配程度要求低，移植物抗宿主反應(yīng)的發(fā)生率也較低，但一旦發(fā)生可造成嚴(yán)重的后果，甚至導(dǎo)致移植失敗。此外，UCBT對于疾病的治療多處于動物實驗階段，尚未應(yīng)用于臨床治療，所以其具體的療效以及是否有近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥尚無法確定。盡管如此，臍帶血的應(yīng)用仍將是未來研究的熱點。就中國而言，每年器官移植這一項的需求非常大，而常規(guī)的器官配型移植治療存在移植周期長、費用高、風(fēng)險大及后期護理難度大等諸多缺點，且預(yù)后多數(shù)不良。如能將UCBT用于器官移植，其前景將十分廣闊。目前，UCBT多用于血液系統(tǒng)疾病的治療，對于其他疾病的治療需要進(jìn)一步研究完善。

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