仙靈骨葆治療骨關(guān)節(jié)疾病的研究進展

張振忠

(天津市紅橋區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300132)

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仙靈骨葆治療骨關(guān)節(jié)疾病的研究進展

張振忠

(天津市紅橋區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300132)

仙靈骨葆膠囊以淫羊藿為君，續(xù)斷、補骨脂為臣，丹參、知母、地黃為佐使，具有滋肝補腎，活血通絡(luò)，強筋壯骨的功效，該藥在臨床治療骨質(zhì)疏松及骨折方面取得了突破性的進展。近年來隨著研究的不斷深入，其對關(guān)節(jié)炎、骨壞死、脊柱退行性疾病等其他骨關(guān)節(jié)疾病的治療作用，也逐漸得到認(rèn)可。現(xiàn)就仙靈骨葆膠囊藥物組成及其作用、基礎(chǔ)研究、臨床研究等在骨關(guān)節(jié)疾病中的治療作用進行綜述。

仙靈骨葆，骨質(zhì)疏松，退行性疾病，骨折

仙靈骨葆膠囊是根據(jù)著名傷科專家時光達教授的經(jīng)驗方研制而成的中藥制劑，方中以淫羊藿為君，續(xù)斷、補骨脂為臣，丹參、知母、地黃為佐使[1]，具有滋肝補腎，活血通絡(luò)，強筋壯骨的功效，是我國第一個通過國際通行藥品驗證標(biāo)準(zhǔn)和美國食品藥品管理局(FDA)標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)中藥[2]。該藥在臨床治療骨質(zhì)疏松及骨折方面取得了突破性的進展。近年來隨著研究的不斷深入，其對關(guān)節(jié)炎、骨壞死、脊柱退行性疾病等其他骨關(guān)節(jié)疾病的治療作用，也逐漸得到認(rèn)可?，F(xiàn)從藥物組成及其作用、基礎(chǔ)研究、臨床研究等方面，就仙靈骨葆膠囊在骨關(guān)節(jié)疾病中的治療作用進行綜述。

1 藥物組成及作用

1.1 淫羊藿 淫羊藿是我國傳統(tǒng)的補腎壯骨中藥，《本草綱目》記載，淫羊藿有“益精氣、堅筋骨、補腰膝、強心力”等作用，其有效成分淫羊藿總黃酮主要為淫羊藿苷(ICA)。王佰亮等[3]發(fā)現(xiàn)，ICA能明顯阻斷激素誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞壞死，有抗細(xì)胞壞死的作用，能保護骨血管及骨髓內(nèi)皮細(xì)胞，使骨髓內(nèi)微環(huán)境免受損害。李盛林等[4]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿對成骨細(xì)胞的增殖和凋亡沒有明顯作用，但卻顯著增加成骨細(xì)胞堿性磷酸酶的活性，其防治骨質(zhì)疏松癥的重要機制之一可能是促進成骨細(xì)胞的成骨功能。葉純等[5]觀察到淫羊藿能夠持續(xù)下調(diào)去勢大鼠骨髓組織中單核細(xì)胞表達TNF-α，同時誘導(dǎo)骨微環(huán)境中TGF-β1表達增加，進而抑制破骨樣細(xì)胞的生成，有效地預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生。李會珍等[6]證實淫羊藿對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的影響呈劑量依賴性，淫羊藿苷可以提高誘導(dǎo)培養(yǎng)的早期干細(xì)胞的磷酸酶活性，在誘導(dǎo)培養(yǎng)的晚期可增加干細(xì)胞鈣化結(jié)節(jié)數(shù)，促進骨鈣素分泌量，顯著提高TGF-β1、BMP-2、胰島樣生長因子1、骨橋蛋白和骨蛋白等的表達水平。淫羊藿對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和成骨性分化有促進作用，可作為一種良好的骨誘導(dǎo)活性因子。此外，淫羊藿對蛋白質(zhì)與核酸的代謝有促進作用，能抑制破骨細(xì)胞分化增殖，增加關(guān)節(jié)軟骨厚度，促進關(guān)節(jié)軟骨形成與再生，保護因缺血而引起退變的軟骨，阻止骨性關(guān)節(jié)炎進程[7]。

1.2 補骨脂 補骨脂具有補腎壯陽、固精縮尿、溫脾止瀉、納氣平喘的作用，其主要成分為黃酮和香豆素類，具有類雌激素樣作用，其中呋喃香豆素類成分補骨脂素和異補骨脂素能促進骨細(xì)胞的生長，使整體骨量和骨的質(zhì)量得到恢復(fù)[7]。林舉澤等[8]研究發(fā)現(xiàn)，補骨脂對新生大鼠成骨細(xì)胞的增殖有顯著促進作用，其抗骨質(zhì)疏松的作用與其增加成骨細(xì)胞的數(shù)量和促進成骨細(xì)胞的增殖能力有關(guān)?？孜鹘ǖ萚9]則認(rèn)為補骨脂黃酮對體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞的增殖并無明顯影響，但可以促進體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞礦化成熟，有一定的促骨形成活性。此外，補骨脂在大鼠乳腺癌骨痛模型上還能減輕癌性疼痛，其機制可能與抑制腫瘤生長、減輕骨破壞有關(guān)[10]。

1.3 續(xù)斷 續(xù)斷其主要成分為三葉皂苷類物質(zhì)，具有補益肝腎、止血安胎、強筋壯骨、療傷續(xù)折等作用。王宏志等[11]研究續(xù)斷對兔橈骨骨折影響時發(fā)現(xiàn)，實驗組橈骨的鈣鹽沉積量21d達到高峰，明顯高于空白組，實驗組毛細(xì)血管密度、毛細(xì)血管/肌纖維值均高于同期空白組，實驗組骨折部位血管的新生、擴張程度明顯高于空白組，證實續(xù)斷對骨折愈合及修復(fù)有明顯的促進作用。趙亮等[12]經(jīng)動物實驗發(fā)現(xiàn)，續(xù)斷促進骨折愈合的機制是通過提高骨折愈合中血清ALP的活性、升高鈣磷乘積和促進鈣鹽沉積，從而增強體內(nèi)成骨活性。程志安等[13]研究證實，續(xù)斷中、高劑量能顯著促進成骨細(xì)胞的增殖，增加堿性磷酸酶的表達及礦化結(jié)節(jié)形成的數(shù)量，促進成骨細(xì)胞骨鈣素和Ⅰ型前膠原mRNA的表達，能有效促進成骨細(xì)胞的分化和增殖，防止成骨細(xì)胞凋亡，可能是該藥促進骨折愈合、防治骨質(zhì)疏松的機制之一。

1.4 丹參 丹參的主要成分為丹參酮，能降低血液黏度、擴張血管、改善微循環(huán)和使血流加快，具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神等作用[14]，廣泛應(yīng)用于臨床的各個領(lǐng)域之中。研究表明[1]，丹參可以促進骨折愈合，預(yù)防股骨頭壞死，降低骨質(zhì)疏松患者的骨吸收。崔燎等[15]研究證實，丹參水提物可有效預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的大鼠骨質(zhì)疏松，其作用機制主要通過抑制骨吸收、促進成骨細(xì)胞功能和促進骨基質(zhì)合成。喻堅等[16]利用動物實驗觀察到丹參可明顯增加血清和骨痂中鈣、鋅含量，降低骨折斷端鄰近骨組織中鋅的含量，提示丹參促進骨折愈合的作用與其提高血清鋅含量，加強骨折斷端鄰近骨組織中鋅的動員，以及通過提高骨痂中鋅含量來加速骨痂組織生長和鈣化過程有關(guān)。

1.5 知母與地黃 知母主要有效成分是知母皂苷元，具有清熱瀉火、生津潤燥的功效，并具有較好的抗衰老作用。楊茗等[17]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，知母皂苷元可對抗維A酸所致的小鼠骨橫徑、骨礦物質(zhì)及骨膠原的減少，升高雌二醇(s-E2)及骨鈣素(s-BGP)值，降低堿性磷酸酶(s-ALP)及抗酒石酸酸性磷酸酶(s-TRAP)水平，證實知母皂苷元對維A酸所致小鼠骨質(zhì)疏松具有一定的防治作用，其機制可能與其可上調(diào)雌激素水平、減緩雌激素水平降低、抑制骨高轉(zhuǎn)換有關(guān)。Nian等[18]的實驗表明，知母皂苷元可抑制骨礦物質(zhì)密度下降，具有顯著的成骨促進作用，同時不影響破骨細(xì)胞數(shù)量。仙靈骨葆中的地黃以生地黃為主，具有清熱生津、涼血止血作用，知母與地黃作為佐使，在組方中起到補腎滋陰，甘寒滋潤，能緩和壯陽藥之燥的作用[19]。

2 藥理研究

2.1 骨質(zhì)疏松 骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病[20]，其治療的關(guān)鍵是抑制骨吸收，促進骨形成。大量實驗研究表明，仙靈骨葆對骨質(zhì)疏松治療有積極的作用。朱太詠等[21]研究仙靈骨葆對卵巢切除大鼠的股骨生物力學(xué)影響時發(fā)現(xiàn)，仙靈骨葆能夠提高股骨宏觀結(jié)構(gòu)的生物力學(xué)應(yīng)答調(diào)節(jié)功能，使股骨干外徑增粗，皮質(zhì)骨面積增加，骨丟失減少，使股骨結(jié)構(gòu)的抗彎、抗扭截面模數(shù)增大，使骨的力學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，從而提高骨強度。皮俊杰等[22]以尾懸吊擬失重大鼠為實驗?zāi)Ｐ?，觀察到仙靈骨葆組脛骨遠(yuǎn)端1/4骨密度、脛骨近端骨小梁相對體積顯著高于單純擬失重組，生物力學(xué)最大載荷也高于單純擬失重組，但股骨近端骨小梁相對體積、骨小梁厚度、骨小梁數(shù)量、生物力學(xué)最大載荷等指標(biāo)低于正常對照組，說明仙靈骨葆干預(yù)可促進松質(zhì)骨的骨形成，部分阻止擬失重大鼠骨量的丟失。PINP即Ⅰ型前膠原氨基端前肽，目前認(rèn)為是新骨形成的特異性敏感指標(biāo)[23]，邢磊等[24]應(yīng)用仙靈骨葆干預(yù)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松動物模型時證實，仙靈骨葆組尿脫氧吡啶諾啉排泄率、尿Ⅰ型膠原氨基末端肽排泄率、破骨細(xì)胞數(shù)、骨吸收周長百分?jǐn)?shù)顯著低于模型組，而遠(yuǎn)端骨密度和骨小梁體積均顯著增高，仙靈骨葆可抑制骨吸收，促進骨形成，降低去卵巢大鼠骨轉(zhuǎn)換水平，進而部分阻止其骨量丟失。

2.2 骨折 仙靈骨葆膠囊治療骨折的機制可能是通過性激素樣作用，增強成骨細(xì)胞活性，平衡肌體內(nèi)環(huán)境和微量元素，促進礦物質(zhì)在骨中的沉積，從而促進骨痂的生長。田發(fā)明等[25]研究發(fā)現(xiàn)，仙靈骨葆可提高去卵巢后骨折大鼠骨痂組織的血管數(shù)量，但對BMP-2的表達無影響，提示仙靈骨葆可促進骨質(zhì)疏松大鼠骨折愈合早期血管的形成。任光友等[26]證實仙靈骨葆膠囊能顯著提高骨折大鼠模型血清生長激素濃度，增強骨組織TGF-β1的表達，提示其參與了促進骨折愈合的作用機制。穆樹林等[27]觀察到仙靈骨葆可促進卵巢切除大鼠股骨骨折愈合，加快編織骨向板層骨的轉(zhuǎn)化，這可能與上調(diào)BMP-2和血管內(nèi)皮生長因子表達相關(guān)。

2.3 關(guān)節(jié)及脊柱退行性疾病 近年來學(xué)者們逐漸認(rèn)識到仙靈骨葆在傳統(tǒng)抗骨質(zhì)疏松和治療骨折的同時，還可治療膝骨性關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出等關(guān)節(jié)及脊柱退行性疾病，但基礎(chǔ)研究相對較少，其機理有待進一步的實驗研究證實。李強等[28]研究仙靈骨葆對前交叉韌帶切斷術(shù)后骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型膝關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的影響，發(fā)現(xiàn)仙靈骨葆250 mg/kg·d-1灌胃12周可以預(yù)防該模型大鼠關(guān)節(jié)軟骨退行性變，其作用機制可能與下調(diào)MMP-13的表達和增加軟骨下骨骨量有關(guān)。程潭等[29]研究仙靈骨葆對兔骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨的保護作用，證實仙靈骨葆能夠部分阻止骨關(guān)節(jié)炎兔關(guān)節(jié)軟骨的退變，其作用機制可能與下調(diào)MMP-13的表達，上調(diào)BMP-2的表達，同時增加軟骨下骨骨量，改善其微觀結(jié)構(gòu)有關(guān)。MMP-13主要來源于軟骨細(xì)胞，主要降解Ⅱ型膠原，MMP-13對Ⅱ型膠原的催化效率約是MMP-1的5倍，是椎間盤退變及關(guān)節(jié)軟骨退變的重要因子。IL-1是MMP-13的有效誘導(dǎo)劑，IL-1使處理過的椎間盤細(xì)胞中MMP-13的基因表達增強，Ⅱ型膠原基因表達下降[30，31]。李震等[32]將大鼠切除雙側(cè)卵巢后分別喂服仙靈骨葆及鹽水，觀察到仙靈骨葆組骨量明顯高于鹽水組，腰椎間盤評分低于鹽水組，椎間盤中MMP-13表達顯著低于鹽水組。結(jié)果表明，仙靈骨葆可預(yù)防去卵巢大鼠腰椎間盤的退變，其作用機制可能包括維持椎體骨量及微觀結(jié)構(gòu)和抑制終板退變，從而改善椎間盤的生物力學(xué)環(huán)境和營養(yǎng)供應(yīng)，同時降低椎間盤中MMP-13的表達，抑制基質(zhì)的降解。張勝強等[33]探討仙靈骨葆預(yù)防去勢大鼠腰椎軟骨終板退變的機制時發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)卵巢切除組大鼠椎間盤MMP-13表達及軟骨終板血管芽相對面積減少顯著高于單純手術(shù)對照組和仙靈骨葆組，單純手術(shù)對照組顯著低于仙靈骨葆組，由此得到仙靈骨葆可能通過降低軟骨內(nèi)MMP-13表達量、增加終板血管芽相對面積而延緩椎間盤的退變。

3 臨床研究

3.1 骨質(zhì)疏松 骨質(zhì)疏松癥以疼痛和骨折為主要表現(xiàn)，中醫(yī)稱之為“骨痹”，認(rèn)為腎主骨，脾腎虧虛，氣血瘀滯，筋骨肌肉失養(yǎng)是骨質(zhì)疏松的病理基礎(chǔ)。仙靈骨葆以補腎生髓為基礎(chǔ)，健脾活血，調(diào)理氣血，已證實對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、老年性骨質(zhì)疏松、男性骨質(zhì)疏松、激素引起的骨質(zhì)疏松以及糖尿病引起的骨質(zhì)疏松等各型骨質(zhì)疏松癥均有良好的治療作用。張秀珍等[34]觀察仙靈骨葆治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨密度、IL-6、TNF-α、IGF-Ⅰ及骨代謝指標(biāo)的變化時，發(fā)現(xiàn)仙靈骨葆可升高患者的骨密度和IGF-Ⅰ，不升高IL-6和TNF-α水平，證實其治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效顯著，作用與利維愛(替勃龍)相仿。李秀云等[35]對子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后病理確診并予促性腺激素釋放激素-a(GnRH-a)治療的患者給予仙靈骨葆膠囊進行治療，發(fā)現(xiàn)其可對藥物性卵巢去勢引起的骨密度下降起到有效的預(yù)防和治療作用，且不改變血清雌二醇濃度，不作用于子宮內(nèi)膜。馮孟明等[36]應(yīng)用仙靈骨葆治療高齡骨質(zhì)疏松患者，治療后腰椎骨密度明顯提高，血中堿性磷酸酶顯著升高，血清抗酒石酸酸性磷酸酶明顯降低，表明應(yīng)用仙靈骨葆后能夠抑制骨吸收，促進骨形成，從而達到提高骨量、治療骨質(zhì)疏松的目的。吳劍靜等[37]以骨化三醇與鈣爾奇D為參照，對比仙靈骨葆對糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的臨床療效，證實兩組藥物在防治糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松癥方面均有很好的臨床效果，但仙靈骨葆膠囊療效更為顯著且更加安全。袁臨益等[38]對原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者應(yīng)用仙靈骨葆8周后，鎮(zhèn)痛有效率、TNF-α、E2、IL-4、IL-6和IGF-1變化明顯，證實仙靈骨葆膠囊對治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者有顯著療效，對改善生活質(zhì)量有一定效果,值得推廣使用。

3.2 骨折 肖華剛[39]針對62例骨折的患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服仙靈骨葆膠囊，觀察到仙靈骨葆組在骨折愈合時間、骨痂生長情況、疼痛緩解時間上均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，由此得出，仙靈骨葆膠囊具有促進骨折愈合和骨痂生長及緩解患者疼痛的作用。何元誠等[40]報道仙靈骨葆膠囊治療老年骨質(zhì)疏松性胸腰椎壓縮骨折，與鮭魚降鈣素相比，止痛效果，骨折愈合時間、骨折治療3月后腰椎、髖部平均骨密度無顯著性差異，且無不良反應(yīng)發(fā)生。邵榮華[41]報道仙靈骨葆膠囊可以明顯促進股骨轉(zhuǎn)子下骨折患者術(shù)后的骨折愈合，能盡快消除腫脹和恢復(fù)骨痂密度。蔣國民[42]在股骨頸骨折常規(guī)手術(shù)治療基礎(chǔ)上給予髂前上棘骨髓植入治療及仙靈骨葆片內(nèi)服，觀察到術(shù)后2年時骨折不愈合及股骨頭壞死的發(fā)生率明顯低于常規(guī)手術(shù)組，提出采用自體骨髓植入聯(lián)合仙靈骨葆片口服能夠有效的降低股骨頸骨折術(shù)后發(fā)生不愈合及股骨頭壞死的幾率，且操作簡單，創(chuàng)傷較小。

3.3 關(guān)節(jié)及脊柱退行性疾病 楊杰等[7]對應(yīng)用大劑量激素治療的43例患者給予仙靈骨葆膠囊，觀察到仙靈骨葆組股骨頭壞死發(fā)生率明顯低于空白對照組，纖維蛋白原(FIB)及活化部分凝血活酶時間(APTT)治療前后變化不大，結(jié)果表明，長期應(yīng)用大劑量激素的患者在應(yīng)用仙靈骨葆膠囊后，股骨頭壞死的發(fā)生率明顯降低，并可明顯減少內(nèi)源性凝血物質(zhì)的含量，降低內(nèi)源性凝血傾向，改善血液循環(huán)，從而起到預(yù)防股骨頭壞死的作用。楊雪生[43]應(yīng)用仙靈骨葆和硫酸氨基葡萄糖治療膝骨性關(guān)節(jié)炎總有效率為89.22%，Lequesne評分較對照組明顯下降，尤其是休息痛和壓痛顯著下降，NO、MDA均明顯下降，SOD較治療前升高，認(rèn)為硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合仙靈骨葆治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效確切，能夠降低膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中自由基的含量，抑制滑膜炎癥，可作為膝骨關(guān)節(jié)炎治療的理想方法。苗兵[44]應(yīng)用仙靈骨葆膠囊治療髕骨軟化癥110例，總有效率93.6%，并指出該病與激素水平下降有關(guān)，仙靈骨葆中的淫羊藿促進成骨細(xì)胞再生的同時，可通過保護性腺，維持性激素水平，從而增加關(guān)節(jié)軟骨厚度。孫宗雷[45]和趙凱[46]均報道應(yīng)用仙靈骨葆治療神經(jīng)根型頸椎病效果良好，總有效率90%以上，臨床癥狀、體征積分改善明顯，均認(rèn)為此法可作為神經(jīng)根型頸椎病保守治療的方法之一。

3.4 不良反應(yīng) 近年來，隨著仙靈骨葆膠囊在臨床上的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報道也日益增多。林衛(wèi)等[47]對1995—2010年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中涉及仙靈骨葆膠囊致不良反應(yīng)報道的有關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)報道文獻共12篇，涉及患者病例75例，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)的損害，有惡心、欲嘔、胃脘不適、大便秘結(jié)及肝功能異常等。在其組成成分中，丹參對肝功能有影響。動物實驗研究證實，丹參高劑量組可明顯造成大鼠肝細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化損傷，除丹參外，仙靈骨葆其余成分口服后未見對肝功能造成損害的文獻報道。裴冬萍等[48]報道1例患者服用仙靈骨葆膠囊10 d后出現(xiàn)乏力、納差、腹脹、尿黃等癥狀，ALT 1 098 U/L，AST 800 U/L，停藥后給予保肝治療恢復(fù)正常。趙曉衛(wèi)等[49]報道1例非活動性HBsAg攜帶者，因骨折服用仙靈骨葆膠囊2個月后出現(xiàn)胃部不適，加服奧美拉唑聯(lián)合用藥3個月后，出現(xiàn)肝功能異常，ALT 389 U/L，AST 229 U/L，診斷為藥物性肝損害、乙型肝炎再活動，停藥并接受甘草酸二銨膠囊、參芪肝康膠囊保肝治療3周后各項指標(biāo)降至正常。劉彩虹等[50]報道1例口服仙靈骨葆膠囊約5h后，雙膝關(guān)節(jié)處出現(xiàn)少許紅色丘疹，未停藥，次日紅色丘疹遍及全身，停服仙靈骨葆膠囊，給予氯雷他定4周后皮疹基本消退。由此可見，臨床用藥過程中應(yīng)遵循合理用藥原則，在出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀及皮疹反應(yīng)時應(yīng)引起高度重視，立即停藥并采取相應(yīng)措施。

4 展望

仙靈骨葆的臨床應(yīng)用已有十余年的歷史，廣泛應(yīng)用于各種骨關(guān)節(jié)疾病的治療中，其臨床效果被廣大醫(yī)生所認(rèn)可，已作為骨質(zhì)疏松及骨折治療的重要藥物，但其對各種關(guān)節(jié)炎癥以及脊柱疾病的治療作用還有待更多的臨床資料以及多中心研究證實。此外，含量更高、純度更高的仙靈骨葆新劑型也在不斷的研發(fā)之中。相信未來仙靈骨葆在骨關(guān)節(jié)疾病的治療中將起到更加重要的作用。

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