干擾素α-2b治療132例慢性乙型肝炎患者臨床觀察

涂德幸，胡小雄，鄧云梅，易清平

(江西省宜春市人民醫(yī)院，宜春 336000)

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干擾素α-2b治療132例慢性乙型肝炎患者臨床觀察

涂德幸，胡小雄，鄧云梅，易清平

(江西省宜春市人民醫(yī)院，宜春 336000)

目的：探討與驗證重組人干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎(CHB)的臨床療效與安全性。方法：研究納入符合適應(yīng)證的HBeAg陽性CHB患者108例和HBeAg陰性CHB患者24例，共132例，分別接受重組人干擾素α-2b治療48周，觀察其生化學(xué)、病毒學(xué)及免疫學(xué)應(yīng)答狀況及副作用。結(jié)果：治療結(jié)束后，分別有89例HBeAg陽性和19例HBeAg陰性CHB患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，總體生化學(xué)應(yīng)答率為81.8%(108/132)。有36例HBeAg陽性和23例HBeAg陰性患者HBV-DNA低于檢測下限，總體病毒學(xué)應(yīng)答率44.7%(59/132)。108例HBeAg陽性患者中有45例(41.7%)HBeAg消失，31例(28.7%)出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。且132例CHB患者有14例(10.6%)出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換。若以治療前病毒載量進(jìn)行分層分析，則高病毒載量組(≥7 log 10 IU/ml)的病毒學(xué)應(yīng)答率(39.1%vs65.0%,P<0.001)和HBeAg血清轉(zhuǎn)率(20.7%vs53.8%,P=0.001)均顯著低于低病毒載量組(<7 log 10 IU/ml)，而生化學(xué)應(yīng)答率(79.3% vs 87.5%,P=0.264)和HBsAg血清轉(zhuǎn)換率(8.7%vs15.0%，P=0.280)無顯著差異。治療早期感冒樣癥狀、骨髓抑制等副作用常見，整個治療期間未觀察到嚴(yán)重不良事件。結(jié)論：普通干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎對初始病毒載量低者使用干擾素治療可獲得較高的應(yīng)答率，此類人群優(yōu)先選擇干擾素治療，獲得停藥機會更大。

病毒性肝炎，乙型，干擾素α，治療效果，副作用

根據(jù)2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查，我國現(xiàn)有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者約9 300萬，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約為2 000萬[1]。慢性乙型肝炎治療的總體首要目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，若無使用禁忌，各大肝病學(xué)會指南均推薦長效干擾素作為抗病毒治療的首選方案[1-4]。然而在我國，尤其是在中西部落后的地區(qū)，基于成本效益考慮，絕大部分患者通常選擇普通干擾素。本研究觀察了重組人干擾素α-2b治療132例慢性乙型肝炎的臨床療效與副作用，為普通干擾素治療CHB提供新的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年2月—2013年3月本院感染科收治的CHB患者132例(HBeAg陽性108例和HBeAg陰性24例)作為研究對象。所有患者均滿足《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)所提到抗病毒治療一般適應(yīng)證，且排除血糖及甲狀腺功能異常、自身免疫病、妊娠、精神疾病等干擾素使用禁忌證者。并經(jīng)倫理學(xué)論證和患者的知情同意。

1.2 治療與隨訪 完成基線病情評估后，對符合干擾素治療指征的患者首先給予重組人干擾素α-2b注射液(北京凱因科技股份有限公司)2周的強化治療(5 MIU，1次/d，肌注)，若無嚴(yán)重副作用，繼續(xù)給予常規(guī)劑量及用法(5 MIU , 隔日1次，肌注)治療持續(xù)至48周。

若治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制(中性粒細(xì)胞<0.75×109/L，或血小板<50×109/L)、或生化學(xué)異常(谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶>10 ULN，或總膽紅素>2 ULN)，或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)時，則干擾素減量或停藥，予對癥治療待相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)至安全范圍以內(nèi)再繼續(xù)干擾素治療。

治療過程中，按照中國《慢性乙型肝炎防治指南》(2010版)要求定期進(jìn)行血細(xì)胞分析以及血生化、HBV病毒學(xué)標(biāo)志物、甲狀腺功能、血糖、尿液分析等檢測，并評估患者的精神狀態(tài)。

1.3 臨床檢測 上述各項檢測均由本院檢驗科進(jìn)行，采用全自動五分類血液分析儀(日本Sysmex XT-2000i)進(jìn)行血細(xì)胞分析；全自動生化分析儀(日本Olympus AU2700)檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)等生化指標(biāo)；ELISA法檢測HBV血清標(biāo)志物(上?？迫A生物工程股份有限公司)；實時熒光定量PCR法檢測HBV-DNA載量(中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司)，檢測下限100 IU/ml。

1.4 應(yīng)答判定標(biāo)準(zhǔn) 抗病毒治療應(yīng)答的判定標(biāo)準(zhǔn)主要有病毒學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答和生化學(xué)應(yīng)答。病毒學(xué)應(yīng)答指血清HBV-DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限, 或較基線下降≥2 log 10 IU/ml；血清學(xué)應(yīng)答指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換, 或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；生化應(yīng)答指血清ALT和AST恢復(fù)正常。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 研究納入慢乙肝病人132例，其中HBeAg陽性108例，HBeAg陰性24例?；€時HBeAg陽性患者的HBV-DNA水平高于HBeAg陰性患者(P<0.001)，其余各項人口學(xué)、生化學(xué)和血液學(xué)指標(biāo)兩組比較均無顯著差異。見表1。

表1 研究人群的基線臨床資料特征

注：ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；TBIL，總膽紅素；ALB，白蛋白；WBC，白細(xì)胞計數(shù)；NEU，中性粒細(xì)胞計數(shù)；PLT，血小板計數(shù)；HBV-DNA log10，乙型肝炎病毒DNA水平(取常用對數(shù)值)。

2.2 生化學(xué)應(yīng)答與病毒學(xué)應(yīng)答 108例HBeAg陽性患者干擾素治療后4、12、24和48周ALT水平和HBV-DNA載量前后比較均有顯著差異(P<0.001)； 24例HBeAg陰性患者治療后4、12、24和48周ALT水平和HBV-DNA載量前后比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.243，P=0.080)。132例CHB患者治療48周總體生化學(xué)應(yīng)答率為81.8%(108/132)，病毒學(xué)應(yīng)答率為44.7%(59/132)。具體情況見表2。

表2 132例CHB患者干擾素治療前后生化學(xué)與病毒學(xué)應(yīng)答狀況

注：ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；HBV-DNA log10，乙型肝炎病毒DNA水平(取常用對數(shù)值)。

2.3 血清學(xué)應(yīng)答 108例HBeAg陽性患者，治療后12周有4例出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，沒有患者出現(xiàn)HBsAg消失；治療后24周HBeAg消失23例、HBeAg血清轉(zhuǎn)換12例，HBsAg消失7例、HBsAg血清轉(zhuǎn)換5例；治療后48周HBeAg消失45例、HBeAg血清轉(zhuǎn)換31例，HBsAg消失13例、HBsAg血清轉(zhuǎn)換11例。而24例HBeAg陰性患者治療后12周有2例出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換，治療至48周有3例患者出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換。

若以HBeAg血清轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)， 108例HBeAg陽性患者治療48周的免疫學(xué)應(yīng)答率為28.7%(31/108)；若以HBsAg血清轉(zhuǎn)換為觀察終點，則132例CHB患者治療48周的免疫學(xué)應(yīng)答率為10.6%(14/132)。

2.4 基線病毒載量對療效的影響 按照基線HBV-DNA水平，分為高病毒載量組(HBV-DNA≥7 log10 IU/ml，92例，含HBeAg陽性82例)和低病毒載量組(HBV-DNA <7 log10 IU/ml，40例，含HBeAg陽性26例)進(jìn)行分層分析。結(jié)果見表3。

表3 CHB患者基線HBV-DNA載量對干擾素治療應(yīng)答的影響

注：ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；HBV-DNA log10，乙型肝炎病毒DNA水平(取常用對數(shù)值)。

2.5 副作用觀察 治療開始，幾乎所有患者均出現(xiàn)不同程度的流感樣癥狀，經(jīng)對癥處理后均可耐受。治療早期(第1～3周)，118例患者出現(xiàn)一過性中性粒細(xì)胞減少，其中17例患者小于0.75×109/L，經(jīng)減量或短暫停藥后回升至正常水平，繼續(xù)治療后均可耐受；無患者出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少。治療過程中有9例患者出現(xiàn)生化學(xué)突破(ALT>10 ULN)，其中5例患者ALT>1 000 U/L，伴輕度膽紅素升高或凝血功能改變，經(jīng)停用干擾素接受護(hù)肝治療后，肝功能指標(biāo)恢復(fù)至安全范圍以內(nèi)，未出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能失代償。1例患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，1例患者出現(xiàn)輕度精神抑郁，停用干擾素給予對癥處理后均恢復(fù)正常。無其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，對HBeAg陽性患者，干擾素α-2b治療48周后HBV-DNA<100 IU/ml的患者比例為33.3%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率28.7%，這與既往報道的結(jié)果[6-8]相似?？梢?，與核苷(酸)類似物相比，干擾素治療CHB的優(yōu)勢在于免疫調(diào)節(jié)，而不是病毒抑制，因此能夠獲得相對較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，甚至是HBsAg血清轉(zhuǎn)換率。與既往研究相比[8]，本研究中HBsAg血清轉(zhuǎn)換率偏高，但在HBV-DNA不同載量分組間HBsAg血清轉(zhuǎn)換率差異并不大，考慮其原因可能與采用的國產(chǎn)ELISA檢測試劑HBsAb的假陽性有關(guān)。

治療前HBV-DNA水平影響干擾素治療效果的重要預(yù)測因素[9]，根據(jù)基線HBV-DNA水平將患者重新分組分析，發(fā)現(xiàn)低病毒載量組(HBV-DNA<7 log 10 IU/ml)患者的病毒學(xué)應(yīng)答率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均顯著優(yōu)于高病毒載量組。提示：①嚴(yán)格篩選患者可以提高干擾素治療慢性乙型肝炎患者的病毒學(xué)應(yīng)答率與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，對于治療前病毒載量較低的CHB患者，使用干擾素治療可獲得較高的應(yīng)答率；②對于基線病毒載量高的CHB患者，單用干擾素治療未必是最優(yōu)方案。新近發(fā)現(xiàn)干擾素與核苷(酸)類似物聯(lián)合或序貫治療，可獲得較高的病毒學(xué)及免疫學(xué)應(yīng)答率[10]，可能與后者的強效抗病毒作用使肌體突破免疫耐受有關(guān)[11]。

在本研究中，部分病例治療24周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰或較基線下降>2 log 10 IU/ml的患者，繼續(xù)治療至48周時檢測發(fā)現(xiàn)HBV-DNA陽轉(zhuǎn)或反彈。究其原因，除檢測誤差外，可能與肌體產(chǎn)生干擾素中和抗體有關(guān)。據(jù)劉定力等[12]報道，出現(xiàn)病毒學(xué)反彈者，檢測血清干擾素中和抗體的陽性率高達(dá)68.2%。作為多肽類物質(zhì)，重組干擾素具有一定的免疫原性，可刺激肌體產(chǎn)生結(jié)合型和中和型兩種抗體[13,14]。中和型抗體可中和體內(nèi)的重組干擾素，從而降低療效。通常認(rèn)為，干擾素中和抗體產(chǎn)生于開始治療后3～6個月，停止給藥后仍可持續(xù)3～6個月。因此，干擾素治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測中和抗體的產(chǎn)生，及時調(diào)整治療方案。

總之，重組人干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎的整體療效有限，但進(jìn)行分層分析可知，對基線病毒載量較低的患者，干擾素治療效果較好，此類患者通過使用干擾素獲得停藥的機會更大；對于基線病毒載量高者現(xiàn)有治療效果整體較差，也是目前研究的熱點，可通過序貫治療、干擾素和核苷類藥物聯(lián)合治療，核苷類藥物間聯(lián)合治療等實現(xiàn)更高的獲益。

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2015-04-16

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