鹽皮質(zhì)激素對(duì)胰島素抵抗的影響

康軍聰，段力園，馬慧娟(綜述)，宋光耀※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,石家莊 050017； 2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,石家莊050051)

鹽皮質(zhì)激素對(duì)胰島素抵抗的影響

康軍聰1△，段力園1△，馬慧娟2(綜述)，宋光耀2※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,石家莊 050017； 2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,石家莊050051)

摘要：觀察性研究表明，鹽皮質(zhì)激素可以影響胰島素抵抗，并且這種作用與種族、血壓或體質(zhì)指數(shù)無關(guān)。鹽皮質(zhì)激素導(dǎo)致胰島素抵抗的可能機(jī)制包括降低胰島素受體基因轉(zhuǎn)錄、增強(qiáng)胰島素受體底物降解、干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、降低血清脂聯(lián)素水平及增加氧化應(yīng)激水平和炎性因子等。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑有改善胰島素抵抗的作用。

關(guān)鍵詞：醛固酮；胰島素抵抗；鹽皮質(zhì)激素受體

鹽皮質(zhì)激素經(jīng)典效應(yīng)是維持機(jī)體水和電解質(zhì)代謝平衡。阻斷鹽皮質(zhì)激素受體可以降低高血壓患者的血壓。研究表明，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以改善慢性心力衰竭和糖尿病性腎病的臨床結(jié)局[1-2],并且這些作用不依賴于對(duì)血壓的調(diào)節(jié)。越來越多的研究表明鹽皮質(zhì)激素在代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用。現(xiàn)對(duì)鹽皮質(zhì)激素對(duì)胰島素抵抗的影響及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1鹽皮質(zhì)激素和胰島素抵抗相關(guān)的觀察性研究

觀察性研究已經(jīng)證實(shí)，肥胖、高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥患者，甚至正常人群中鹽皮質(zhì)激素與胰島素抵抗都存在相關(guān)性[3-5]。

1.1肥胖、鹽皮質(zhì)激素和胰島素抵抗肥胖人群往往存在高血壓、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和胰島素抵抗；一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，超重人群尿醛固酮排泄和血管緊張素Ⅱ刺激的醛固酮水平較高，而且醛固酮水平和胰島素抵抗存在相關(guān)性；這表明醛固酮在肥胖介導(dǎo)的胰島素抵抗的病理生理機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[3]。研究顯示，胃束帶減重手術(shù)后，隨著血壓的降低和胰島素抵抗的改善，醛固酮水平也隨之下降[6]。目前，肥胖人群鹽皮質(zhì)激素活性增強(qiáng)的機(jī)制還不清楚。主要有以下假說：脂質(zhì)對(duì)醛固酮有直接作用，脂質(zhì)輸注試驗(yàn)顯示，隨著醛固酮水平升高胰島素抵抗程度增加[7]；脂肪細(xì)胞可能會(huì)產(chǎn)生某些物質(zhì)，直接激活鹽皮質(zhì)激素受體[8]。

1.2高血壓、鹽皮質(zhì)激素和胰島素抵抗與血壓正常的人群相比，高血壓患者醛固酮水平較高，并且這些患者的血漿醛固酮水平和胰島素抵抗呈正相關(guān)，表明醛固酮不僅使血壓升高，而且增加了高血壓患者胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

1.3原發(fā)性醛固酮增多癥和胰島素抵抗對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥患者的研究，為證實(shí)醛固酮在胰島素抵抗中發(fā)揮的重要作用提供了有力的證據(jù)；原發(fā)性醛固酮增多癥患者發(fā)生胰島素抵抗和糖耐量受損可能性增加，并且醛固酮水平與胰島素抵抗相關(guān)[5]。通過手術(shù)或藥物治療醛固酮增多癥，胰島素敏感性得到改善，表明醛固酮可能是胰島素敏感性的決定因素[9]。眾所周知，非酒精性脂肪肝是胰島素抵抗的相關(guān)并發(fā)癥，而研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性醛固酮增多癥患者更容易患非酒精性脂肪肝，進(jìn)一步提示醛固酮在誘導(dǎo)胰島素抵抗中發(fā)揮了重要作用[10]。

1.4健康人群鹽皮質(zhì)激素和胰島素抵抗研究表明，血管緊張素Ⅱ刺激的醛固酮可以預(yù)測8%胰島素敏感性的變異量，幾乎是年齡、體質(zhì)指數(shù)和舒張壓加起來的1/3(預(yù)測變異量為23%)[11]。一項(xiàng)對(duì)483例無心血管和腎臟疾病的非裔美國人的研究顯示，醛固酮水平可以獨(dú)立于其他變量預(yù)測胰島素抵抗[12]。另一項(xiàng)包括1088例受試者的研究也證實(shí)了血漿醛固酮水平可以預(yù)測胰島素抵抗；此外，對(duì)564例受試者隨訪10年后發(fā)現(xiàn)，與基線血漿醛固酮水平低的受試者相比，基線血漿醛固酮水平高的患者更容易發(fā)展為胰島素抵抗[13]。以上研究提示，醛固酮水平是預(yù)測健康人群胰島素敏感性的一個(gè)指標(biāo)。

1.5低鹽飲食和胰島素抵抗研究表明，與不控制鹽攝入的人群相比，低鹽飲食人群存在胰島素抵抗的個(gè)體更多；限鹽飲食后，空腹胰島素、三酰甘油、炎性標(biāo)志物和糖負(fù)荷胰島素水平都顯著升高，這些變化可能與低鹽激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)；與高鹽飲食相比，低鹽飲食個(gè)體脂聯(lián)素水平較低[14]?；谝陨媳尘?，最近的一項(xiàng)研究表明，低鹽飲食的2型糖尿病患者病死率增加[15]，該結(jié)論引發(fā)了一場爭議，向低鹽飲食有益健康的主流觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。

2鹽皮質(zhì)激素誘導(dǎo)胰島素抵抗的可能機(jī)制

鹽皮質(zhì)激素導(dǎo)致胰島素抵抗的可能機(jī)制包括降低胰島素受體基因轉(zhuǎn)錄、增強(qiáng)胰島素受體底物降解、干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、降低血清脂聯(lián)素水平及增加氧化應(yīng)激水平和炎性因子。

2.1鹽皮質(zhì)激素和胰島素受體水平用醛固酮處理人前單核細(xì)胞，由于胰島素受體基因轉(zhuǎn)錄減少而導(dǎo)致葡萄糖攝取減少及胰島素受體信使RNA水平降低；研究還發(fā)現(xiàn)，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以對(duì)抗胰島素受體信使RNA水平的變化[16]。此外，用醛固酮處理3T3-L1脂肪細(xì)胞可導(dǎo)致胰島素受體底物1和胰島素受體底物2降解增加[17]。以上研究提示，鹽皮質(zhì)激素受體的基因轉(zhuǎn)錄對(duì)胰島素信號(hào)通路的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

2.2鹽皮質(zhì)激素和氧化應(yīng)激活性氧自由基可能是鹽皮質(zhì)激素受體和胰島素信號(hào)之間相互作用的另一機(jī)制；醛固酮激活3T3-L1脂肪細(xì)胞鹽皮質(zhì)激素受體，使細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基水平增加進(jìn)而導(dǎo)致胰島素受體底物蛋白降解[17-18]。用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑依普利酮治療ob/ob和db/db肥胖小鼠，不僅降低了胰島素抵抗而且抑制了脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤和產(chǎn)生活性氧自由基[18]。以上研究提示，鹽皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的胰島素抵抗至少有一部分是因?yàn)檠趸瘧?yīng)激增強(qiáng)造成的。

2.3鹽皮質(zhì)激素和炎癥眾所周知，炎癥可以影響胰島素信號(hào)通路并誘導(dǎo)胰島素抵抗。研究者推測醛固酮誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)可能是導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制；用醛固酮處理3T3-L1前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞后，多種炎性細(xì)胞因子的信使RNA表達(dá)增強(qiáng)(如單核細(xì)胞趨化蛋白1、腫瘤壞死因子及纖溶酶原激活物抑制劑)[19]。另有研究顯示，激活鹽皮質(zhì)激素受體會(huì)增加炎癥反應(yīng)，而鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以減少血管、心臟、腎臟及脂肪組織的炎癥反應(yīng)[20-21]。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑對(duì)脂肪因子基因表達(dá)可能會(huì)影響胰島素抵抗。

2.4鹽皮質(zhì)激素和其他胰島素信號(hào)通路鹽皮質(zhì)激素受體和胰島素受體信號(hào)之間可能存在重疊(與腎素-血管緊張素相關(guān)C3肉毒桿菌基板1途徑)，其能夠在沒有鹽皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素的情況下直接激活鹽皮質(zhì)激素受體；小鼠體內(nèi)循環(huán)肽偶聯(lián)因子6過表達(dá)會(huì)增加腎臟腎素-血管緊張素相關(guān)C3肉毒桿菌基板1，從而激活腎臟鹽皮質(zhì)激素受體；這些小鼠胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制存在缺陷，造成肌肉和肝臟血漿膜結(jié)合型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4減少，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗[22]。

2.5鹽皮質(zhì)激素和脂肪細(xì)胞分化醛固酮和鹽皮質(zhì)激素受體可能參與了脂肪細(xì)胞的分化。研究者用小干擾RNA技術(shù)減少鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體水平，結(jié)果表明，3T3-L1前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化依賴于鹽皮質(zhì)激素受體的存在；此外，醛固酮影響脂肪細(xì)胞成熟的同時(shí)還誘導(dǎo)過氧化物酶增殖物激活受體的表達(dá)[23]。以上結(jié)果提示，鹽皮質(zhì)激素受體可能是重要的前脂肪基因轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)醛固酮和糖皮質(zhì)激素對(duì)脂肪組織發(fā)育的影響。

3鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)許多與胰島素抵抗和代謝綜合征有關(guān)的改變。螺內(nèi)酯作為一種非選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑已在臨床應(yīng)用多年，廣泛用于治療心力衰竭和高血壓；用螺內(nèi)酯治療飲食誘導(dǎo)的糖尿病和非酒精性肝病小鼠可改善其糖耐量，減少促炎性細(xì)胞因子(單核細(xì)胞趨化蛋白1、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素6)信使RNA在肝臟的表達(dá)，并且對(duì)熱量的攝入和體質(zhì)量沒有任何影響[24]。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑降低了超氧自由基的產(chǎn)生并改善了1型糖尿病嚙齒類動(dòng)物內(nèi)皮依賴性血管舒張功能[25]。另外，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑還可以有效地緩解糖尿病腎功能惡化[26]。代謝異常在糖尿病、肥胖、多囊性卵巢綜合征、高血壓、心力衰竭患者中很常見，并且會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)一步發(fā)展。鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑已經(jīng)用來治療高血壓和心力衰竭，隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，鹽皮質(zhì)激素受體影響脂肪細(xì)胞生理學(xué)和糖代謝，用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療代謝性疾病也引起人們的關(guān)注。多囊性卵巢綜合征患者存在高醛固酮和高雄激素[27]，用二甲雙胍治療后，醛固酮和雄激素水平下降，胰島素敏感性也得到改善[28]。一項(xiàng)小規(guī)模研究表明，用螺內(nèi)酯治療可以降低非酒精性脂肪肝患者胰島素水平，改善胰島素敏感性[29]。

4小結(jié)

大量研究結(jié)果表明，與胰島素抵抗相關(guān)的許多種疾病(如肥胖、高血壓)都存在醛固酮水平異常升高，而鹽皮質(zhì)激素在胰島素抵抗的病理生理學(xué)發(fā)揮了重要作用。多項(xiàng)研究顯示，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，這為預(yù)防胰島素抵抗并發(fā)癥(如糖尿病和心血管疾病)提供了一種新的治療方法。然而，應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療胰島素抵抗還需要進(jìn)一步的大型臨床試驗(yàn)研究來支持。

參考文獻(xiàn)

[1]Dhillon S.Eplerenone:a review of its use in patients with chronic systolic heart failure and mild symptoms[J].Drugs,2013,73(13):1451-1462.

[2]Mehdi UF,Adams-Huet B,Raskin P,etal.Addition of angiotensin receptor blockade or mineralocorticoid antagonism to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(12):2641-2650.

[3]Bentley-Lewis R,Adler GK,Perlstein T,etal.Body mass index predicts aldosterone production in normotensive adults on a high-salt diet[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(11):4472-4475.

[4]Dall′Asta C,Vedani P,Manunta P,etal.Effect of weight loss through laparoscopic gastric banding on blood pressure,plasma renin activity and aldosterone levels in morbid obesity[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2009,19(2):110-114.

[5]Florian JP,Pawelczyk JA.Sympathetic and haemodynamic responses to lipids in healthy human ageing[J].Exp Physiol,2010,95(4):486-497.

[6]Nguyen Dinh Cat A,Briones AM,Callera GE,etal.Adipocyte-derived factors regulate vascular smooth muscle cells through mineralocorticoid an glucocorticoid receptors[J].Hypertension,2011,58(3):479-488.

[7]Colussi G,Catena C,Lapenna R,etal.Insulin resistance and hyperinsulinemia are related to plasma aldosterone levels in hypertensive patients[J].Diabetes Care,2007,30(9):2349-2354.

[8]Steichen O.A possible association between primary aldosteronism and a lower beta-cell function[J].J Hypertens,2008,26(3):608-609.

[9]Sindelka G,Widimsky J,Haas T,etal.Insulin action in primary hyperaldosteronism before and after surgical or pharmacological treatment[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2000,108(1):21-

25.

[10]Fallo F,Dalla Pozza A,Tecchio M,etal.Nonalcoholic fatty liver disease in primary aldosteronism:a pilot study[J].Am J Hypertens,2010,23(1):2-5.

[11]Garg R,Hurwitz S,Williams GH,etal.Aldosterone production and insulin resistance in healthy adults[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95(4):1986-1990.

[12]Huan Y,Deloach S,Keith SW,etal.Aldosterone and aldosterone:renin ratio associations with insulin resistance and blood pressure in African Americans[J].J Am Soc Hypertens，2012，6(1):56-

65.

[13]Kumagai E,Adachi H,Jacobs DR Jr,etal.Plasma aldosterone levels and development of insulin resistance:prospective study in a general population[J].Hypertension，2011，58(6):1043-1048.

[14]Garg R,Williams GH,Hurwitz S,etal.Low-salt diet increases insulin resistance in healthy subjects[J].Metabolism,2011,60(7):965-968.

[15]Ekinci EI,Clarke S,Thomas MC,etal.Dietary salt intake and mortality in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2011,34(3):703-709.

[16]Campion J,Maestro B,Molero S,etal.Aldosterone impairs insulin responsiveness in U-937 human promonocytic cells via the downregulation of its own receptor[J].Cell Biochem Funct,2002,20(3):237-245.

[17]Wada T,Ohshima S,Fujisawa E,etal.Aldosterone inhibits insulin-induced glucose uptake by degradation of insulin receptor substrate (IRS) 1 and IRS2 via a reactive oxygen species-mediated pathway in 3T3-L1 adipocytes [J].Endocrinology,2009,150(4):1662-

1669.

[18]Hirata A,Maeda N,Hiuge A,etal.Blockade of mineralocorticoid receptor reverses adipocyte dysfunction and insulin resistance in obese mice[J].Cardiovasc Res,2009,84(1):164-172.

[19]Guo C,Ricchiuti V,Lian BQ,etal.Mineralocorticoid receptor blockade reverses obesity-related changes in expression of adiponectin,peroxisome proliferator-activated receptor-gamma,and proinflammatory adipokines[J].Circulation,2008,117(17):2253-

2261.

[20]Gilbert KC,Brown NJ.Aldosterone and inflammation[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2010,17(3):199-204.

[21]Ronconi V,Turchi F,Appolloni G,etal.Aldosterone,mineralocorticoid receptor and the metabolic syndrome:role of the mineralocorticoid receptor antagonists[J].Curr Vasc Pharmacol,2012,10(2):238-246.

[22]Osanai T,Tanaka M,Magota K,etal.Coupling factor 6-induced activation of ecto-F1F(o)complex induces insulin resistance,mild glucose intolerance and elevated blood pressure in mice[J].Diabetologia,2012,55(2):520-529.

[23]Caprio M,Feve B,Claes A,etal.Pivotal role of the mineralocorticoid receptor in corticosteroid-induced adipogenesis[J].FASEB J,2007,21(9):2185-2194.

[24]Wada T,Kenmochi H,Miyashita Y,etal.Spironolactone improves glucose and lipid metabolism by ameliorating hepatic steatosis and inflammation and suppressing enhanced gluconeogenesis induced by high-fat and high fructose diet[J].Endocrinology,2010,151(5):2040-2049.

[25]Schafer A,Vogt C,Fraccarollo D,etal.Eplerenone improves vascular function and reduces platelet activation in diabetic rats[J].J Physiol Pharmacol,2010,61(1):45-52.

[26]Lee MY，Shim MS，Kim BH，etal．Effects of spironolactone and losartan on diabetic nephropathy in a type 2 diabetic rat model [J].Diabetes Metab J，2011，35(2)：130-137．

[27]Mejia-Montilla J,Reyna-Villasmil E,Torres-Cepeda D,etal.Plasma renin and aldosterone levels in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome[J].Endocrinol Nutr,2012,59(1):21-27.

[28]Diamanti-Kandarakis E,Economou FN,Livadas S,etal.Hyperreninemia characterizing women with polycystic ovary syndrome improves after metformin therapy[J].Kidney Blood Press Res,2009,32(1):24-31.

[29]Polyzos SA,Kountouras J,Zafeiriadou E,etal.Effect of spironolactone and vitamin E on serum metabolic parameters and insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].J Renin Angiotensin Aldosterone Syst,2011,12(4):498-503.

Role of Mineralocorticoid in Insulin Resistance

KANGJun-cong1,DUANLi-yuan1,MAHui-juan2,SONGGuang-yao2.

(1.GraduateInstituteofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China； 2.DepartmentofEndocrinology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China)

Abstract:Observational studies have shown mineralocorticoid can affect insulin resistance irrespective of race,blood pressure or body weight.Potential mechanisms by which mineralocorticoid may contribute to insulin resistance include a decreased transcription of the insulin receptor gene,increased degradation of insulin receptor substrates,interference with insulin signaling mechanisms,decreased adiponectin production and increased oxidative stress and inflammation.Advantages of mineralocorticoid receptor antagonists on insulin resistance have been demonstrated in animal models.

Key words:Aldosterone； Insulin resistance； Mineralocorticoid receptor

收稿日期：2014-03-19修回日期：2014-07-27編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.012

中圖分類號(hào)：R58

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0605-03