脂肪乳劑對(duì)親脂類毒物中毒的解毒機(jī)制研究進(jìn)展

吳明正，嫡娥姆，龍超，趙群遠(yuǎn)，陳安寶

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，昆明 650101)

脂肪乳劑對(duì)親脂類毒物中毒的解毒機(jī)制研究進(jìn)展

吳明正，嫡娥姆，龍超，趙群遠(yuǎn)，陳安寶

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，昆明 650101)

脂肪乳劑早期應(yīng)用于親脂類局部麻醉藥物中毒，近年來(lái)臨床也用于β受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥、殺蟲(chóng)藥和抗精神病藥物等親脂類藥物和毒物中毒的治療。脂肪乳劑對(duì)親脂類毒物中毒的解毒機(jī)制主要包括：脂質(zhì)池理論，恢復(fù)細(xì)胞能量供應(yīng)，抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放，抑制N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體的過(guò)度興奮，抑制炎癥反應(yīng)，恢復(fù)鈉通道電生理活性，增加鈣通道的活性，下調(diào)一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)、減少一氧化氮(NO)的生成等。

脂肪乳劑；脂肪酸；脂質(zhì)池；中毒；解毒機(jī)制

急性中毒具有起病急驟、癥狀嚴(yán)重、病情變化快等特點(diǎn)，如搶救不及時(shí)常導(dǎo)致患者死亡。2008年國(guó)內(nèi)調(diào)查結(jié)果顯示，損傷與中毒已成為我國(guó)居民的第五大死亡原因，占總病死率的10.7%，是造成居民“早死”和青壯年死亡的主要原因。針對(duì)目前絕大部分毒物中毒缺乏特效解毒藥物的情況，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)展了一系列的相關(guān)探索和研究。1962年RUSSELL等[1]發(fā)現(xiàn)，大鼠經(jīng)硫噴妥鈉誘導(dǎo)麻醉后，靜脈注射含棉籽油或玉米油的脂肪乳劑(lipid emulsion,LE)，其麻醉維持時(shí)間明顯縮短，提示LE對(duì)親脂類毒物可能具有解毒作用。隨后的諸多實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察均證實(shí)，LE能有效降低親脂類毒物中毒患者和動(dòng)物的死亡率，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、心電圖和神經(jīng)參數(shù)?！?010美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心肺復(fù)蘇及心血管急救指南》已將LE推薦作為部分局部麻醉(局麻)藥和β受體阻斷藥中毒的搶救用藥。現(xiàn)就LE對(duì)親脂類毒物中毒的解毒機(jī)制綜述如下。

1 脂質(zhì)池(lipid sink)理論

1998年美國(guó)芝加哥大學(xué)WEINBERG等[2]在實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)，靜脈注射LE可明顯提高布比卡因中毒大鼠藥物劑量的耐受力，使半數(shù)致死劑量(lethal dose 50,LD50)從12.5 mg·kg-1提高至18.5 mg·kg-1，增加了48%。2003年又觀察到，注射致死劑量布比卡因的染毒狗，靜脈注射LE后血壓迅速恢復(fù)，且全部存活，而對(duì)照組全部死亡。由此推測(cè)，靜脈中LE的脂滴可以從等離子體水相分離出來(lái)，形成脂質(zhì)池，使高脂溶性的布比卡因溶解于脂質(zhì)池內(nèi)，減少布比卡因在等離子體水相中的濃度，從而減少組織細(xì)胞內(nèi)布比卡因的含量[3]。2006年，又通過(guò)建立500 mmol·L-1布比卡因誘導(dǎo)鼠體外心臟停跳模型，比較LE和標(biāo)準(zhǔn)Krebs緩沖液搶救鼠體外心臟停跳的效果。結(jié)果顯示LE能迅速減少心臟組織的布比卡因濃度，使心臟功能更快地恢復(fù)，進(jìn)一步證實(shí)靜脈輸入LE后脂質(zhì)池的存在[4]。同時(shí)，MAZOIT等[5]將LE分別與脂溶性布比卡因和羅比卡因搖瓶混合，測(cè)量各混合液的藥物濃度，發(fā)現(xiàn)LE具有結(jié)合脂溶性局麻藥物的能力，而且LE結(jié)合并清除藥物的作用與藥物的脂水分配系數(shù)相關(guān)。之后，F(xiàn)RENCH等[6]也證實(shí)，LE結(jié)合藥物的能力在很大程度上取決于藥物的脂水分配系數(shù)，并可被用來(lái)大概地預(yù)測(cè)LE逆轉(zhuǎn)由麻醉藥或其他藥物致心臟毒性的有效性(有效性接近88%)。PAPADOPOULOU等[7]還演示了可視的脂質(zhì)池結(jié)合效應(yīng)，分別在兩種親脂性染料酸性藍(lán)25和維多利亞藍(lán)(它們的脂水分配系數(shù)分別與利多卡因和布比卡因相近，濃度分別與致命的心臟和神經(jīng)毒性的局麻藥物的血漿濃度一樣)中加入LE，混合后染料水相顏色逐漸變淺，而且染料的脂水分配系數(shù)越高，需要的LE量越多。SAMUELS等[8]觀察發(fā)現(xiàn)，LE能抑制高親脂性三硝酸甘油酯誘導(dǎo)的高鐵血紅蛋白形成，而不能抑制無(wú)親脂性的亞硝酸鈉(NaNO2)和部分親脂性的2-氨基-5-羥基甲苯(2-amino-5-hydroxytoluene,AHT)誘導(dǎo)高鐵血紅蛋白形成的作用。

2 恢復(fù)細(xì)胞能量供應(yīng)

機(jī)體急性中毒后，毒物及其代謝產(chǎn)物能抑制酶的活性，破壞線粒體等細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)，從而限制三磷腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的總產(chǎn)量，導(dǎo)致細(xì)胞生理功能異常。LOUCHAMI等[9]觀察到，在ω-3 脂肪酸耗盡的大鼠體內(nèi)Na+-K+-ATP酶活性幾乎全部被抑制，補(bǔ)充魚(yú)油LE后能恢復(fù)該酶的活性，原因可能是LE的分解產(chǎn)物ω-3 脂肪酸可直接增加線粒體中β-氧化的底物ω-3 脂肪酸，使ATP合成增加，并阻止布比卡因?qū)π募〖?xì)胞的抑制作用，改善心肌收縮力。另外，長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A(ω-3 脂肪酸的活化形式)需要線粒體內(nèi)膜上肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine acetyl transferase, CACT)的轉(zhuǎn)運(yùn)作用透過(guò)線粒體內(nèi)膜，布比卡因能抑制CACT，使FA的運(yùn)輸中斷，線粒體中β-氧化的底物FA減少，造成ATP的合成相應(yīng)減少，而研究發(fā)現(xiàn)LE能減輕布比卡因?qū)ACT的抑制，增加ATP的合成，改善心肌收縮力[10]。

3 抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permea-bility transition pore,MPTP)的開(kāi)放

毒物可通過(guò)氧化等中間機(jī)制觸發(fā)MPTP的開(kāi)放，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+從MPTP進(jìn)入線粒體基質(zhì)，導(dǎo)致Ca2+超載，誘發(fā)細(xì)胞壞死和凋亡。PARTOWNAVID等[11]用LE復(fù)蘇布比卡因誘導(dǎo)心臟毒性的大鼠，發(fā)現(xiàn)LE使線粒體內(nèi)ω-3 脂肪酸β-氧化增加，產(chǎn)物H+被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體膜外，使細(xì)胞內(nèi)外pH下降，從而抑制MPTP的開(kāi)放，減輕布比卡因?qū)π募〖?xì)胞誘導(dǎo)的壞死和凋亡作用。另外，LI等[12]發(fā)現(xiàn)LE可抑制肽酰脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶親環(huán)蛋白D(CypD)的活性，引起蛋白絲氨酸蘇氨酸激酶(Akt)(蛋白激酶B)磷酸化，使糖原合酶激酶3β( GSK-3β)磷酸化，導(dǎo)致GSK-3β失活；CypD和GSK-3β作為MPTP的觸發(fā)因子，LE可使這兩種觸發(fā)因子和MPTP相互作用減弱，有效地抑制MPTP的開(kāi)放；LE還能增加線粒體Ca2+超載誘導(dǎo)的MPTP開(kāi)放閾值。

4 抑制N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的過(guò)度興奮

局麻藥可引起神經(jīng)元釋放興奮性氨基酸，使NMDA受體過(guò)度興奮，引起細(xì)胞外Ca2+經(jīng)激活的NMDA受體通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)Ca2+超載和一氧化氮(nitric oxide,NO)生成增加，形成NMDA-Ca2+-NO通路，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用。WEIGT等[13]將NMDA受體的亞基NR1-1a/NR2A轉(zhuǎn)染到培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元和腫瘤特異性抗原細(xì)胞上，在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入LE和NMDA等，用全細(xì)胞記錄技術(shù)研究NMDA受體通道介導(dǎo)的細(xì)胞膜電流，觀察到LE能包裹住興奮劑NMDA和協(xié)同興奮劑甘氨酸，或非競(jìng)爭(zhēng)性地直接作用于NMDA受體，減少NMDA受體電流的產(chǎn)生，抑制NMDA受體過(guò)度興奮導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，抑制程度取決于LE的濃度。

5 恢復(fù)鈉通道電生理活性

MOTTRAM等[14]用含有人類心臟鈉通道的人胚腎細(xì)胞(HEK-293cells)和電壓鉗制術(shù)研究布比卡因?qū)﹄娚淼挠绊?，發(fā)現(xiàn)布比卡因可抑制電壓門控鈉離子通道，其作用呈劑量依賴性，機(jī)制為布比卡因的親脂性使其直接彌散到膜內(nèi)鈉通道結(jié)合部位，阻滯鈉通道的開(kāi)放。來(lái)源于LE的FA能結(jié)合人類心臟鈉通道406特定位點(diǎn)，影響膜的流動(dòng)性，減少膜的張力，干擾布比卡因與鈉通道的結(jié)合，從而減輕其對(duì)鈉通道的阻滯作用。此外，LE還能迅速恢復(fù)電壓依賴性鈉通道阻滯藥拉莫三嗪中毒患者的鈉通道電生理活性，減輕心臟異常傳導(dǎo)，如心電圖QRS增寬伴左束支傳導(dǎo)阻滯等[15]。也有人通過(guò)膜片鉗技術(shù)研究能表達(dá)人類Nav1.5的人類胚胎腎臟細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)LE不影響電壓依賴鈉通道的激活，但是它能誘導(dǎo)一個(gè)穩(wěn)態(tài)快速失活后的輕度超極化改變。還發(fā)現(xiàn)LE能使布比卡因誘導(dǎo)失活的鈉通道快速恢復(fù)，這可能與LE吸收布比卡因，降低布比卡因的濃度有關(guān)[16]。

6 增加鈣通道的活性

過(guò)量的鈣通道阻滯藥可直接抑制鈣通道電流而產(chǎn)生毒性作用，引起低血壓、休克、心力衰竭等癥狀。1992年HUANG等[17]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈ω-3 脂肪酸能直接作用于鈣通道附近的脂質(zhì)位點(diǎn)或鈣通道蛋白，激活心室肌的鈣通道，使劑量依賴的鈣通道電流增加。同時(shí)，長(zhǎng)鏈FA還能增加花生四烯酸(arachidonic acid,AA)，促進(jìn)白三烯(A4、B4、C4、D4)和前列腺素(E2、F2a)的生成，間接地激活心室肌的鈣通道。BANIA等[18]建立維拉帕米中毒狗模型，發(fā)現(xiàn)“標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇+LE方案”比單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇更有利于增加染毒狗的平均動(dòng)脈壓和存活率。認(rèn)為L(zhǎng)E可直接增加鈣通道活性，提高心肌細(xì)胞內(nèi)鈣水平，增強(qiáng)心肌收縮力，緩解鈣通道阻滯藥的毒性作用。

7 下調(diào)一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的表達(dá)，減少NO的生成

有機(jī)磷等急性中毒后，NOS和NO生成增加，引起血管舒張，血壓下降。ILAN等[19]將體外肝細(xì)胞放入LE中，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)NO的生成量減少67%，活性氧增加250%，并且誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)表達(dá)分別減少了37%和67%。推測(cè)LE可通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)活性氧水平(長(zhǎng)時(shí)間的氧化應(yīng)激)，抑制肝細(xì)胞生成NO，還能部分通過(guò)核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)途徑下調(diào)NOS基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成。HUANG等[20]還發(fā)現(xiàn)，含ω-3 FA 的LE可通過(guò)限制CAT-2 (cationic aminoacid transporter-2)介導(dǎo)L-精氨酸的(NO的生成底物)轉(zhuǎn)運(yùn)，下調(diào)iNOS的活性，抑制CAT-2和iNOS mRNA的表達(dá)，顯著地減少脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)對(duì)RAW264.7巨噬細(xì)胞的刺激，從而使NO的生成減少。

8 抑制炎癥反應(yīng)

急性中毒患者易并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，甚至導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。給予健康志愿者LE后，F(xiàn)A可改變基因/蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體膜去極化，伴隨細(xì)胞色素C的釋放，減少ATP/ADP比率，使磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)外翻，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,CASPASE),最終導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的凋亡，使血中淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)減少[21]。LE還可以通過(guò)不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，明顯地抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-1β、IL-6和IL-8等炎性遞質(zhì)[22]。在LPS刺激的巨噬細(xì)胞(MΦ)模型中，發(fā)現(xiàn)含ω-3 FA的 LE能明顯地減少核轉(zhuǎn)錄因子活化,尤其減少NF-κB和AP-1的活化，使iNOS基因表達(dá)受限，NO(免疫信使)生成減少，從而抑制炎癥反應(yīng)[23]。LE中的ω-3多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)可以與AA在同一酶反應(yīng)系統(tǒng)中競(jìng)爭(zhēng)性代謝，引起炎性遞質(zhì)減少。同時(shí)，ω-3 PUFAs能改變細(xì)胞膜上脂筏(lipid rafts)的脂肪環(huán)境，使脂筏中的部分受體蛋白(IL-2Rα、IL-2Rβ、IL-2Rγc)移位到可溶膜組分中并抑制Jak1、Jak3、磷酸酪氨酸蛋白表達(dá)水平，還能使脂筏上的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription, STAT)5a和5b蛋白移位到可溶膜組分，抑制磷酸化STAT5的表達(dá)，從而產(chǎn)生抗炎作用[24]。

9 其他

STEPNIAKOWSKI等[25]發(fā)現(xiàn)來(lái)源于LE的FA能增加血管α腎上腺素受體的敏感性，提高血管阻力，使血壓升高。YAMAGUCHI等[26]發(fā)現(xiàn)LE能抑制不含脂肪的過(guò)量全靜脈營(yíng)養(yǎng)液(total parenteral nutrition,TPN)肝臟中細(xì)胞色素P450mRNA的下調(diào)，對(duì)肝臟具有保護(hù)作用。SHI等[27]觀察到LE能促進(jìn)大鼠體內(nèi)布比卡因的代謝，加速清除組織中的布比卡因，減輕其毒性。ARISUE等[28]還發(fā)現(xiàn)靜脈輸入含ω-3FA的LE能減輕大鼠氧化應(yīng)激時(shí)組織損害的嚴(yán)重程度。另外，SUKHOTNIK等[29]發(fā)現(xiàn)短期LE腸外營(yíng)養(yǎng)可減少腸道黏膜損傷，維持結(jié)腸的正常功能和結(jié)腸上皮細(xì)胞的形態(tài)和功能，抑制大鼠腸缺血-再灌注損傷所致的腸上皮細(xì)胞凋亡。

綜上所述，目前，針對(duì)于LE救治親脂類毒物中毒的解毒機(jī)制主要圍繞脂質(zhì)池理論、恢復(fù)細(xì)胞能量供應(yīng)、抑制MPTP開(kāi)放、抑制NMDA受體的過(guò)度興奮、抑制炎癥反應(yīng)、恢復(fù)鈉通道電生理活性、增加鈣通道的活性、下調(diào)NOS的表達(dá)、減少NO的生成等來(lái)展開(kāi)研究，其中部分機(jī)制仍不清楚。另外，是否還有其他機(jī)制存在，也有待于進(jìn)行更深入的研究。隨著LE解毒機(jī)制的不斷完善和進(jìn)一步明確，LE在救治親脂類毒物中毒方面將會(huì)有更為廣泛的臨床應(yīng)用前景。

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.019

2014-07-02

2014-10-09

吳明正(1988-)，男，湖北咸寧人，在讀碩士。電話： (0)18213064070，E-mail：wmzcmgl@163.com。

陳安寶(1968-)，男，云南昆明人，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，學(xué)士，研究方向：急危重癥與中毒。電話：0871-65352825，E-mail：yiyeecab@sina.com。

R979.3；R969

A

1004-0781(2015)05-0636-04