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    新型降糖藥阿格列汀的臨床研究進展

    2015-02-09 16:16:14鄧鳳云綜述王建芳審校
    醫(yī)學綜述 2015年24期
    關鍵詞:阿格吡格列汀

    鄧鳳云(綜述),王建芳(審校)

    (百色市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科,廣西 百色 533000)

    新型降糖藥阿格列汀的臨床研究進展

    鄧鳳云※(綜述),王建芳(審校)

    (百色市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科,廣西 百色 533000)

    摘要:二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑是一類具有新型作用機制的2型糖尿病治療藥物。與目前常用的口服降糖藥物相比,DPP-4抑制劑具有改善胰島α及β細胞功能、改善胰島素抵抗等作用,是目前2型糖尿病藥物研究的熱點。阿格列汀作為一種新上市的DPP-4抑制劑,在單用或與其他降糖藥聯(lián)合應用時控制血糖療效較好,且不增加低血糖、心血管風險,也不增加患者的體質(zhì)量。

    關鍵詞:2型糖尿?。话⒏窳型。欢幕拿?4抑制劑

    糖尿病是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷引起的以血糖升高為特征的代謝病。在所有糖尿病患者中,2型糖尿病患者占90%以上。目前,傳統(tǒng)的降糖藥物不能有效地阻止胰島功能的惡化和2型糖尿病的進展,難以長期持續(xù)有效地控制血糖[1]。近年來,二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑以其不良反應小、能改善糖尿病并發(fā)癥和具有保護胰島β細胞功能等優(yōu)勢成為研究的熱點。

    阿格列汀是一種口服給藥的DPP-4抑制劑,于2013年1月獲美國食品藥品管理局批準上市[2],并批準了該藥品的單劑阿格列汀(Nesina)、含二甲雙胍的復方制劑阿格列汀和二甲雙胍(Kazano),以及含吡格列酮的復方制劑阿格列汀和吡格列酮(Oseni)3種版本,適應證均為結合飲食與運動干預治療2型糖尿病?,F(xiàn)就阿格列汀的作用機制、藥動學、臨床療效、安全性等方面的研究進展予以綜述。

    1理化性質(zhì)

    阿格列汀是一種以嘧啶二酮為母體結構的新型降糖藥藥,以苯甲酸鹽的形式存在,其化學名為(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基]芐腈苯甲酸,C25H27N5O4,分子質(zhì)量為461.51。

    2作用機制

    腸促胰島素包括胰高血糖素樣肽1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽,它們分別由腸道內(nèi)分泌細胞L細胞和K細胞所分泌[3]。胰高血糖素樣肽1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽均可直接作用于胰島β細胞,以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島素分泌,但它們會迅速被絲氨酸蛋白酶DDP-4降解滅活。由于促進胰島素分泌、降低胰高血糖的主要是胰高血糖素樣肽1,因此抑制絲氨酸蛋白酶DDP-4的活性可阻止或延緩胰高血糖素樣肽1的滅活,從而提高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1水平及延長作用時間,達到有效降低血糖的目的。

    阿格列汀為一新型高效、高選擇性的DPP-4抑制劑,該藥的作用機制是通過減緩腸促胰島素胰高血糖素樣肽1的失活,促進胰島素的分泌,從而發(fā)揮降低血糖作用。

    3藥動學特點

    阿格列汀可以被人體快速吸收,口服利用率高,約為70%。其半衰期較長[4],常規(guī)每日用藥1次,每次劑量為25 mg即可。一項隨機、雙盲和安慰劑對照研究阿格列汀在健康男性受試者的藥動學研究[5]表明,在給予25~800 mg劑量組安全遞增策略下,阿格列汀的達峰時間(Tmax)平均為1~2 h,消除速度緩慢,半衰期(t1/2)平均為12.4~21 h,血藥峰濃度(Cmax)和血藥濃度-時間曲線下面積為25~100 mg與給藥劑量成比例增加,72 h后60%~71%的藥物以原型通過尿液排泄;給藥后24 h的抑制作用范圍為74%~97%。阿格列汀的常規(guī)給藥劑量為25 mg,每日1次,由于阿格列汀主要經(jīng)腎臟排泄,輕度腎功能不全患者不需要調(diào)整用量,中度腎功能不全的糖尿病患者劑量應減少到12.5 mg/d,而對于嚴重腎功能不全的糖尿病患者則要減少到6.25 mg/d[6]。另一項8例中度肝損害受試者的藥動學研究顯示[7],與健康受試者相比,口服阿格列汀25 mg后的藥動學參數(shù)Cmax和血藥濃度-時間曲線下面積值分別下降了8%和10%,t1/2也只延長了2.5 h, 因此研究人員認為肝臟并不是該藥的主要代謝途徑,對伴有中度肝損傷的糖尿病患者服用該藥時不必調(diào)整劑量。

    4臨床療效

    4.1單藥治療一項為期26周研究阿格列汀臨床療效和安全性的隨機雙盲臨床試驗中[8],研究人群的平均年齡為57歲,性別比例平衡(女性占52%),平均病程8年,主要是白種人(占71%),各組平均基線糖化血紅蛋白(hemoglobin,HbA1c)約為8.1%。26周后阿格列汀12.5 mg和25 mg組HbA1c分別下降0.38%和0.52%,而安慰劑組增加0.01%(P<0.001),并且26周時25 mg組有34.8%的患者HbA1c水平≤7%,而安慰劑僅有18.2%達標(P<0.005)。另外一項為期12周的隨機、雙盲的臨床試驗[9]中,將480例2型糖尿病患者(6.9%≤HbA1c<10.4%)隨機分為單用阿格列汀6.25、12.5、25和50 mg組,每日1次;安慰劑組和伏格列波糖0.2 mg組安慰劑和伏格列波糖0.2 mg,每日3次,主要療效終點是HbA1c的變化值。結果顯示,HbA1c的降低與阿格列汀劑量呈正比,且阿格列汀所有劑量組與安慰劑和伏格列波糖組比較差異有統(tǒng)計學意義。

    4.2聯(lián)合用藥

    4.2.1與二甲雙胍聯(lián)合治療為證明阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的安全性和有效性,一項隨機、雙盲、安慰組對照的臨床研究中[10],研究者將288例二甲雙胍單藥治療(500或750 mg/d)控制不佳的2型糖尿病患者隨機分為12.5 mg和25 mg阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療組以及安慰劑聯(lián)合二甲雙胍組,治療12周后,阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療組HbA1c分別下降了0.55%和0.64%,安慰劑組HbA1c只下降了0.22%,且發(fā)生低血糖的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義,在52周的長期擴展研究中,阿格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療也無安全性及耐受性的風險。另一項為期26周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究527例2型糖尿病的臨床試驗中[11],所有患者的HbA1c在7%~10%,體質(zhì)指數(shù)在23~45 kg/m2,接受一個劑量的二甲雙胍≥1500 mg至少8周,隨機分為阿格列汀12.5 mg(n=213)、25 mg(n=210)和安慰組(n=213)。治療26周后觀察HbA1c的變化作為主要療效終點。兩個阿格列汀組HbA1c下降0.6%,而安慰劑組減少了0.1%(P<0.001)。此外,3組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

    4.2.2與吡格列酮聯(lián)合治療一項為期26周的雙盲、平行組研究中[12],將655例血糖控制不佳的初始2型糖尿病患者隨機分為4組,分別是阿格列汀25 mg/d單藥治療組、吡格列酮30 mg/d單藥治療組、阿格列汀12.5 mg或25 mg和吡格列酮30 mg聯(lián)合治療組。結果顯示,阿格列汀25 mg和吡格列酮30 mg聯(lián)合治療組HbA1c下降1.7%,而阿格列汀25 mg單藥治療組及吡格列酮30 mg單藥治療組的HbA1c分別下降1%和1.2%,且安全性基本一致,說明阿格列汀聯(lián)合吡格列酮治療2型糖尿病是安全、有效的。另一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗評估阿格列汀的有效性和安全性[13],所有患者年齡≥20歲,HbA1c為6.9%~10.4%,并得到一個穩(wěn)定劑量的吡格列酮(15或30 mg),隨機添加阿格列汀12.5 mg(n=111)、阿格列25 mg(n=113)或安慰劑(n=115)。12周后,HbA1c降低了0.91%、0.97%和0.19%(P<0.0001)。

    5安全性

    安全性是藥物的生命力,只有安全性高、耐受性好的新藥才能在臨床推廣使用,造?;颊摺8鶕?jù)目前的臨床試驗觀察,阿格列汀單藥治療或與其他降糖藥聯(lián)合治療2型糖尿病具有很好的安全性和耐受性,不增加患者的體質(zhì)量,也不增加低血糖及心血管風險。

    5.1低血糖Pratley[14]研究證明,阿格列汀對2型糖尿病患者的耐受性和安全性良好,大劑量給藥時未出現(xiàn)毒性,多劑量給藥時也無藥物蓄積現(xiàn)象,低血糖發(fā)生率與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學意義。另一項老年人使用阿格列汀的臨床研究[15]證明,阿格列汀在老年和年輕患者中引起低血糖的風險都比較低,所有劑量組低血糖發(fā)生率不到8.3%,且年老和年輕患者間差異無統(tǒng)計學意義,說明年齡和劑量不影響阿格列汀的用藥風險。

    5.2心血管風險不管是男性還是女性糖尿病患者,心血管疾病是導致其死亡的主要原因[16]。因此,新的降糖藥物能減少心腦血管事件或至少不增加心腦血管事件是檢驗其能否進入臨床使用的重要標準。阿格列汀是唯一一個用于對近期發(fā)生急性冠狀動脈綜合征的2型糖尿病患者研究其心血管安全性的DPP-4抑制劑。阿格列汀對比標準療法治療對近期發(fā)生急性冠狀動脈綜合征的2型糖尿病患者心血管安全性影響的研究(n=5380)為證實對近期發(fā)生急性冠狀動脈綜合征的2型糖尿病患者心血管安全性的影響,該試驗的主要終點包括心血管病病死率、非致死性心肌梗死和卒中發(fā)病率,相較于安慰劑結合標準療法,阿格列汀組在試驗中達到了非劣效性的主要臨床終點,且與安慰劑組相比,并沒有增加2型糖尿病患者這一心血管疾病高危人群的患病風險[17]。

    5.3體質(zhì)量影響超重和肥胖是影響2型糖尿病發(fā)病及發(fā)展的重要風險因素,胰島素和胰島素類似物、磺脲類及噻唑烷二酮類口服降糖藥都可以增加體質(zhì)量,給患者的長期用藥帶來困難。研究證實,與其他藥物相比,阿格列汀對體質(zhì)量沒有影響[18]。

    6結語

    與其他DPP-4抑制劑相比,阿格列汀相選擇性高,不良反應較少,目前的臨床試驗和長期安全性研究[8]證實了其治療2型糖尿病的臨床療效和安全性。但阿格列汀上市時間不長,遠期用藥安全性研究資料尚不充分,且目前的臨床研究多數(shù)在白種人群中進行,一項阿格列汀治療中國大陸區(qū)入選的491例2型糖尿病患者有效性和安全性的臨床試驗[19]正在進行,其最終試驗結果可為中國2型糖尿病患者使用阿格列汀治療提供有益依據(jù)。

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    Clinical Research Progress of New Antidiabetes Drug AlogliptinDENGFeng-yun,WANGJian-fang.(DepartmentofPharmacy,BaiseCityChineseMedicineHospital,Baise533000,China)

    Abstract:Dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) inhibitor is a kind of drug for treating type 2 diabetes with new action mechanism.Compared with the commonly used oral medications,DDP-4 has the function that improves pancreatic island α and β cell,insulin resistance and so on.Nowadays,it is a hotspot of the type 2 diabetes medication.Being a new type of anti-hyperglucaemia,alogliptin can effectively control blood glucose as monotherapy or in combination with other antidiabetic drugs,with low risk of cardiovascular disease and hypoglycemia,and does not increase body weight.Here reviews the recent clinical research advances and safety.

    Key words:Type 2 diabetes; Alogliptin; Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor

    收稿日期:2015-01-04修回日期:2015-03-25編輯:伊姍

    doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.037

    中圖分類號:R977.15

    文獻標識碼:A

    文章編號:1006-2084(2015)24-4523-03

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