ER、PR、Her-2及Ki-67在乳腺癌原發(fā)灶及同期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)一致性的研究進(jìn)展

高濟(jì)越，馬振海(綜述)，趙作偉(審校)

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺疾病與重建中心，遼寧 大連 116023)

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腫瘤醫(yī)學(xué)

ER、PR、Her-2及Ki-67在乳腺癌原發(fā)灶及同期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)一致性的研究進(jìn)展

高濟(jì)越△，馬振海(綜述)，趙作偉※(審校)

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺疾病與重建中心，遼寧 大連 116023)

摘要：雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體2及細(xì)胞核相關(guān)抗原是乳腺癌診療中常用的生物學(xué)標(biāo)志物。臨床上多是基于上述生物學(xué)標(biāo)志物在乳腺癌組織中的表達(dá)情況來(lái)區(qū)分乳腺癌不同的分子亞型以及制訂個(gè)體化的治療方案。近來(lái)，國(guó)內(nèi)外很多臨床研究表明，上述生物學(xué)標(biāo)志物在乳腺癌原發(fā)灶與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)存在一定的差異，該文就乳腺癌原發(fā)灶與同期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中常見(jiàn)生物學(xué)標(biāo)志物表達(dá)的差異予以綜述。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；生物學(xué)標(biāo)志物；原發(fā)灶；轉(zhuǎn)移灶

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，其發(fā)病率逐年升高，且發(fā)病年齡趨于年輕化[2]，嚴(yán)重威脅著現(xiàn)代女性的身心健康。臨床上多根據(jù)原發(fā)灶的各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)來(lái)制訂個(gè)體化治療方案。目前，此方面的研究多是關(guān)于原發(fā)灶、復(fù)發(fā)灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的，而原發(fā)灶與同期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的研究報(bào)道卻較少?，F(xiàn)就目前關(guān)于乳腺癌原發(fā)灶與同期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶之間雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)及細(xì)胞核相關(guān)抗原(nuclear associated antigen，Ki-67)表達(dá)差異的研究進(jìn)展予以綜述。

1ER、PR、Her-2及Ki-67的檢測(cè)方法

1.1ER、PR的檢測(cè)方法20世紀(jì)70年代初，人們開(kāi)始應(yīng)用配體結(jié)合試驗(yàn)對(duì)乳腺癌患者ER進(jìn)行檢測(cè)，并指導(dǎo)乳腺癌的內(nèi)分泌治療[3-4]。20世紀(jì)七八十年代，人們提純出ER、PR蛋白，并制成特異性單克隆抗體，應(yīng)用于免疫組織化學(xué)(immunohistorychemistry，IHC)檢測(cè)[5]。IHC因其操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性好、特異性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高、定位準(zhǔn)確及成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中已基本取代配體結(jié)合試驗(yàn)，成為ER、PR最主要的檢測(cè)技術(shù)[4,6]。液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)是唯一獲得美國(guó)食品藥物管理局認(rèn)證，可以提高癌前病變檢出率的薄層細(xì)胞學(xué)技術(shù)，該技術(shù)可制作多張涂片用于IHC的檢測(cè)，其結(jié)果可作為乳腺癌術(shù)前治療的重要參考指標(biāo)[7]。近年來(lái)，21個(gè)基因檢測(cè)技術(shù)逐漸應(yīng)用于乳腺癌的預(yù)后指導(dǎo)，因該技術(shù)包括ER、PR基因表達(dá)狀態(tài)的檢測(cè)，有學(xué)者提出或可應(yīng)用ER、PR的反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)結(jié)果來(lái)指導(dǎo)乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療，但Badve等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，IHC與反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)對(duì)于ER、PR的檢測(cè)分別存在9%和12%的不一致性，且目前還沒(méi)有關(guān)于21個(gè)基因檢測(cè)ER、PR指導(dǎo)乳腺癌內(nèi)分泌治療及該技術(shù)與患者臨床療效相關(guān)性的研究報(bào)告。因此，目前不推薦21個(gè)基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于ER、PR的檢測(cè)[4]。2010年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)院聯(lián)合制訂發(fā)布的ER和PR檢測(cè)指南推薦IHC法作為ER、PR最常用的檢測(cè)方法，并對(duì)IHC檢測(cè)方法作了進(jìn)一步的規(guī)范和指導(dǎo)[8]。

1.2Her-2的檢測(cè)方法Her-2的檢測(cè)方法主要有4種：①蛋白p185過(guò)表達(dá)的檢測(cè)；②Her-2基因擴(kuò)增的檢測(cè)；③信使RNA過(guò)表達(dá)的檢測(cè)；④血清Her-2的檢測(cè)。目前，臨床上對(duì)Her-2的檢測(cè)主要是用于對(duì)赫賽汀分子靶向治療的評(píng)估，對(duì)此，美國(guó)食品藥物管理局推薦IHC法測(cè)定蛋白的過(guò)表達(dá)，熒光原位雜交技術(shù)和顯色原位雜交技術(shù)兩種方法檢測(cè)基因的擴(kuò)增[5]。Kiyose等[9]的研究顯示，IHC與熒光原位雜交技術(shù)和顯色原位雜交技術(shù)的符合率為98.4%。2009年，我國(guó)發(fā)布的《乳腺癌Her-2檢測(cè)指南(2009版)》[10]和2010年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)聯(lián)合美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)院發(fā)布的乳腺癌Her-2檢測(cè)指南[11]均未推薦哪一種檢測(cè)方法為金標(biāo)準(zhǔn)。臨床上多應(yīng)用IHC檢測(cè)蛋白的表達(dá)情況，對(duì)IHC檢測(cè)可疑陽(yáng)性者，重新進(jìn)行熒光原位雜交技術(shù)或顯色原位雜交技術(shù)檢測(cè)。

1.3Ki-67的檢測(cè)方法臨床檢測(cè)Ki-67主要使用IHC法[12]，針對(duì)Ki-67抗原半衰期短的問(wèn)題，人們開(kāi)發(fā)出多種Ki-67 抗體。鼠抗人Ki-67單克隆抗體是目前檢測(cè)Ki-67最常用的抗體[13-14]。有學(xué)者引用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞中Ki-67的表達(dá)，利用Ki-67與異硫氰酸熒光素結(jié)合即可在短時(shí)間對(duì)大量細(xì)胞進(jìn)行熒光標(biāo)記和分類，但因其操作復(fù)雜、可重復(fù)性不佳及成本昂貴等缺點(diǎn)不適合應(yīng)用臨床[15]。IHC仍是臨床檢測(cè)Ki-67應(yīng)用最廣泛的方法。

2ER、PR、Her-2及Ki-67在乳腺癌原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)的不一致性

Falck等[16]回顧性研究了262例、257例、104例和101例乳腺癌患者的原發(fā)灶和腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中ER、PR、Her-2及Ki-67的表達(dá)變化，原發(fā)灶陽(yáng)性而腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶陰性分別為：ER 12例、PR 27例、Her-20例、Ki-67 4例；原發(fā)灶陰性而腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶陽(yáng)性分別為：ER 7例、PR 15例、Her-23例、Ki-67 10例；結(jié)果顯示，ER、PR、Her-2及Ki-67變化率分別為7%、16%、3%和15%，PR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ER、Her-2及Ki-67差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dikicioglu等[17]的研究顯示，乳腺癌患者的原發(fā)灶和腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中ER、PR、Her-2及Ki-67的表達(dá)變化率分別為18.2%、18.2%、10%和13.6%，ER、Her-2及Ki67差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Aitken等[18]對(duì)385例行乳腺癌改良根治術(shù)中211例有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)同時(shí)行ER、PR及Her-2 IHC檢測(cè)，結(jié)果顯示，ER、PR及Her-2在原發(fā)灶與腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)之間表達(dá)的變化率分別為26.1%、21.3%和8.1%。趙海波等[19]研究顯示，ER、PR及Her-2在乳腺癌原發(fā)灶中的陽(yáng)性率為56.7%、55.0%和26.7%，在腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中為48.3%、48.3%和28.3%，ER、PR及Her-2在原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶之間存在的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此認(rèn)為：①ER、PR、Her-2及Ki-67在原發(fā)灶與同期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶之間的表達(dá)存在不一致性；②各研究結(jié)果之間尚存在不一致性，有待更大樣本量的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3ER、PR、Her-2及Ki-67在乳腺癌原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)變化的臨床意義

3.1ER、PR在乳腺癌原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)變化的臨床意義研究顯示，ER及PR的表達(dá)情況與乳腺癌患者的總生存率、無(wú)瘤生存率、無(wú)復(fù)發(fā)率及臨床治療有效率密切相關(guān)[4]。臨床上是否選擇內(nèi)分泌治療主要依據(jù)ER、PR的表達(dá)狀況，ER較PR更有意義。有報(bào)道顯示，乳腺癌內(nèi)分泌治療有效率與ER、PR的陽(yáng)性表達(dá)率密切相關(guān)，ER、PR均為陽(yáng)性者有效率為70%～80%，ER陽(yáng)性者有效率為50%～60%，激素狀況不明者有效率為30%，而ER陰性者有效率僅為5%～8%[20]。可見(jiàn)ER、PR表達(dá)情況對(duì)乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療效果有重要影響。

3.2Her-2在乳腺癌原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)變化的臨床意義Her-2基因被公認(rèn)為是與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的原癌基因，是乳腺癌的一個(gè)重要的預(yù)測(cè)和判斷預(yù)后的獨(dú)立性指標(biāo)[21]。Her-2基因是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖及分化，其過(guò)度表達(dá)提示腫瘤惡性程度高、復(fù)發(fā)率高、侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)、對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)差[22]。Her-2陽(yáng)性狀態(tài)是使用抗Her-2靶向治療藥物曲妥珠單抗的必備條件，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦曲妥珠單抗的分子靶向治療作為Her-2過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選療法[23]。

3.3Ki-67在乳腺癌原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)變化的臨床意義1983年，Gerdes等[24]首先發(fā)現(xiàn)Ki-67是一種僅在增殖細(xì)胞中表達(dá)的核抗原，是檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖活性最可靠的指標(biāo)之一。Fasching等[25]的研究表明，Ki-67可以準(zhǔn)確地反映惡性腫瘤的增殖情況，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)，對(duì)研究腫瘤的生物學(xué)行為及判斷腫瘤的惡性程度具有重要的價(jià)值。

乳腺癌ER、PR、Her-2及Ki-67在原發(fā)灶與同期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶之間表達(dá)的差異既表現(xiàn)在這4種生物學(xué)標(biāo)志物表達(dá)狀態(tài)的不一致性，也表現(xiàn)在其導(dǎo)致了原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶乳腺癌分子分型不一致情況的出現(xiàn)，這種不一致性影響著部分患者治療方案的選擇及對(duì)預(yù)后的判斷。Aitken等[18]和Dieci等[26]的研究顯示，在有同期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，均出現(xiàn)了因ER、PR、Her-2受體在原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)之間表達(dá)變化和原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶分子分型不一致的現(xiàn)象；Aitken等[18]的研究中有38.9%發(fā)生了變化，Dieci等[26]的研究中有22.7%發(fā)生了變化，兩個(gè)研究結(jié)果均顯示，分子分型保持一致的病例較發(fā)生變化的病例有著更高的生存率、復(fù)發(fā)后生存率及總生存率。Dieci等[26]在研究中還分析了單受體表達(dá)變化以及腫瘤分子分型變化所引起的預(yù)后改變，結(jié)果表明，Her-2的改變對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響，而激素受體在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶表達(dá)一致的患者較在轉(zhuǎn)移灶發(fā)生變化的患者復(fù)發(fā)后生存率及總生存率均有明顯提高。Falck等[16]的研究顯示，原發(fā)灶和(或)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶ER、PR陽(yáng)性的患者內(nèi)分泌治療的療效更佳，無(wú)病生存率更高(HR= 0.34；P=0.001)。劉琪等[27]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶Ki-67的高表達(dá)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)Ki-67的低表達(dá)與ER在原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)之間的表達(dá)相關(guān)(P=0.031)。Tawfik等[28]的研究顯示，對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)Ki-67表達(dá)狀況的評(píng)估比對(duì)原發(fā)灶Ki-67表達(dá)的評(píng)估更有意義。

4原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶生物學(xué)標(biāo)志物不一致的原因

原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶生物學(xué)標(biāo)志物不一致的原因目前尚不明確，可能與以下4點(diǎn)有關(guān)：①由于遺傳不穩(wěn)定性，轉(zhuǎn)移灶因遺傳修飾和遺傳漂移而產(chǎn)生與原發(fā)灶不同的變化[29-30]；②因轉(zhuǎn)移灶的位置特殊性和病灶的多發(fā)性使得病理標(biāo)本難以獲得[21]；③受體檢測(cè)方法的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性[31]；④醫(yī)療機(jī)構(gòu)的不同，試劑選擇的差異，病理醫(yī)師判斷標(biāo)準(zhǔn)的主觀差異；⑤原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶受體檢測(cè)的不同步性，受到試劑批次、試劑質(zhì)量及檢測(cè)醫(yī)師不同的影響。

5小結(jié)

乳腺癌術(shù)后的個(gè)體化綜合治療主要是針對(duì)潛在的轉(zhuǎn)移灶癌細(xì)胞的治療。同期局部腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶可能比原發(fā)灶更能代表潛在的轉(zhuǎn)移灶癌細(xì)胞的特性，因此，在個(gè)體化治療的同時(shí)必須考慮到原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間激素受體等的差異表達(dá)，尤其是原發(fā)灶與同期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶之間的差異，制訂合理有效的綜合治療方案，實(shí)施有針對(duì)性的個(gè)體化治療，以克服腫瘤異質(zhì)性帶來(lái)的治療困難及失敗，從而爭(zhēng)取更好的治療效果。

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Research Progress of Consistency in ER,PR,Her-2 and Ki-67 Expression of Primary Tumor and Simultaneous Axillary Lymph Node Metastases of Breast CancerGAOJi-yue,MAZhen-hai,ZHAOZuo-wei.(BreastDiseaseandReconstructionCenter,theSecondHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116023,China)

Abstract:Estrogen receptor,progesterone receptor,human epidermal growth factor receptor 2 and the nucleus related antigen are commonly used biological markers in diagnosis and treatment of breast cancer.Different molecular subtypes of breast cancer and individualized treatment are based on the expression of the above biological markers in breast cancer tissue.Recently,many domestic and foreign clinical studies have shown that the expression of the biological markers in primary tumors were not consistent with that in metastatic axillary lymph node,and here is to make a review of the situation.

Key words:Breast cancer； Biological markers； Primary foci； Metastases

收稿日期：2014-09-24修回日期：2014-12-02編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81071127)；遼寧省教育廳項(xiàng)目(LJQ2011097)；大連市科技創(chuàng)新項(xiàng)目(2012E12SF071)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.023

中圖分類號(hào)：R736

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2363-04