乙型肝炎病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療現(xiàn)狀

袁寶紅，鐘鑒宏(綜述)，袁衛(wèi)平(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科,南寧 530021)

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乙型肝炎病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療現(xiàn)狀

袁寶紅，鐘鑒宏(綜述)，袁衛(wèi)平※(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科,南寧 530021)

摘要：乙型肝炎病毒(HBV)感染是我國肝細(xì)胞癌(HCC)的主要病因,高病毒載量是影響 HCC發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的重要因素。針對HCC的各種治療均有激活HBV的可能性,治療的同時聯(lián)合抗病毒治療有利于抑制病毒的再激活，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)和減少并發(fā)癥的發(fā)生,在針對 HCC的治療后持續(xù)的抗病毒治療有利于抑制病毒復(fù)制，減少腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，延長患者生存時間并改善生活質(zhì)量?？共《局委熓且倚透窝紫嚓P(guān)性肝細(xì)胞癌的最基本病因治療，在HCC的治療中具有重要意義。

關(guān)鍵詞：肝細(xì)胞癌；乙型肝炎病毒；抗病毒治療

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)生率高，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是國內(nèi)HCC的主要致病因素，HCC患者中約90%有HBV感染背景[1-2]，即為HBV相關(guān)性HCC(HBV-related HCC，HBV-HCC)。抗HBV治療是HBV-HCC的最基本病因治療，已經(jīng)日漸受到重視，然而，臨床上對于HBV-HCC患者如何將抗HBV治療和針對HCC的治療有機(jī)結(jié)合仍然存在分歧。現(xiàn)就HBV-HCC抗HBV治療與HCC臨床治療，如肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、消融術(shù)、經(jīng)肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、放療和系統(tǒng)化療的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行綜述。

1抗HBV治療可降低HBV-HCC的發(fā)生率

2010版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]明確指出：慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV活動或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化程度，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少肝臟失代償、肝硬化、癌變及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量并延長其生存時間。研究顯示[4]，高滴度的HBV-DNA是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險因素，且高滴度的HBV-DNA(≥104copies/mL)與HCC的發(fā)生呈正相關(guān)[5-6]?？笻BV治療可以有效降低HBV患者發(fā)展為HCC的風(fēng)險，這一趨勢對于乙型肝炎e抗原陽性的HBV患者尤為明顯[7]。干擾素和核苷類似物雖然抗HBV機(jī)制不同，但都可以有效降低HBV-HCC的發(fā)生率[8]。對于抗HBV治療獲得持久病毒學(xué)應(yīng)答的乙型肝炎患者，抗HBV治療可以有效防止HBV-HCC 的發(fā)生[9]，其原因可能是合理的抗HBV治療可降低乙型肝炎患者體內(nèi)HBV載量，減少HBV-DNA在肝細(xì)胞核內(nèi)的整合機(jī)會，從而降低HCC的發(fā)生率[10]。長期抗HBV治療也可延緩乙型肝炎后肝硬化的進(jìn)展。

2抗HBV治療藥物的種類和選擇治療

按照2010版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，核苷類似物和干擾素是最主要的抗HBV藥物。核苷類似物的優(yōu)點(diǎn)是均為口服制劑，方便、安全，不良反應(yīng)少，對存在明顯肝硬化和肝功能失代償?shù)腍BV患者同樣可以使用，但也存在療程相對不固定、乙型肝炎e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低、停藥后療效不夠持久、長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異、停藥后可能出現(xiàn)病情惡化等缺點(diǎn)。干擾素抗HBV治療有療程相對固定，乙型肝炎e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，療效相對持久，耐藥變異較少的優(yōu)點(diǎn)；但需要皮下注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，并且對于肝功能明顯受損者有加重肝功能損害的風(fēng)險，不適合肝功能失代償者。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)自己的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗(yàn)，在綜合考慮患者具體病情、個人意愿及現(xiàn)有醫(yī)療資源的基礎(chǔ)上，以現(xiàn)有的診療指南和專家共識為框架，制訂個體化的抗HBV治療方案。

3HBV-HCC治療期間聯(lián)合抗HBV治療對HBV激活的預(yù)防作用

HBV再激活的概念由來已久，但至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前常以HBV-DNA的變化作為依據(jù)，以HBV-DNA水平上升超過10倍，且同時排除其他影響因素，即可診斷為HBV再激活[11]。HBV-DNA是血清中HBV存在和復(fù)制的直接標(biāo)志。以往一般認(rèn)為，HCC患者的HBV都處于非活躍狀態(tài)[12]。研究表明，肝切除術(shù)、TACE、局部消融治療、放射治療和化學(xué)治療都有可能導(dǎo)致HBV的再激活[13-17]。另外，治療前高HBV載量(HBV-DNA>104copies/mL)以及針對HCC的高強(qiáng)度治療是HBV再激活的獨(dú)立危險因素[18]。因此，對于HBV-DNA滴度高的HBV-HCC患者，在進(jìn)行針對HCC的治療前應(yīng)給予抗HBV治療。2011年我國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會(原衛(wèi)生部)頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[1]中明確指出，對于HBV-HCC患者，應(yīng)特別注意檢查和監(jiān)測HBV-DNA以及肝炎活動情況。如果檢查發(fā)現(xiàn)HBV復(fù)制活躍，必須及時進(jìn)行抗HBV治療。

3.1肝臟部分切除聯(lián)合抗HBV治療肝切除是治療HCC的首選方法，但肝切除術(shù)可能造成HBV的再激活，其原因尚未明確，一般認(rèn)為HBV再激活與患者術(shù)后免疫力下降有關(guān)。肝切除可引起HBV-DNA復(fù)制的增強(qiáng)和在激活，圍術(shù)期抗HBV治療可以有效預(yù)防HBV的再激活[19]。另外，圍術(shù)期發(fā)生HBV再激活的患者，術(shù)后肝功能的恢復(fù)更慢[13]。而對于HBV-DNA低載量的HCC患者，圍術(shù)期聯(lián)合抗HBV治療，HBV再激活率更低，術(shù)后肝功能的恢復(fù)更快[19]。由此說明，肝切除術(shù)聯(lián)合抗HBV治療對防止HBV-HCC患者HBV再激活、促進(jìn)術(shù)后肝功能的恢復(fù)有重要意義。

3.2局部消融聯(lián)合抗HBV治療HCC的局部消融手段主要包括射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融、冷凍治療等,其中RFA是HCC微創(chuàng)治療的代表性治療方式[1]。Dan等[14]發(fā)現(xiàn)，RFA治療后HBV可發(fā)生再激活，發(fā)生率為5.6%，其中同時接受抗HBV治療者再激活率為0%，而單純RFA組病毒再激活率為7.6%，兩組HBV再激活率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。彭齊榮等[20]發(fā)現(xiàn)，對于HBV-DNA陽性HCC患者，拉米夫定聯(lián)合微波消融治療組治療1周和4周后HBV-DNA 定量和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平均顯著低于單用微波消融治療組，表明微波消融聯(lián)合抗病毒治療可抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟炎癥，保護(hù)患者肝功能。

3.3TACE聯(lián)合抗HBV治療TACE已成為當(dāng)前不能手術(shù)切除的HCC的首選治療方法。但TACE治療也可能導(dǎo)致HBV-HCC患者HBV的再激活[15],其原因可能在于化療藥物引起患者機(jī)體免疫力下降和肝功能的損害，從而激發(fā)患者體內(nèi)HBV的復(fù)制[21]。Peng等[15]發(fā)現(xiàn)，TACE治療會增加乙型肝炎表面抗原陰性而核心抗體陽性的HCC患者的HBV再激活風(fēng)險。相關(guān)研究[22-23]表明，TACE聯(lián)合拉米夫定、阿德福韋酯抗HBV治療均可有效預(yù)防HBV-HCC患者TACE術(shù)后HBV再激活，促進(jìn)TACE術(shù)后肝功能的恢復(fù)，減少TACE術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

3.4放療聯(lián)合抗HBV治療既往由于HCC對放療效果較差，且肝臟組織對放療的耐受性差，放療在HCC的治療中較少應(yīng)用。20世紀(jì)90年代中期以后，隨著現(xiàn)代精確放療技術(shù)的迅速發(fā)展，放療也逐漸成為不能手術(shù)切除的HCC的一種治療手段，但放療也可能導(dǎo)致HBV-HCC患者HBV再激活。莊見齊[24]發(fā)現(xiàn)對于HBV-HCC患者，放療聯(lián)合替比夫定抗病毒治療組HBV再激活率為0%(0/30),而單純放療組再激活率為29%(10/34),兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明放療聯(lián)合抗HBV治療可有效防止放療后HBV的再激活。Kim等[16]用三維適形放療聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療與單純放療相比，亦得出相似結(jié)論。Cheng等[25]研究發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合抗HBV治療可以提高肝組織對放療的耐受性，減輕肝臟放射毒性反應(yīng)引起的肝功能損害，降低放射性肝病的發(fā)生率。

3.5化療聯(lián)合抗HBV治療化療是治療腫瘤的經(jīng)典治療手段，20世紀(jì)50年代即開始用于治療HCC?；熆赡軐?dǎo)致HBV的再激活，其發(fā)生機(jī)制可能是化療藥物的細(xì)胞毒性改變了細(xì)胞的免疫狀態(tài)，使HBV出現(xiàn)免疫逃逸而迅速復(fù)制[26]?；熐癏BV-DNA>104copies/mL是HBV-HCC患者HBV再激活的獨(dú)立危險因素[27]?；熉?lián)合抗HBV治療可顯著降低HBV再激活的危險[17]。因此，推薦所有準(zhǔn)備進(jìn)行化療的HCC患者，化療前應(yīng)常規(guī)篩查HBV，對于乙型肝炎表面抗原陽性者建議聯(lián)合抗HBV治療，對于乙型肝炎表面抗原陰性而乙型肝炎核心抗體陽性者，化療后建議加強(qiáng)監(jiān)測HBV-DNA，一旦發(fā)現(xiàn)HBV再激活，需及時抗HBV治療。

4HBV-HCC治療后抗HBV治療對腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期生存的影響

HCC治療后輔助治療的主要目的是減少腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善患者的生活質(zhì)量，提高遠(yuǎn)期生存率。但即便是作為首選治療方式的根治性肝切除，其5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%[28]，5年生存率僅有37%[29]。研究表明[30-33]，HBV-HCC患者針對腫瘤的治療結(jié)束后給予規(guī)范的抗HBV治療，可以有效減少腫瘤復(fù)發(fā)、延長患者生存時間。核苷類抗HBV藥物可通過改善HBV-HCC患者的肝功能而提高患者的生存率[30]。

4.1肝臟部分切除后的抗HBV治療HBV高載量是HCC切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。多項研究顯示[4-6,31]：對于組織分化程度相同的HBV-HCC,更高HBV-DNA載量的HCC表現(xiàn)為更強(qiáng)的組織侵襲性；對于HBV-HCC患者,行根治性肝切除術(shù)后的抗HBV治療,有助于改善肝功能,降低復(fù)發(fā)率,提高總體生存率[32]。Honda等[33]認(rèn)為堅持服用拉米夫定抗HBV治療能顯著改善HBV-HCC術(shù)后患者肝功能，減少肝切除術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)。另外，大劑量干擾素對于HBV-HCC根治性除術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也具有抑制作用[34]；對于晚期HBV-HCC患者，肝癌切除術(shù)后加用干擾素治療可顯著提高生存率[35]。

4.2局部消融后的抗HBV治療高HBV-DNA載量(>104copies/mL)是HBV-HCC患者RFA后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素[36]。Lin等[37]提出，對于HBV-HCC患者干擾素治療可以顯著降低RFA后1年和10年的復(fù)發(fā)率。對于HBV-DNA陽性的HCC患者，消融治療后給予抗HBV治療，可有效抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟炎癥，保護(hù)患者肝功能，最終提高HBV-HCC 患者的生存時間。

4.3TACE后的抗HBV治療TACE術(shù)后給予阿德福韋酯或拉米夫定抗HBV治療可有效抑制HBV-HCC患者的HBV、降低肝內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移率，延長患者生存時間，提高患者生活質(zhì)量[21]。魯榮華等[38]發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后給予恩替卡韋抗HBV治療可以降低血清HBV-DNA水平，改善患者肝功能，并且延長患者生存期。對于晚期HBV-HCC患者，TACE+干擾素組1年、2年肝內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移率為16.1%、38.7%，1年、2年生存率分別為83.9%和74.2%，單用TACE組1年、2年肝內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移率為29.0%、61.3%，1年、2年生存率分別為61.3%和38.7%，兩組腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移率和生存率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，即TACE術(shù)后給予干擾素抗HBV治療有利于降低肝內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng)險和延長生存時間[39]。

4.4放療、全身化療后的抗HBV治療對于HBV-HCC患者，實(shí)行放化療后進(jìn)行抗HBV治療，對患者的遠(yuǎn)期生存等指標(biāo)有何影響，中外文獻(xiàn)均鮮有報道。究其原因，一方面因?yàn)閷CC進(jìn)行放療和全身化療并非經(jīng)典的肝癌治療手段；另一方面，放療和全身化療主要針對晚期HCC患者，由于放療對HCC的敏感性相當(dāng)于低分化鱗癌，優(yōu)選的化療方案對HCC的有效率只有20%左右，且晚期HCC的自然病程一般只有3～6個月。所以，對于HBV-HCC患者，放化療后維持抗HBV治療對生存期等指標(biāo)的影響還有待于大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步探明。

5肝移植聯(lián)合抗HBV治療

一般認(rèn)為,對于合并肝硬化、肝功能失代償(Child-Pugh C級)的局限性HCC，如果符合移植條件(各個組織有各自的移植標(biāo)準(zhǔn))，應(yīng)該首選肝移植術(shù)[1]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，HBV-HCC患者肝移植術(shù)后如無抗HBV治療，其HBV再激活率高達(dá)80%，其原因可能是由于大劑量、長期的激素和免疫抑制劑的應(yīng)用使機(jī)體免疫功能受到抑制，HBV出現(xiàn)免疫逃逸而復(fù)制能力增強(qiáng)[40]；如肝移植術(shù)前后使用拉米夫定抗HBV治療，其HBV再激活率可下降至3.8%～17.5%[41]。肝移植術(shù)后HBV再激活可增加移植失敗的風(fēng)險和術(shù)后復(fù)發(fā)率，降低患者的生存率。對于擬進(jìn)行肝移植術(shù)的HBV-HCC患者，術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢測HBV情況，如果術(shù)前HBV-DNA陽性，建議術(shù)前1～3個月開始應(yīng)用高強(qiáng)度低耐藥的抗HBV藥物進(jìn)行治療，以期盡快降低HBV-DNA載量，術(shù)后需長期應(yīng)用抗HBV藥物來預(yù)防HBV的再激活[42]。因此，肝移植聯(lián)合抗HBV治療是改善HBV-HCC患者移植預(yù)后的重要措施。

6HBV-HCC抗HBV治療目前達(dá)成的共識

對于HBV-HCC的抗HBV治療，長期以來一直參照國內(nèi)外的慢性乙型肝炎抗病毒治療指南或共識進(jìn)行。然而，慢性乙型肝炎發(fā)展到HCC階段，其病情嚴(yán)重程度、預(yù)后情況和治療要點(diǎn)均與普通的慢性乙型肝炎有所不同。隨著對HCC的診斷治療的認(rèn)識不斷深入，制訂針對HBV-HCC的抗HBV治療指南或共識逐漸被提上日程。2013年1月，由中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組制訂的《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議》[43]對HBV-HCC的抗HBV治療進(jìn)行了系統(tǒng)全面的闡述，內(nèi)容包括HBV-HCC抗HBV治療的總體目標(biāo)、HBV-HCC核苷類藥物和干擾素抗HBV治療的應(yīng)用建議、防止針對HCC的治療(肝切除術(shù)、TACE，放療和系統(tǒng)化療)引起的HBV再激活以及針對發(fā)生抗HBV治療后耐藥的處理等。HBV-HCC的抗HBV治療專家建議的提出，不僅明確了抗HBV治療在HBV-HCC治療中的重要地位，也為今后更加規(guī)范和合理地開展HBV-HCC的抗HBV治療指明了方向。

7HBV-HCC抗HBV治療存在的問題和展望

雖然隨著對HCC的診斷治療的認(rèn)識不斷深入，HBV-HCC的抗HBV治療取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，但在HBV-HCC患者抗病毒治療的領(lǐng)域尚存在很多問題有待闡明，如HBV的復(fù)制與 HCC的復(fù)發(fā)是否存在因果關(guān)系尚未能明確、干擾素對HBV-HCC 的長期無復(fù)發(fā)生存率是否有影響尚存有爭議、如何提高有肝硬化背景的HBV-HCC患者應(yīng)用干擾素的耐受性和安全性、聯(lián)合應(yīng)用干擾素和核苷類似物抗HBV治療是否比單用干擾素或核苷類似物更為有效等，這些問題均有待進(jìn)一步研究，并期待具備更高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的研究結(jié)果來證實(shí)。

8小結(jié)

抗HBV治療不僅可以有效防止針對HCC的各種治療引起的HBV再激活，促進(jìn)治療后患者肝功能的恢復(fù)和減少治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，而且HBV-HCC針對HCC治療后堅持長期抗HBV治療可有效抑制HBV、延緩肝硬化的進(jìn)展和肝功能的失代償，降低HCC復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，最終延長患者的生存時間，改善生活質(zhì)量?？笻BV治療作為HBV-HCC最基本的病因治療，在HCC的診斷治療過程中應(yīng)該引起足夠的重視，負(fù)責(zé)HCC診治的醫(yī)師在HBV-HCC的診治過程中，應(yīng)該嚴(yán)格按照現(xiàn)有的抗HBV治療指南和共識實(shí)施抗HBV治療，通過綜合治療手段，多方面調(diào)整和維護(hù)患者的肝功能，最大限度地改善HCC患者的預(yù)后[43]。

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The Current Situation of Antiviral Therapy for Hepatitis B Virus-related Hepatocellular CarcinomaYUANBao-hong,ZHONGJian-hong,YUANWei-ping.(DepartmentofHepatobiliarySurgery,AffiliatedTumorHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Abstract:Hepatitis B virus(HBV) is the main cause of hepatocellular carcinoma(HCC) in China.High HBV load is an important factor affecting the occurrence,development and prognosis of HCC.Since these treatments aiming at hepatic tumor have the potential to reactivate HBV,combination of antiviral therapy at the same time is conducive to restrain HBV reactivation,promote liver function recovery and reduce complication.Persistent antiviral therapy after finishing the treatment aiming at HCC is conducive to restrain HBV replication,reduce HCC relapse and transfer,prolong survival time and improve the quality of life.As the most fundamental treatment for HBV related HCC,antiviral therapy has great significance for the treatments of HCC.

Key words:Hepatocellular carcinoma; Hepatitis B virus; Antiviral therapy

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-01-08編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.022

中圖分類號：R735.7； R730.55

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2552-04