間充質(zhì)干細胞治療心血管疾病的研究進展

巫洪坤(綜述)，梁貴友(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胸心血管外科，貴州 遵義 563003)

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間充質(zhì)干細胞治療心血管疾病的研究進展

巫洪坤△(綜述)，梁貴友※(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胸心血管外科，貴州 遵義 563003)

摘要：間充質(zhì)干細胞(MSCs)是一類具有向廣泛組織自我更新和分化潛能的成體干細胞，在移植、組織修復(fù)和再生領(lǐng)域具有廣泛前景。近年來干細胞替代療法成為治療心血管疾病的熱點。大量的動物實驗表明，MSCs移植具有修復(fù)和改善心肌細胞及心血管細胞的能力。在臨床研究中，MSCs能有效改善左心室射血分數(shù)，誘導(dǎo)心肌重構(gòu)，降低梗死面積，減輕缺血/再灌注損傷。該文對MSCs的生物學(xué)特性及治療心血管疾病的研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：缺血/再灌注損傷；間充質(zhì)干細胞；心??；治療

據(jù)《中國心血管病報告2012》報道，我國每年因心血管疾病死亡的人數(shù)約為350萬人，占總病死率的41%，位居各種疾病之首；我國心血管疾病患者約為2.9億人，其中心肌梗死約250萬人、風(fēng)濕性心臟病約250萬人、先天性心臟病約200萬人、心力衰竭約450萬人[1]。隨著國人生活水平的不斷提高，心血管疾病的發(fā)病率將有不斷增加的趨勢。心肌細胞是永久性細胞，損傷或者死亡后很難再生，如何修復(fù)受損的心肌從而改善心功能成為治療心血管疾病的主要措施。干細胞移植替代療法為心肌修復(fù)提供了有治療前景的選擇方向，尤其是屬于成體干細胞的間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)，被認為是當(dāng)前心肌細胞移植替代療法的首選細胞。現(xiàn)就MSCs的生物學(xué)特性及MSCs治療心血管疾病的研究進展予以綜述。

1MSCs的生物學(xué)特性

1.1MSCs的定義干細胞是一類具有自我更新和多分化潛能的細胞，可分為胚胎干細胞和成體干細胞，成體干細胞又可分為骨骼肌成肌細胞、心肌干細胞和骨髓干細胞等。最初用于臨床前研究和動物研究的是造血干細胞，在血液系統(tǒng)的大量應(yīng)用奠定了其良好的基礎(chǔ)，但是造血干細胞的研究成果并未達到研究者的預(yù)期，于是人們開始尋找新的替代。MSCs屬于成體干細胞中的一種，起源于中胚層和小范圍的腦神經(jīng)脊，具有來源廣泛、易體外分離擴增、組織修復(fù)能力強及向三胚層細胞強分化的多向分化潛能的特性[2]。因為缺乏表面特異標志物，MSCs目前尚無統(tǒng)一的定義標準。對人MSCs，國際細胞治療協(xié)會提出了以下幾點定義標準：①在標準培養(yǎng)條件下必須貼壁生長；②陽性表達CD105、CD73、CD90，同時缺乏造血干細胞表面標志物CD34、CD45、CD11a、CD19和人類白細胞抗原-DR；③在特殊刺激下，在體外能分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞[3]。

1.2MSCs的來源目前應(yīng)用于臨床前和臨床研究的MSCs主要來源于臍帶血、骨髓、脂肪等組織。近年來,源于人胎盤羊膜組織的人羊膜MSCs(human amnio-tic MSCs，hAMSCs)由于與骨髓MSCs(bone marrow MSCs,BMSCs)具有相似的生物學(xué)特征[4]，且取材更加方便，來源廣泛，具備極強的增殖能力和不受倫理學(xué)的限制等優(yōu)勢，成為新的組織工程學(xué)和替代細胞療法的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)，hAMSCs能有效增加缺血下肢部位的血流量和毛細血管密度[5]。還有報道指出，來源于人羊膜的hAMSCs在對肝臟疾病的分化潛能和治療中都產(chǎn)生了較好的作用[6]。

1.3MSCs的分化功能作為成體干細胞的一種，MSCs不僅可以分化為骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞等中胚層系細胞，還具有分化為內(nèi)胚層和神經(jīng)內(nèi)胚層細胞系的潛能。移植后的MSCs可分化為3種類型的細胞，分別是組織特異型細胞、功能相關(guān)型細胞和調(diào)整型細胞，而心肌細胞就屬于組織特異型細胞。1999年，Makino等[7]首次報道MSCs在體外經(jīng)5-氮雜胞苷成功誘導(dǎo)分化為心肌細胞，該研究顯示，培養(yǎng)出的細胞在透射電鏡下明顯觀察到心肌終端樣結(jié)構(gòu)。在適合的生理刺激下，MSCs能分化為心肌樣細胞，但是MSCs移植后改善心功能的機制是否是因為分化為有功能的心肌樣細胞產(chǎn)生作用，目前尚存在質(zhì)疑。移植的MSCs大多數(shù)于30 min穿過內(nèi)皮細胞進入血管周圍組織，其對受損器官的保護作用多發(fā)生于72 h， 在此時間內(nèi)能檢測到的MSCs移植組織少之又少[8]。另外，MSCs轉(zhuǎn)化的心肌樣細胞[9]是否能和宿主心肌同步收縮，該細胞是橫向分化還是細胞融合的結(jié)果，目前都尚無定論。

1.4MSCs的旁分泌作用實驗研究證明，MSCs移植后改善器官功能的效應(yīng)主要來自干細胞的自分泌和旁分泌作用[10]。旁分泌作用可以解釋許多與修復(fù)相關(guān)的潛能,這些潛能包括促進新生血管形成、減少梗死面積和瘢痕形成、改善心肌的收縮功能等。MSCs提供的微環(huán)境由其分泌的可溶性物質(zhì)、細胞表面分子以及細胞外基質(zhì)組成，其中最具有功能意義的是去分泌的可溶性因子。研究發(fā)現(xiàn)，MSCs通過產(chǎn)生一些造血細胞因子來發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，如血管內(nèi)皮生長因子、肝細胞生長因子、胰島素樣生長因子1、干細胞因子、腫瘤壞死因子α等[11]。這些細胞因子間接的抗凋亡、抗炎、抗纖維化等作用都促進了組織的內(nèi)源性修復(fù)。

1.5MSCs的免疫調(diào)節(jié)功能通過研究MSCs與各種不同免疫細胞的相互作用及MSCs與同種異體T細胞的相互影響，證明了MSCs的低免疫原性。MSCs對T細胞應(yīng)答具有較低的刺激閾，并且不能誘導(dǎo)同種異體T細胞的激活，要充分地激活T細胞需2個信號途徑：①T受體對主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)分子與抗原呈遞細胞表面抗原相結(jié)合的識別；②T細胞激活需要一個共刺激的信號，包括激活在T細胞內(nèi)的CD28和抗原呈遞細胞內(nèi)的CD80或CD86[12]。MSCs表面雖然能表達較低水平的MHCⅠ類分子，但是其缺乏MHCⅡ類分子和共刺激分子CD80或CD86，CD40的表達有利于形成MSCs的低免疫原性。盡管干擾素γ可刺激MHCⅠ類分子和Ⅱ類分子的表達，但仍不能激起可引起免疫反應(yīng)的MSCs的免疫原性。自然殺傷細胞是先天免疫系統(tǒng)中重要的效應(yīng)細胞，這類細胞對缺乏MHCⅠ類分子表達的細胞具有極強的溶解細胞的能力，同時，自然殺傷細胞也是重要的造血細胞移植過程的調(diào)節(jié)物；在體外，MSCs對自然殺傷細胞具有抑制作用，并能下調(diào)其增殖能力、細胞毒活性和細胞因子表達；但由于MSCs表面低水平的MHCⅠ類分子表達，自然殺傷細胞又對其有極強的殺傷作用[13]。

2MSCs的移植途徑

臨床研究顯示，MSCs的移植途徑主要有①靜脈移植：靜脈移植方法簡單，操作要求低，患者易于接受，但是該方法存在一些缺點，即在MSCs到達心肌發(fā)揮效應(yīng)之前會經(jīng)過肺循環(huán)，而肺循環(huán)會對MSCs產(chǎn)生誘捕，盡管MSCs具備極強的向損傷區(qū)歸巢的傾向，但在循環(huán)過程中到達心肌的細胞數(shù)量及在心肌中的歸巢定位還是受到不同程度的負性影響[14]；②經(jīng)冠狀動脈、靜脈灌注：冠狀動脈移植途徑是目前最常用的路徑，可根據(jù)支配損傷區(qū)域的動脈進行移植灌注，能較為準確地將MSCs定位到損傷區(qū)，但由靜脈移植的MSCs要經(jīng)過全身循環(huán)后到達靶區(qū)，移植效率低，現(xiàn)已很少使用；③心肌直接注射：該方法同外科手術(shù)相結(jié)合，定點移植MSCs，最大程度地發(fā)揮MSCs的生物學(xué)效應(yīng)[15]，是目前行冠狀動脈旁路移植術(shù)治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的首選移植途徑，但是因為該方法的有創(chuàng)性和侵入性，其臨床應(yīng)用受到局限。此外，還有其他移植途徑如骨髓動員、超聲微泡附注移植MSCs等，并且還在不斷的更新。

3MSCs對心血管疾病的治療

3.1缺血性心肌病在發(fā)展中國家，心臟病的發(fā)病率和病死率仍然很高，缺血性心肌病是導(dǎo)致臨床心力衰竭的主要原因。目前的治療雖能在一定程度上提高損傷后心功能的恢復(fù)，但不能代替已受損的心肌細胞。受目前治療的限制，MSCs移植替代療法成為一個萬眾矚目的熱點。基于嚴格的臨床前研究，MSCs移植最主要的問題是該細胞植入患者體內(nèi)的有效性和安全性。Strauer等[16]于2001年首次報道了1例男性心肌梗死患者接受自體骨髓單個核細胞經(jīng)皮下冠狀動脈導(dǎo)管移植，10周后，梗死區(qū)面積占左心室面積的比例從24.6%降低至15.7%，射血分數(shù)、心臟指數(shù)均增加20%～30%，移植后4個月，MSCs有效限制了梗死面積，并改善了心功能。Hare等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，對39例急性心肌缺血的患者經(jīng)靜脈移植途徑治療，3個月后患者心電圖報告提示室性心律失常發(fā)生率有效降低且伴隨肺功能的提高，左心室射血分數(shù)增加了6%。Williams等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，在對8例慢性心肌缺血患者直接心肌內(nèi)注射MSCs至梗死和纖維化區(qū)域，結(jié)果顯示，治療區(qū)域的心肌重構(gòu)且產(chǎn)生可收縮性；3個月后心臟舒張末容積和收縮末容積有效降低，特別是在1年后對該8例患者行連續(xù)全身CT，未發(fā)現(xiàn)有異位組織的生長，Holter心電監(jiān)視也未見連續(xù)的心律失常。近年來，國內(nèi)研究也證實了MSCs移植治療的可行性，有學(xué)者在對MSCs移植治療缺血性心臟病的研究分析中指出，無論是動物實驗研究，還是小樣本的臨床應(yīng)用研究均顯示MSCs移植的有效性及應(yīng)用的廣闊前景[19-20]。

3.2心力衰竭腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的失調(diào)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂及炎癥系統(tǒng)的失調(diào)是心力衰竭的重要發(fā)病機制。合理的藥物治療可以緩解心功能的損害，雖然能使患者的心功能得到一定的恢復(fù)，但仍達不到人們的預(yù)期。MSCs治療通過干擾炎癥的級聯(lián)反應(yīng)和強大的旁分泌作用，理論上能有效改善心力衰竭。2006年，Wang等[21]的研究將24例心力衰竭患者隨機分為兩組，在經(jīng)冠狀動脈內(nèi)MSCs移植治療后，治療組比對照組腦鈉肽水平在3個月后降低，而患者6 min行走測試能力卻升高；研究沒有發(fā)現(xiàn)治療組患者左心室功能恢復(fù)，但是治療組在隨訪中也沒有發(fā)生由MSCs治療可能引發(fā)的并發(fā)癥(包括心律失常和免疫反應(yīng))，這同樣證實了MSCs治療心力衰竭的可行性和安全性。2010年，Zeinaloo等[22]報道了1例冠狀動脈內(nèi)移植治療由擴張型心肌病引起的心力衰竭病例，結(jié)果顯示，治療后患者的心功能得到改善，生活質(zhì)量明顯提高。

3.3心律失常關(guān)于MSCs對心臟血流動力學(xué)治療的研究報道很多，對于MSCs治療心律失常和影響心肌電生理效應(yīng)的研究也有相關(guān)報道，這為MSCs治療心血管疾病的安全性和有效性及治療后并發(fā)癥的處理提供了有力的證據(jù)。2003年，Pak等[23]發(fā)現(xiàn)，在移植MSCs至豬的心臟時發(fā)生了交感神經(jīng)緊張興奮的現(xiàn)象，這有可能增加發(fā)生心律失常的風(fēng)險。但是,這一理論并未得到其他研究者的認同，2005年，Amado等[24]在對豬心肌移植MSCs的研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)由于心律失常而突然死亡的情況?，F(xiàn)在的研究認為，如果移植入心肌內(nèi)的細胞產(chǎn)生反常的電生理沖動，這極有可能產(chǎn)生一個自律性的電脈沖，導(dǎo)致許多心律失常疾病發(fā)生；但是，如果移植的細胞不能與存活的心肌產(chǎn)生電生理聯(lián)系，則反而擴大了損傷的心肌面積，導(dǎo)致心功能負荷加重[25]。還有一個興起的研究熱點是MSCs移植能產(chǎn)生特殊的離子通道，這有可能抑制心律失常的病灶點，以此代替外科手術(shù)和射頻消融術(shù)治療心律失常。

3.4心肌缺血/再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)MIRI是體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)術(shù)后心功能障礙和導(dǎo)致死亡的最主要原因。造成MIRI的原因主要有：①自由基損傷：活性氧類大量產(chǎn)生，超過自身清除能力，導(dǎo)致能量合成受阻[26]；②鈣離子超載：大量鈣離子沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化過程，使線粒體功能障礙導(dǎo)致細胞能量供應(yīng)不足，最終導(dǎo)致細胞死亡[27]；③能量代謝障礙：心肌缺血時線粒體片段化，線粒體膜的分裂/融合平衡被打破，導(dǎo)致線粒體功能障礙，這一過程主要依賴線粒體融合蛋白1和線粒體融合蛋白2的調(diào)控[28]；④炎性因子的影響[29]；⑤心肌胰島素抵抗[30-32]。目前對于MIRI的治療采取多環(huán)節(jié)、多階段和多學(xué)科的聯(lián)合治療方案。主要有藥物治療(如降糖藥、他汀類藥物、麻醉類藥物等)、缺血預(yù)處理治療、缺血后治療、基因治療等治療方式，但總體治療效果不滿意，病死率仍然較高。而干細胞替代療法引發(fā)國內(nèi)外學(xué)者廣泛的關(guān)注。MSCs在MIRI發(fā)生、發(fā)展的各個階段都表現(xiàn)出一定的修復(fù)作用，分泌釋放的一些生長因子(如血管內(nèi)皮細胞生長因子、肝細胞生長因子、重組人角質(zhì)細胞生長因子、人單核細胞趨化蛋白1、基質(zhì)細胞衍生因子1、成纖維細胞生長因子等)刺激對內(nèi)生性細胞的修復(fù)；同時，在MIRI的炎癥環(huán)境中，MSCs可釋放白細胞介素6、白細胞介素10、轉(zhuǎn)化生長因子β、前列腺素E2、一氧化氮等因子，在局部形成了一個抗炎的區(qū)域，同時這些抗炎因子也促進了MSCs向損傷區(qū)域歸巢[33]。徐風(fēng)等[34]在大鼠開胸阻斷前降支30 min,開放再灌注2 h構(gòu)建的MIRI模型中，經(jīng)MSCs干預(yù)后該組對心肌的修復(fù)明顯好于胰島素抵抗組，這進一步證明了MSCs移植對MIRI的修復(fù)作用。但是，對于心內(nèi)直視手術(shù)必須的技術(shù)手段-體外循環(huán)，MSCs移植治療后MIRI目前未見相關(guān)報道，值得進行更深入的探索。另外，有研究表明，在大鼠腦缺血損傷再灌注模型中，缺血/再灌注損傷24 h后，經(jīng)尾靜脈移植hAMSCs 1周后，缺血損傷區(qū)大鼠神經(jīng)功能明顯改善，hAMSCs在損傷區(qū)存活[35]。hAMSCs對體外循環(huán)后MIRI 也具有修復(fù)作用，相關(guān)報道較少見，值得進一步研究。

4小結(jié)

現(xiàn)階段研究證明，MSCs移植憑借其強大的修復(fù)和分泌功能，對心肌細胞的修復(fù)和心功能的恢復(fù)具有極大的促進作用，同時也表明了MSCs移植替代療法的安全性和有效性。但是，MSCs治療能否改善體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)后MIRI，值得進一步研究。而對于hAMSCs能否成為細胞替代療法新的細胞來源及其在對心血管疾病的治療上，能否為治療帶來令人滿意的高效性和穩(wěn)定性等問題都有必要進行更深入的探索。

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Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Cardiovascular DiseasesWUHong-kun,LIANGGui-you.(DepartmentofCardio-ThoracicSurgery,ZunyiMedicalCollegeAffiliatedHospital,Zunyi563003，China)

Abstract：Mesenchymal stem cells(MSCs) are a category of adult stem cells with wide self-renewal and differentiation potential,and broad prospects in the field of transplantation and tissue repair and regeneration.In recent years,the stem cell replacement therapy has become a hot spot in the treatment of cardiovascular diseases.Numerous studies in animal models have demonstrated the ability of transplanted MSCs to renovate and differentiate into cardiomyocytes and vasculature cells.In clinical trials,MSCs therapy improved left ventricular function,induced reverse remodeling,decreased infarction size and relieved ischemic-reperfusion injury.Here reviews the current understanding of MSCs biological features and MSCs in the treatment of cardiovascular disease.

Key words:Ischemic-reperfusion injury; Mesenchymal stem cells; Myocardium; Therapy

收稿日期：2014-10-10修回日期：2014-12-15編輯：鄭雪

基金項目：貴州省科技攻關(guān)項目(SZ字〔2014〕3022號);遵義市科技攻關(guān)項目(遵義市科合社字〔2013〕38號)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.017

中圖分類號：R654.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2538-04