藥物基因組學(xué)對器官移植后他克莫司藥動學(xué)影響的研究進(jìn)展

李丹瀅，葛衛(wèi)紅

(南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008)

藥物基因組學(xué)對器官移植后他克莫司藥動學(xué)影響的研究進(jìn)展

李丹瀅，葛衛(wèi)紅

(南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008)

通過分析、歸納、總結(jié)發(fā)表的文獻(xiàn)，闡述藥物基因組學(xué)對器官移植后他克莫司藥動學(xué)的研究進(jìn)展。CYP3A5基因型指導(dǎo)他克莫司給藥使得更多患者在術(shù)后更早達(dá)到目標(biāo)血藥濃度。其他基因變異也會導(dǎo)致他克莫司藥動學(xué)差異。其中，CYP3A4*22和POR*28基因多態(tài)性最具潛力。其余突變位點與他克莫司給藥劑量的關(guān)系尚未有明確的研究結(jié)論。患者的遺傳信息能夠幫助醫(yī)生在實施器官移植后，為患者設(shè)計更好的他克莫司個體化用藥方案。

藥物基因組學(xué)；他克莫司；器官移植；藥動學(xué)

鈣調(diào)磷酸酶抑制藥(calcineurin inhibitor，CNI)為器官移植術(shù)后預(yù)防和治療急性排斥反應(yīng)的一線藥物。他克莫司因其能更有效地保護(hù)移植器官，減少心血管病風(fēng)險，提高移植物的長期存活率，已取代環(huán)孢素成為首選CNI[1-2]。他克莫司口服生物利用度個體差異大，治療窗窄。劑量過大、血藥濃度過高時，易產(chǎn)生難以與排異反應(yīng)相區(qū)分的腎毒性；劑量不足、血藥濃度過低時，會出現(xiàn)排異反應(yīng)影響療效。因此，監(jiān)測他克莫司血藥濃度已成為口服他克莫司患者的常規(guī)檢查項目[3]。人口統(tǒng)計學(xué)因素和藥物相互作用是能夠引起不同患者對他克莫司體內(nèi)處置差異的兩個因素[4]。此外，越來越多的研究者開始關(guān)注導(dǎo)致個體間他克莫司藥動學(xué)差異的遺傳學(xué)理論基礎(chǔ)[5-8]。

1 他克莫司藥動學(xué)

他克莫司的主要吸收部位在胃腸道上部，口服后吸收不完全且個體差異較大。大多數(shù)患者約2 h血藥濃度可達(dá)峰值，但也有患者達(dá)峰時間長達(dá)6 h。這可能是由于作為他克莫司主要轉(zhuǎn)運體的P-糖蛋白(ABCB1基因編碼)，在不同患者體內(nèi)表達(dá)量及活性存在差異。他克莫司吸收后廣泛分布于體內(nèi)，和紅細(xì)胞及血漿蛋白高度結(jié)合。他克莫司在肝臟和小腸被CYP3A亞家族(主要是CYP3A4和CYP3A5)代謝失活，產(chǎn)生至少9種代謝產(chǎn)物，并主要通過膽汁排出(﹥90%)[9-10]。與環(huán)孢素相反，CYP3A5較之CYP3A4，在他克莫司的代謝中發(fā)揮更大的作用[11-12]。他克莫司口服或靜脈給藥后少于1%以原型出現(xiàn)在尿中[13]，這表明其在消除之前幾乎完全被代謝?？梢奀YP3A及ABCB1基因突變是造成他克莫司藥動學(xué)個體差異的重要決定因素[14]。

最近，一種新型他克莫司制劑(Tacrolimus-OD，Advagraf?)被批準(zhǔn)上市。該制劑在藥動學(xué)性質(zhì)方面具有緩慢吸收的特點，能夠更有效地控制釋放速率，使傳統(tǒng)的每日兩次給藥改為每日一次，從而增加患者的順應(yīng)性[15]。

2 細(xì)胞色素P4503A5(CYP3A5)

2001年，KUEHL等[16]首先發(fā)現(xiàn)，位于CYP3A5基因第3內(nèi)含子第6986位的A > G突變(rs776746)，會直接影響CYP3A5酶的表達(dá)水平。野生型患者可正常表達(dá)CYP3A5酶，而雜合型及突變型患者CYP3A5酶表達(dá)量則顯著降低甚至為零。隨后，這一發(fā)現(xiàn)不斷被其他研究團(tuán)隊所證實[17]。不同種族間的CYP3A5酶表達(dá)水平也存在差異，只有5%～15%的高加索人能夠正常表達(dá)CYP3A5酶，而亞洲人(30%)和非洲人后裔(70%)能夠正常表達(dá)者更多[16-18]。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：野生型患者在腎移植后需要更高劑量的他克莫司才能達(dá)到有效藥物濃度[19-21]。這一發(fā)現(xiàn)隨后在不同種族的成年或兒童腎移植患者中得到驗證[22-24]。此外，在接受心臟、肝臟及肺移植后，野生型患者同樣需要服用更多的他克莫司[25-27]。兩篇Meta分析(分別納入1 443和2 028例腎臟移植患者)同樣也證實，CYP3A5酶與他克莫司用藥量之間存在基因-劑量依賴關(guān)系[28-29]。

BIRDWELL等[30]利用基因芯片對399例腎移植患者共2 025個與他克莫司代謝相關(guān)的基因多態(tài)性位點進(jìn)行了篩查。經(jīng)過人口統(tǒng)計學(xué)和臨床因素的校正后發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3是影響他克莫司給藥劑量的最相關(guān)因素，可解釋他克莫司在39%不同個體間“濃度/劑量”差異。非洲裔人群的突變率最低，因此他們所需要他克莫司劑量較之白色人種更高。PASSEY等[31]利用群體藥動學(xué)(pop-PK)的方法擬合了他克莫司給藥劑量公式，用于臨床實踐中計算不同個體他克莫司起始劑量。除了4個臨床因素外(移植年齡、移植后時間、鈣通道阻滯藥使用與否、激素使用與否)，此公式還包括了CYP3A5的基因型。足見該基因多態(tài)性位點對他克莫司代謝的重要性。

不良反應(yīng)方面，如若不考慮患者基因類型，統(tǒng)一按照傳統(tǒng)的基于體質(zhì)量的給藥劑量用藥，則野生型患者可能會由于他克莫司藥物濃度不達(dá)標(biāo)而增加發(fā)生急性排異反應(yīng)的風(fēng)險，相反突變型患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險也會增加。然而臨床實踐中不同CYP3A5*3基因型患者的急性排異反應(yīng)或不良反應(yīng)發(fā)生率并沒有顯著性差別[32]。這可能由于幾乎所有器官移植患者術(shù)后均采用聯(lián)合治療，并且他克莫司持續(xù)低暴露水平的時間有限。

雖然CYP3A5基因型已被證實與他克莫司藥物濃度相關(guān)，然而依據(jù)該基因設(shè)計的他克莫司個體化用藥方案，與僅依賴藥物濃度監(jiān)測的傳統(tǒng)方案相比，是否會產(chǎn)生更好的療效尚不可知[33]。這主要是由于缺少大量的多中心、隨機(jī)、對照臨床試驗的數(shù)據(jù)支持。TACTIC試驗是在法國進(jìn)行的一個多中心腎臟移植試驗[34]。280例腎移植患者被隨機(jī)分成兩組，一組采用標(biāo)準(zhǔn)他克莫司起始劑量組(0.1 mg·kg-1，bid)，另一組為基于患者CYP3A5基因型設(shè)計起始劑量(不表達(dá)或表達(dá)患者，0.075或0.15 mg·kg-1，bid)。結(jié)果證實在CYP3A5基因型指導(dǎo)組中，患者他克莫司濃度達(dá)標(biāo)率更高(基因型指導(dǎo)用藥組和標(biāo)準(zhǔn)給藥組達(dá)標(biāo)率分別為43.2%，29.1%)，且給藥時間更短，劑量調(diào)整次數(shù)更少。然而，兩組間觀察到的移植存活率、急性排異反應(yīng)發(fā)生率、移植后功能延遲恢復(fù)發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率均無差異，這可能與所有的患者均采用聯(lián)合免疫方案治療相關(guān)[35]。遺憾的是，此類已得到結(jié)果的臨床試驗僅此1例。

3 其他位點

CYP3A5*3是目前最有效的他克莫司給藥劑量預(yù)測指標(biāo)。然而該位點并不能解釋所有的變異情況。例如，在TacTic試驗中，基于CYP3A5基因型給藥組的患者中，只有43.2%在最初的穩(wěn)定階段達(dá)到目標(biāo)血藥濃度。有理由推測其他基因突變也能夠?qū)λ四舅幬锎x造成影響。

藥物轉(zhuǎn)運體ABCB1存在較多等位基因位點，已有超過50個位點被發(fā)現(xiàn)。鑒于該基因在他克莫司吸收、分布、排泄中的重要性，這些等位基因?qū)λ四舅巹訉W(xué)的影響被廣泛地研究。ABCB1基因多態(tài)性存在連鎖不平衡現(xiàn)象，最受關(guān)注的有3435 C﹥T、1236 C﹥T和2677 G﹥T/A。然而這些位點對ABCB1蛋白表達(dá)和功能的影響尚不清楚。3435 C﹥T可能會改變ABCB1的mRNA、蛋白表達(dá)水平和ABCB1的底物特異性，但是這些研究結(jié)果尚未得到廣泛重現(xiàn)[36-37]。

CYP3A4*1B，位于CYP3A4基因啟動子392位點A﹥G的突變，是另一個正在研究中的等位基因，已被證實與CYP3A4活性增加有關(guān)。然而，該結(jié)果尚沒有相一致的報道，且CYP3A4*1B對他克莫司體內(nèi)過程的影響尚不明確。攜帶該等位基因突變的患者需要更高劑量的他克莫司，但這很大程度上與CYP3A5*1等位基因的改變有關(guān)[5]。

CYP3A4*22位于CYP3A4基因第6內(nèi)含子(rs 35599367，C﹥T)，在高加索人中的突變頻率為5%。該位點與CYP3A4 mRNA表達(dá)量的降低及體外CYP3A4酶活性的降低密切相關(guān)[38]。ELENS等[39]發(fā)現(xiàn)攜帶等位基因T的腎臟移植患者所需他克莫司水平較低。加入CYP3A4*22基因多態(tài)性因素后，他克莫司給藥劑量公式的精確性得到了提高[40]。更重要的是，該位點對他克莫司藥物濃度的影響與CYP3A5基因無連鎖不平衡關(guān)系。遺憾的是目前報道該位點在亞洲人群中的突變頻率為零[41]。

細(xì)胞色素P450氧化還原酶(cytoehrome P450oxidoreduetase，POR)是目前發(fā)現(xiàn)的所有肝微粒體CYP同工酶唯一的電子供體，在CYP介導(dǎo)的藥物代謝中發(fā)揮著重要的作用[42]。POR基因已經(jīng)被證實有超過100種的等位基因，其中POR*28(rs1057868，C﹥T)會誘導(dǎo)503位點的丙氨酸向纈氨酸的改變，該等位基因的突變頻率為28%[43]。ELENS等[44]和DE JONGE等[45]均發(fā)現(xiàn)，同樣是CYP3A5酶表達(dá)者，攜帶POR*28 TT及TC型患者與CC型患者相比，所需他克莫司劑量要高25%。前者需要更多的時間才能達(dá)到他克莫司有效濃度，且移植術(shù)后早期體內(nèi)暴露處于較低水平。

由NR1I2編碼的人孕烷X受體是調(diào)節(jié)CYP3A和ABCB1表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子。他克莫司劑量與不同NR1I2基因型的關(guān)系尚未得到一致性結(jié)論[46]。他克莫司劑量和中國人群CYP3A4*18B之間的關(guān)聯(lián)性同樣需要獨立的臨床試驗證實[47]。PPAR-α基因多態(tài)性作為影響CYP3A4活性的遺傳決定因素的正處于熱門階段，但其與他克莫司的關(guān)系尚沒有研究明確[48]。

4 結(jié)束語

器官移植患者需要終生服用免疫抑制藥物并頻繁地承受毒性反應(yīng)，缺乏安全有效的用藥指導(dǎo)會帶來災(zāi)難性后果甚至死亡。雖然治療藥物監(jiān)測對他克莫司在臨床的合理用藥有較好的意義[49]，但越來越多的器官移植醫(yī)生寄希望藥物基因組學(xué)能夠提示患者發(fā)生不良反應(yīng)或治療失敗的風(fēng)險。

然而，除CYP3A5*3等位基因外，基因突變對他克莫司藥動學(xué)的影響仍然尚不明確。更重要的是，幾乎沒有隨機(jī)、對照臨床試驗結(jié)果證實基于藥物基因組學(xué)原理設(shè)計的他克莫司給藥方案能夠使得患者獲益。目前正在開展的幾個類似試驗將有希望回答CYP3A5基因型能否在嚴(yán)格的血藥濃度監(jiān)測下提高臨床療效。此外，綜合人口統(tǒng)計學(xué)、臨床診斷及遺傳學(xué)信息的劑量預(yù)測公式亦可被開發(fā)并用于定量的用藥指導(dǎo)，從而限制早期的藥物過量暴露或避免給藥劑量不足。但這些研究仍需要由獨立的、精心恰當(dāng)?shù)呐R床試驗重復(fù)驗證，且必須差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

可以預(yù)見，下一個十年依然是他克莫司在臨床應(yīng)用發(fā)揮巨大作用時期，藥物基因組學(xué)對他克莫司藥動學(xué)影響的研究依然值得去嘗試。

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DOI 10.3870/yydb.2015.08.019

2014-09-10

2014-11-24

李丹瀅(1983-)，女，江蘇南京人，主管藥師，碩士，研究方向：藥物基因組學(xué)。電話：025-83105670，E-mail：haidi_li@126.com。

葛衛(wèi)紅(1962-)，女，江蘇海門人，主任藥師，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：025-83304616，E-mail：6221230@sina.com。

R976；R969.1

A

1004-0781(2015)08-1059-05