腦白質(zhì)疏松的相關(guān)研究新進(jìn)展

霍　迪(綜述)，豐宏林(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001)

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腦白質(zhì)疏松的相關(guān)研究新進(jìn)展

霍迪△(綜述)，豐宏林※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：腦白質(zhì)疏松(LA)是一個(gè)影像學(xué)描述性術(shù)語，磁共振檢測(cè)效果優(yōu)于CT。內(nèi)皮功能障礙、慢性缺血及血腦屏障受損可能在發(fā)病機(jī)制中起主要作用，但具體的機(jī)制尚需完善。LA被認(rèn)為是小血管疾病，常見于老年人群中，LA與很多血管相關(guān)危險(xiǎn)因素的關(guān)聯(lián)性仍存在諸多爭(zhēng)議，尚需大量試驗(yàn)驗(yàn)證。不同程度LA可影響認(rèn)知功能，LA可能加重缺血性卒中預(yù)后不良，同時(shí)可能增加溶栓后出血的風(fēng)險(xiǎn)性。該文對(duì)LA的發(fā)病機(jī)制、影像學(xué)特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素以及臨床表現(xiàn)進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：腦白質(zhì)疏松癥；危險(xiǎn)因素；腦血管障礙

腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis, LA)是純粹用來形容白質(zhì)病變?cè)谀X部掃描上看到的描述性的詞語，而不是一個(gè)在病理實(shí)體上看到的明確定義。在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，LA被視為是沒有治療結(jié)果的偶然的表現(xiàn)，然而現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明它與認(rèn)知功能下降、腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)性等有關(guān)。近幾年LA患病率越來越高，且其臨床重要性越來越被大家所認(rèn)可。隨著人口老齡化加重，LA患者可能會(huì)逐漸增多，其嚴(yán)重程度也可能會(huì)進(jìn)一步加重。因此，對(duì)LA的相關(guān)危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制以及臨床表現(xiàn)等的認(rèn)識(shí)就變得越來越重要?，F(xiàn)對(duì)LA的發(fā)病機(jī)制、影像學(xué)特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜述。

1LA的病理生理學(xué)變化及發(fā)病機(jī)制

1.1LA的病理學(xué)變化主要病理表現(xiàn)為腦室周圍前后角、深部及半卵圓中心的腦白質(zhì)脫髓鞘改變。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙被認(rèn)為在LA的病理學(xué)變化中發(fā)揮了重要作用[1]。然而,研究顯示，雖然內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能在小血管疾病發(fā)展中發(fā)揮作用，但其不太可能只對(duì)這一個(gè)類型的血管病起作用，也會(huì)發(fā)生在其他類型的腦血管病中[2]。受損的內(nèi)皮細(xì)胞使血漿蛋白泄漏到血管壁，然后血管壁膨脹，隨后透明變性并纖維化，導(dǎo)致血管壁增厚、血管腔變窄、血流減少。慢性局部缺血及血腦屏障破壞等原因所導(dǎo)致的潛在的有毒物質(zhì)進(jìn)入大腦，可損害神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。LA患者腦組織中常發(fā)現(xiàn)伴有腔隙性腦梗死。在小血管性LA患者中腦小血管周圍空間可能擴(kuò)大[3]。由于血管壁通透性增加，造成血液成分的滲漏，在血管周圍可出現(xiàn)血液成分，引起腦部微出血，這在LA中較常見。

1.2LA的發(fā)病機(jī)制

1.2.1血管結(jié)構(gòu)因慢性缺血而引起組織損傷可能是LA發(fā)展的原因[3]。LA病變主要位于大腦半球深部腦白質(zhì), 該區(qū)由深穿支動(dòng)脈供血, 很少或完全沒有側(cè)支循環(huán)，同時(shí)很多學(xué)者認(rèn)為腦白質(zhì)處于分水嶺區(qū)域，即供血?jiǎng)用}之間的邊界地帶，因此這些供血區(qū)域的白質(zhì)可能存在相對(duì)低的灌注壓，由此導(dǎo)致全身動(dòng)脈血壓相應(yīng)降低的可能性增加，進(jìn)而導(dǎo)致缺血。

1.2.2小血管疾病缺血再次發(fā)生而引起缺血?jiǎng)用}供應(yīng)的白質(zhì)發(fā)生病變，是更為廣泛接受的理論[3]。動(dòng)脈狹窄引起血管下游區(qū)域慢性低灌注，導(dǎo)致腦白質(zhì)病變。也有人發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈病理改變降低了血管自動(dòng)調(diào)節(jié)擴(kuò)張的能力，使大腦易受全身動(dòng)脈血壓降低的影響[4]。

1.2.3血腦屏障血腦屏障受到破壞時(shí)，一般不能穿透血腦屏障的血漿成分因此進(jìn)入腦間隙和腦實(shí)質(zhì)，受損害的部分可能在腦成像及組織學(xué)中呈現(xiàn)出白質(zhì)病變[5-6]。年齡的增長(zhǎng)可增加血腦屏障的通透性。Topakian等[5]證實(shí)在小血管疾病中，血腦屏障的通透性增加，在伴L(zhǎng)A的小血管疾病中尤為明顯。

1.2.4炎性反應(yīng)炎性反應(yīng)破壞血腦屏障通透性，導(dǎo)致LA形成[7]。同時(shí)有人認(rèn)為炎性反應(yīng)隱匿于動(dòng)脈硬化過程中[8]。在炎性反應(yīng)過程中，可產(chǎn)生不同的炎性反應(yīng)因子，其中高敏C反應(yīng)蛋白、髓過氧化物酶及脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2被食品藥品管理局批準(zhǔn)為血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)標(biāo)志。Wright等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在隨機(jī)卒中樣本中，高敏C反應(yīng)蛋白和髓過氧化物酶與腦白質(zhì)病變的容積存在相關(guān)性，進(jìn)一步提示血管炎性在病因中的作用。

1.2.5頸靜脈回流受阻LA患者中血管性水腫、微出血及內(nèi)皮功能障礙可促進(jìn)靜脈缺血，在側(cè)腦室及皮質(zhì)下區(qū)域的LA為大腦深靜脈回流部位及腦深淺靜脈之間的分水嶺區(qū)域[10]。另外腦室周圍小靜脈膠原纖維、視網(wǎng)膜及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)及靜脈擴(kuò)張與LA嚴(yán)重度相關(guān)。腦靜脈高壓引起下游靜脈流出減少可能在LA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。頸內(nèi)靜脈是主要的腦靜脈引流途徑，隨年齡的老化回流頻率增加，長(zhǎng)期持續(xù)或重復(fù)逆行傳播腦靜脈壓和靜脈流出的不足，可能會(huì)導(dǎo)致慢性腦靜脈高血壓、腦靜脈結(jié)構(gòu)異常的變化。

2LA的影像學(xué)表現(xiàn)

LA的CT表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)域內(nèi)雙側(cè)對(duì)稱呈斑片狀或彌漫性分布的低密度灶，病灶邊緣模糊，常呈月暈狀，早期常在額葉及枕葉發(fā)現(xiàn)，后逐漸波及腦室周圍及半卵圓中心區(qū)域，CT值比正常低5~10 HU，且不強(qiáng)化，可伴有腦萎縮及腦室擴(kuò)張。LA的磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)表現(xiàn)為MRI T1加權(quán)像呈低或等信號(hào)、T2加權(quán)像或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列呈高信號(hào)。在檢測(cè)微小病灶上，MRI較CT更敏感，能檢測(cè)出更多的小的白質(zhì)病變?cè)?，而在中或大病灶的檢測(cè)方面，MRI與CT在分辨上作用幾乎相等。在頂枕及幕下區(qū)域，MRI的檢出效果優(yōu)于CT，在額葉及基底核區(qū)，兩種方式?jīng)]有區(qū)別。但在磁共振的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列中，在額葉及頂枕區(qū)，MRI較CT檢測(cè)效果更顯著[11]。疾病的進(jìn)展往往遵循一個(gè)通用的模式，側(cè)腦室周圍白質(zhì)病變最初形成于頂葉的側(cè)腦室前角，但隨著疾病的進(jìn)展逐漸向側(cè)腦室周圍延伸。深部白質(zhì)病變一般首先發(fā)生在額葉，并隨后波及頂枕葉，較罕見累及腦干及基底核。常用計(jì)算LA容積的方法為視覺分級(jí)，將磁共振作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的Fazekas量表較常用[12]。

3LA的臨床表現(xiàn)

LA患者一般無臨床癥狀，但有癥狀的患者其臨床上的表現(xiàn)卻是各種各樣的。其起病緩慢，可表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降、抑郁、步態(tài)不穩(wěn)以及卒中風(fēng)險(xiǎn)增加等。近一半以上的中老年患者在影像學(xué)中發(fā)現(xiàn)不同程度的LA，逐漸進(jìn)展的廣泛的LA可引起與之相關(guān)的認(rèn)知功能下降，尤其以小血管病引起的區(qū)域更為明顯[13]。Park等[14]研究發(fā)現(xiàn)，LA可預(yù)測(cè)交通事故，試驗(yàn)認(rèn)為皮質(zhì)下LA較腦室周圍LA更易出現(xiàn)交通事故，此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也間接體現(xiàn)了所謂LA無癥狀患者的潛在癥狀。有研究證實(shí)，LA的嚴(yán)重度可獨(dú)立預(yù)測(cè)抑郁癥狀，但隨著時(shí)間的推移，部分白質(zhì)的變化和抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)可由于功能性活動(dòng)的喪失而終止[15]。Srikanth等[16]隨訪發(fā)現(xiàn)，在近1年的時(shí)間里，36%的LA老年患者至少跌倒1次，11%的LA老年患者只跌倒1次，結(jié)合他們的影像學(xué)圖像發(fā)現(xiàn)，LA容積越大，其步態(tài)變化的評(píng)分越高。LA對(duì)于急性卒中血管事件有一定臨床意義。Neumann-Haefelin等[17]發(fā)現(xiàn)LA可增加急性缺血性腦卒中溶栓后癥狀性腦出血的危險(xiǎn)性。Henninger等[18]研究表明，LA可預(yù)測(cè)伴有顱內(nèi)前循環(huán)頸內(nèi)大動(dòng)脈閉塞患者的預(yù)后。LA影響卒中的具體機(jī)制尚不完全清楚，但有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)A可以減少腦血流量及血管儲(chǔ)備，并因此可以降低急性卒中的組織存活率[19]，有一些研究支持這一理論，并進(jìn)一步認(rèn)為嚴(yán)重的LA與缺血半暗帶面積減少有關(guān)聯(lián)，推測(cè)LA相關(guān)的慢性低灌注可促進(jìn)腦部側(cè)支循環(huán)的發(fā)展[18]。研究表明，因LA引起的微觀結(jié)構(gòu)改變，可能影響更廣泛的大腦區(qū)域，導(dǎo)致特定類型的腦功能衰退，且皮質(zhì)周圍型LA較皮質(zhì)下型LA更易發(fā)生大腦功能下降[20-21]。

4LA的危險(xiǎn)因素

4.1年齡和高血壓雖然LA是一種病理現(xiàn)象，但它可能在一定程度上是正常老化過程的一部分，年齡可能是LA發(fā)展最重要的危險(xiǎn)因素[14]。大部分試驗(yàn)顯示，伴有高血壓的LA患者，年齡越大，其LA越顯著，高齡患者中LA的檢出率較高，其中超過90%的80歲以上老年人伴隨LA癥狀[13-22]。LA大多來自于小血管病變，高齡可加速小動(dòng)脈硬化，引起慢性缺血致LA[23-24]。高血壓可引起顱內(nèi)小血管內(nèi)壁增厚及玻璃樣變性，積累到引起相應(yīng)白質(zhì)血液循環(huán)障礙時(shí)可引起缺氧性脫髓鞘，進(jìn)而在相應(yīng)部位出現(xiàn)LA[4]。收縮壓和(或)舒張壓的增高均促進(jìn)LA的進(jìn)展，血壓晝夜變化也可能與LA有關(guān)[25]。

4.2糖尿病、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥有試驗(yàn)證明糖尿病、血脂異常更可能與大血管疾病相關(guān)[26-27]。關(guān)于兩者與LA的相關(guān)性一直存在諸多矛盾。研究發(fā)現(xiàn)，急性卒中伴L(zhǎng)A患者中，糖尿病及血脂異常者比不伴L(zhǎng)A所占比例大[22]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)伴L(zhǎng)A的糖尿病患者比不伴L(zhǎng)A的血液中胰島素水平高，提示LA可能促進(jìn)胰島素抵抗[28]。兩者與LA的關(guān)聯(lián)性及機(jī)制尚需進(jìn)一步明確。高同型半胱氨酸血癥被認(rèn)為是小血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與大血管病的相關(guān)性不顯著[29]。高同型半胱氨酸血癥通過內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、 脂質(zhì)代謝紊亂等機(jī)制導(dǎo)致血管病變，它是卒中患者LA的一個(gè)危險(xiǎn)因素，即使輕度增高，也可以顯著增加腦微血管病變的嚴(yán)重程度[30]。

4.3性別研究認(rèn)為,女性比男性有更高的LA患病率及嚴(yán)重程度，這可能與女性微血管腦缺血的敏感性更強(qiáng)有關(guān)[31]。有報(bào)道認(rèn)為在內(nèi)源性激素的影響下，任何年齡段的女性腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能均比同齡男性更好，在急性缺血性卒中情況下，其缺血半暗帶可能更易出現(xiàn)可逆，這一理論也支持上述觀點(diǎn)[31-32]。但有報(bào)道與該理論相違背，認(rèn)為沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)支持女性比男性有更強(qiáng)的腦白質(zhì)缺血易患性，同時(shí)進(jìn)一步證實(shí)可能是因?yàn)槟挲g因素及早期血管性死亡事件多發(fā)于男性而引起上述性別影響LA的認(rèn)識(shí)[33]。關(guān)于性別與LA關(guān)系的研究仍存在爭(zhēng)議，尚需更完善的試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證上述觀點(diǎn)。

4.4動(dòng)脈硬化目前，動(dòng)脈粥樣硬化與卒中及小血管病變有很強(qiáng)的關(guān)系已得到認(rèn)可，但頸動(dòng)脈粥樣硬化與急性缺血性卒中患者LA的關(guān)系仍然存在爭(zhēng)議[22-34]。有兩種機(jī)制表明頸動(dòng)脈粥樣硬化可能與LA有關(guān)：①頸動(dòng)脈粥樣硬化的存在提示可能存在更廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈僵硬度增加，這些都可能影響腦部小的穿通動(dòng)脈及小動(dòng)脈；②嚴(yán)重的頸動(dòng)脈疾病可能導(dǎo)致腦灌注不足，慢性灌注不足被認(rèn)為是LA的重要病因，降低血管的儲(chǔ)備頸動(dòng)脈疾病也可能增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。Ben-Assayag等[35]認(rèn)為，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度與頸動(dòng)脈斑塊是一個(gè)累積的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，將LA的過程認(rèn)為是危險(xiǎn)因素的累積，那么最終可假設(shè)有更嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化的患者患嚴(yán)重LA的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此可推論，慢性動(dòng)脈粥樣硬化疾病可能是LA及其進(jìn)展的基本病理生理。但Schulz等[34]認(rèn)為，LA與頸動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素存在分布差異，兩者不具有相關(guān)性。關(guān)于動(dòng)脈硬化是否與LA相關(guān)及其具體機(jī)制，仍需進(jìn)一步完善驗(yàn)證。

5結(jié)語

近年來隨著對(duì)LA的不斷研究，人們對(duì)其有了更深的認(rèn)識(shí)。LA的患病并非偶然，常見于中老年人群中，存在相應(yīng)的發(fā)病機(jī)制。同時(shí)LA患者并非沒有癥狀，它可引起認(rèn)知功能障礙，也影響著腦卒中的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后。目前對(duì)于LA的研究仍然在繼續(xù)，其確切的發(fā)病機(jī)制及影響因素等的研究仍待明確。相信隨著研究者們的不懈努力，LA的機(jī)制及診療終會(huì)被攻克。

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繼發(fā)癥繼發(fā)癥(Secondary disease)也稱續(xù)發(fā)癥，是指與原發(fā)病有明確的因果關(guān)系。在原發(fā)病的發(fā)生、發(fā)展過程中，由于機(jī)體的統(tǒng)一性、臟器間的相關(guān)性、病情擴(kuò)展、免疫復(fù)合物-變態(tài)反應(yīng)以及內(nèi)環(huán)境失衡而累及其他臟器，必將發(fā)生密切的因果關(guān)系。例如：慢性支氣管炎-阻塞性肺氣腫-肺心病。又，繼發(fā)癥除原發(fā)病可出現(xiàn)，其他兼癥也能發(fā)生。

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New Progress in the Research of LeukoaraiosisHUODi,FENGHong-lin. (DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Leukoaraiosis (LA) is a descriptive term in terms of imaging,it can be exposed more clearly by magnetic resonance imaging than computed tomography.The impairment of endothelial function,chronic ischemia and impaired blood-brain barrier may play major roles in the pathogenesis of the disease,but the exact mechanisms still need to be improved. LA is considered to be a kind of small vessel disease,and is found commonly in the elderly population.The correlation between leukoaraiosis and vascular-related risk factors is still controversial,that it needs to be testified by amounts of experiments. LA of various degrees may affect cognitive function. LA may aggravate the prognosis of ischemic stroke,and may increase the risk of bleeding after thrombolysis.Here is to make a review of the pathogenesis,imaging characteristics,risk factors and clinical manifestations of LA.

Key words：Leukoaraiosis; Risk factors; Cerebrovascular disorders

收稿日期：2013-12-09修回日期：2014-06-09編輯：孫洪芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.028

中圖分類號(hào)：R743

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)02-0269-03