尿KIM-1在對比劑腎病早期診斷中的臨床意義

韓世飛，王學(xué)敏，韓勝華，曹雪濱

· 論著 ·

尿KIM-1在對比劑腎病早期診斷中的臨床意義

韓世飛，王學(xué)敏，韓勝華，曹雪濱

目的了解血清腎臟損傷因子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）對經(jīng)皮冠狀動脈造影（CAG）/介入治療（PCI）患者早期腎毒性的評估價值。方法選擇2014年2月～2014年6月在衡水市人民醫(yī)院心內(nèi)科接受CAG/PCI治療的患者46例。于術(shù)前、術(shù)后12 h、72 h分別測定血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、胱抑素C（Cys C）、尿腎臟損傷因子-1（KIM-1）、尿微量白蛋白（u-mALB）、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG酶）水平變化。結(jié)果46例CAG/PCI術(shù)前無腎功能損害患者中4例患者發(fā)生對比劑腎病，發(fā)生率為8.70%。CAG/PCI術(shù)后12 h血清Cys C、u-mALB、KIM-1水平與治療前比較均有顯著性差異（P＜0.05），CAG/PCI術(shù)后72 h血清Cys C、u-mALB、KIM-1水平與術(shù)前比較無顯著性差異（P＞0.05）。CAG/PCI術(shù)后第72 h與術(shù)后12 h比較Cys C、u-mALB、KIM-1水平有顯著性差異（P＜0.05）。CAG/PCI術(shù)后12 h BUN、SCr、尿NAG酶水平與術(shù)前比較無顯著性差異（P＞0.05），CAG/PCI術(shù)后72 h BUN、SCr、尿NAG酶水平與術(shù)前比較亦無顯著性差異（P＞0.05）；CAG/PCI術(shù)后72 h與術(shù)后12 h比較NAG酶、SCr無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而BUN水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。結(jié)論KIM-1、Cys C、u-mALB是反映對比劑早期腎毒性的敏感指標(biāo)。

對比劑腎??；冠狀動脈造影；腎臟損傷因子-1；血清胱抑素C；尿微量白蛋白

近年來冠心病介入治療取得了較大的發(fā)展，隨著影像學(xué)和介入診治技術(shù)的發(fā)展，接受冠狀動脈介入檢查及治療的患者人數(shù)逐年增加，對比劑的應(yīng)用越來越廣泛，因?qū)Ρ葎┧碌膶Ρ葎┠I?。–IN）目前已成為僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物引起的醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大常見原因[1-3]。CIN多表現(xiàn)為急性、可逆性腎功能損害, SCr在造影后3～5 d達(dá)到峰值，10～21 d內(nèi)可恢復(fù)正常[4]。目前常用評估CIN的檢測指標(biāo)包括血尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、尿微量白蛋白（u-mALB）等。但是SCr對早期腎損害的敏感程度不高，近年來發(fā)現(xiàn)了一些評價腎功能早期損害的生物指標(biāo)，如血清胱抑素C（cystatin C，Cys C）、尿腎臟損傷因子-1（KIM-1）、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG酶）等。最近有研究表明在早期腎臟損害的監(jiān)測中KIM-1可能比SCr更敏感和可靠[5-7]。本研究通過冠狀動脈介入病例術(shù)前、術(shù)后KIM-1、CysC、NAG酶、u-mALB、BUN、SCr等各項(xiàng)指標(biāo)，評價上述指標(biāo)在反應(yīng)對比劑腎毒性方面的敏感性。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2014年2月～2014年6月在衡水市人民醫(yī)院心內(nèi)科接受經(jīng)皮冠狀動脈造影（CAG）或冠狀動脈介入治療（PCI）的患者46例。其中男性26例，女性20例，年齡45～84（64.74±8.76）歲；合并高血壓30例，糖尿病7例，高脂血癥18例，CAG/PCI介入術(shù)前血清SCr（71.57±20.19）μmol/L，均正常范圍（SCr＜133 μmol/L）。術(shù)中使用低滲非離子型的對比劑，所有患者術(shù)后口服500 ml水化，術(shù)后1 ml/（kg·h）靜脈補(bǔ)液6 h。術(shù)前所有患者口服氯吡格雷600 mg。觀察期間不加用ACEI、ARB、利尿劑等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：造影前1周內(nèi)腎功能損害，SCr波動超過基線20%，造影后3 d內(nèi)加用ACEI、ARB、利尿劑等腎毒性藥物，孕婦，對比劑過敏，依從性差的患者。

1.2 方法

1.2.1 冠狀動脈造影方法及對比劑選擇選擇橈動脈徑路，按Judkin’s方法，6F造影導(dǎo)管或者指引導(dǎo)管進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動脈造影或者介入治療。對比劑選用低滲性對比劑碘海醇（上海通用電氣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），劑量（71.57±20.19）ml。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測方法分別于術(shù)24 h內(nèi)及術(shù)后12 h、72 h抽取外周血4 ml，分離血清測定SCr、BUN、Cys C，同時，分別于冠狀動脈造影或者介入術(shù)24 h內(nèi)及術(shù)后第12 h、72 h留晨尿10 ml測定尿NAG酶、u-mALB。另留取尿標(biāo)本10 ml，-80℃保存，用于集中測定尿KIM-1。血標(biāo)本送本院生化室（日立7600-020型全自動生化分析儀）用于檢測肌酐、尿素氮、Cys C、u-mALB尿、NAG酶。

1.3 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)對比劑腎?。–IN）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2005年歐洲泌尿生殖放射學(xué)會（ESUR）的對比劑指南，即血管內(nèi)應(yīng)用對比劑3 d內(nèi)出現(xiàn)腎臟損害，表現(xiàn)為血肌酐較基礎(chǔ)水平升高25%，或較基礎(chǔ)水平升高44.2 μmol/L（絕對值升高＞0.5 mg/ml）, 并除外其他原因所致者[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不同時間點(diǎn)腎功能指標(biāo)均數(shù)比較采用配對方差分析，組間比較采用q檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

46例CAG/PCI術(shù)前無腎功能損害患者中4例患者發(fā)生對比劑腎病，發(fā)生率為8.70%，與之前報(bào)道的基本相符[9]。

CAG/PCI術(shù)后12 h血清Cys C、u-mALB、KIM-1水平與CAG/PCI治療前比較均有顯著性差異（P＜0.05），CAG/PCI術(shù)后72 h血清Cys C、u-mALB、KIM-1水平與CAG/PCI術(shù)前比較無顯著性差異（P＞0.05）。CAG/PCI術(shù)后72 h與CAG/PCI術(shù)后12 h比較Cys C、u-mALB、KIM-1水平有顯著性差異（P＜0.05）。CAG/PCI術(shù)后12 h BUN、SCr、尿NAG酶水平與CAG/PCI術(shù)前比較無顯著性差異（P＞0.05），CAG/PCI術(shù)后第72 h BUN、SCr、尿NAG酶水平與CAG/PCI術(shù)術(shù)前比較亦無顯著性差異（P＞0.05）；CAG/PCI術(shù)后72 h與第CAG/PCI術(shù)后12 h比較NAG酶、SCr無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而BUN有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 經(jīng)皮冠狀動脈造影或介入治療前后腎功能指標(biāo)的變化（n=46）

3 討論

隨著對比劑在診斷和介入手術(shù)中使用的增加，對比劑腎病目前已經(jīng)成為醫(yī)源性急性腎損害的重要原因，怎樣預(yù)防及早期發(fā)現(xiàn)對比劑腎病已經(jīng)引起廣泛重視。目前對比劑腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)最常用指標(biāo)仍然是SCr濃度，由于SCr濃度的變化受體質(zhì)量、營養(yǎng)狀況、種族、年齡、性別等影響，并且SCr作為腎功能下降的早期指標(biāo)缺乏敏感性，其誤差達(dá)50%以上，通常在患者對比劑使用48 h內(nèi)SCr無明顯改變，SCr的峰值出現(xiàn)在對比劑使用后3～5 d，1～3周內(nèi)恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。故而尋找一個能更敏感、更準(zhǔn)確、更早期、檢測方法相對簡單方便的指標(biāo)顯得尤為重要。

KIM-1是Ichimura等[10]于1998年采用表象差異分析在缺血再灌注大鼠腎細(xì)胞中識別的一種新的Ⅰ型跨膜蛋白，命名為腎臟損傷因子-1（kidney injury molecule-1，KIM－1）。 KIM-1是腎臟近曲小管上皮細(xì)胞一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族。其大量表達(dá)于缺血再灌注損傷后再生的近曲小管上皮細(xì)胞,而在正常腎組織中表達(dá)甚微。KIM-1在腎損傷發(fā)生后12 h開始表達(dá)和分泌，并持續(xù)存在于腎小管上皮細(xì)胞直到細(xì)胞損傷完全修復(fù)[11]。尿KIM-1可成為檢測早期腎損傷的可靠生物學(xué)標(biāo)記物，將在早期診治、臨床療效的評價、預(yù)后的判斷以及藥物腎毒性的鑒定中發(fā)揮重要作用。

本研究未發(fā)現(xiàn)任何患者CAG/PCI治療后12 h SCr水平較術(shù)前升高5 mg/L或25%以上，但72 h有4例SCr水平較術(shù)前升高25%以上，即發(fā)生了對比劑腎病，發(fā)病率為8.70%，與王磊等[12]研究接近。表明SCr在早期腎功能損傷時不能檢測出來，但與術(shù)前相比，KIM-1在術(shù)后12 h即明顯升高，且超過正常范圍，在術(shù)后72 h雖然仍明顯升高，但與12 h相比已明顯下降。表明在急性腎損傷新型生物學(xué)標(biāo)記物中，KIM-1是比較好的指標(biāo)，能早在術(shù)后12 h診斷CIN[13]。本研究之所以采用尿KIM-1，一是因?yàn)槟蛞悍奖闶占且驗(yàn)槟騅IM-1的靈敏度高，對于早期腎損傷較敏感。

u-mALB是相對分子質(zhì)量為60KD的中分子質(zhì)量蛋白質(zhì)，帶負(fù)電荷，正常情況下尿中僅有微量能通過腎小球?yàn)V過膜，絕大多數(shù)又被腎小管重吸收，因此在生理?xiàng)l件下尿液中僅出現(xiàn)極少量白蛋白[14]。尿微量白蛋白異常增多反映腎臟異常滲漏蛋白質(zhì)。尿微量白蛋白能反映腎小球的輕微損害，反映腎臟結(jié)構(gòu)和功能變化，是早期發(fā)現(xiàn)腎病最敏感、最可靠的診斷指標(biāo)[15]。本研究顯示與造影及/或介入治療前相比，術(shù)后第12 h尿u-mALB明顯升高，且都超過正常范圍，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后72 h恢復(fù)基線，與術(shù)前相比無差異。潘風(fēng)軍等[16]發(fā)現(xiàn)造影后24 h u-mALB與術(shù)前比較有顯著差異性，術(shù)后48 h與術(shù)前比較無顯著差異。本研究提示術(shù)后12 h即可升高，提示尿u-mALB是評估對比劑早期腎毒性的敏感指標(biāo)。

Cys-C是一種堿性非糖化蛋白，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族成員之一。腎臟是唯一清除循環(huán)中 Cys-C的器官[17]，正常情況下在近曲小管被重吸收和降解，腎小球?yàn)V過的Cys-C也不會返回血流中，因此，血清Cys-C是反映腎功能損傷的一項(xiàng)靈敏指標(biāo)，在腎小球改變的早期，就能在血液中檢測到Cys-C濃度的變化。Cys-C不受患者性別、年齡、飲食、藥物、炎癥等因素的影響，在1歲后穩(wěn)定，且不隨時間的變化而變化[18]。本研究顯示與造影及/或介入治療前相比，術(shù)后第12 h尿Cys-C明顯升高，且超過正常范圍，有意義。術(shù)后第72 hCys-C開始下降，與術(shù)前比較，術(shù)后第72 hCys-C恢復(fù)基線水平，無意義。但與術(shù)后12 h相比P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明CYs-C也是腎臟損傷早期的標(biāo)志物。

NAG廣泛存在于各組織的溶酶體中，是一種高相對分子質(zhì)量的溶酶體水解酶。 近端腎小管上皮細(xì)胞中含量特別豐富，正常情況下，血清中的NAG不能通過腎小球?yàn)V過膜，腎小管上皮細(xì)胞以胞吐形式向尿液中分泌少量的NAG酶，尿液中含量極微。當(dāng)近曲腎小管受損時，尿中NAG酶活性顯著增高，且較其他尿酶增高更早，因此尿NAG酶是反應(yīng)腎小管損傷的迅速而敏感的指標(biāo)[19]。但研究顯示與CAG/PCI治療前相比，術(shù)后第12 h尿NAG未能明顯升高，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后第72 h NAG酶開始下降;與術(shù)前比較，術(shù)后第72 h NAG恢復(fù)基線水平，無意義。

綜上所述，KIM-1、u-mALB、Cys-c均為反應(yīng)對比劑早期腎毒性的敏感指標(biāo)，在臨床評估對比劑腎病方面，尿KIM-1因其留取標(biāo)本簡單易行，無創(chuàng)傷損害，有望成為造影或介入治療術(shù)后短期留院的患者早期預(yù)測對比劑腎病的新指標(biāo)。

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Clinical significance of kidney injury molecule-1 in early diagnosis of contrast-induced nephropathy

HAN Shi-fei*, WANG Xue-min, HAN Sheng-hua, Cao-Xue-bin.*Department of Cardiology, People's Hospital of Hengshui City, Hebei Province, Hengshui 053000, China.

Cao-Xue-bin, E-mail: caoxb252@163.com

ObjectiveTo investigate the significance of kidney injury molecule-1 (KIM-1) to reviewing early nephrotoxicity of contrast in patients undergone coronary angiography (CAG) and/or percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsThe patients (n=46) undergone CAG/PCI were chosen from Feb. 2014 to Jun. 2014. The changes of blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (SCr), cystatin C (Cys C), KIM-1, urinary micro albuminuria (U-mAlb) and urinary NAG enzyme were detected before and 12 h and 72 h after CAG/PCI.ResultsOf 46 patients without kidney injury before CAG/PCI, there were 4 (8.70%) with contrast-induced nephropathy after CAG/PCI. The levels of Cys C, u-mALB and KIM-1 showed significant difference 12 h after CAG/PCI (P＜0.05), and showed no significant difference 72 h after CAG/PCI compared with those before CAG/PCI (P＞0.05). The levels of Cys C, u-mALB and KIM-1 showed significant difference 72 h after CAG/PCI compared with those 12 h after CAG/PCI (P＜0.05). The levels of BUN, SCr and NAG enzyme showed no significant difference 12 h after CAG/ PCI compared with those before CAG/PCI (P＞0.05), and showed also no significant difference 72 h after CAG/PCI (P＞0.05). The levels of NAG enzyme and SCr showed no significant difference, and BUN level showed significant difference 72 h after CAG/PCI compared with those12 h after CAG/PCI (P＞0.05).ConclusionKIM-1, Cys C and u-mALB are sensitive indexes reflecting early nephrotoxicity of contrast.

Contrast-induced nephropathy; Coronary angiography; Kidney injury molecule-1; Serum cystatin C; Urinary micro albuminuria

R541.4

A

1674-4055(2015)06-0751-03

2015-03-17）

（責(zé)任編輯：田國祥）

衡水市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃課題(13007A)

053000 衡水,河北省衡水市人民醫(yī)院心內(nèi)科(韓世飛,王學(xué)敏);衡水冀州市醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(韓勝華);解放軍第252醫(yī)院心血管中心(曹雪濱)

曹雪濱,E-mail:caoxb252@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.06.08