H型高血壓患者同型半胱氨酸與血壓變異性和炎癥介質(zhì)的相關(guān)性

傅廣，馬麗霞，湯華，李靖，黃樹斌，石順華

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H型高血壓患者同型半胱氨酸與血壓變異性和炎癥介質(zhì)的相關(guān)性

傅廣，馬麗霞，湯華，李靖，黃樹斌，石順華

目的探討中青年H型高血壓患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）與血壓變異性（BPV）及炎癥介質(zhì)的相關(guān)性。方法選擇2013年1月至2014年6月于長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院心內(nèi)科住院診斷為原發(fā)性高血壓的中青年患者178例，男性119例，女性59例，平均年齡（53.60±6.81）歲。按血漿Hcy濃度分為三組：Hcy＜10 μmol/L組52例；Hcy 10～20 μmol/L組66例；Hcy≥20 μmol/L組60例。采用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)方法（24 hABPM）測(cè)定24 h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（24 hSSD）、白晝收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（dSSD）、夜間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（nSSD）等，檢測(cè)外周血Hcy、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）濃度和外周血白細(xì)胞數(shù)（WBC），分析Hcy與BPV、hs-CRP、IL-6、IL-10及WBC的相關(guān)性。結(jié)果與Hcy＜10 μmol/L組相比，Hcy 10～20 μmol/L組24 hSSD、dSSD、nSSD、hs-CRP、IL-6、WBC升高，而IL-10降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與Hcy 10～20 μmol/L組相比，Hcy≥20 μmol/L組24hSSD、dSSD、nSSD、hs-CRP、IL-6及WBC顯著升高，IL-10顯著降低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。H型高血壓患者Hcy與24hSSD、dSSD、nSSD、hs-CRP、IL-6及WBC均呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.316、0.297、0.385、0.405、0.324、0.295（P均＜0.05），與IL-10顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.302，P＜0.05）。結(jié)論中青年H型高血壓患者Hcy與血壓變異性和炎癥因子的變化相關(guān)。

H型高血壓；同型半胱氨酸；血壓變異性；高敏C反應(yīng)蛋白；白細(xì)胞介素-6；白細(xì)胞介素-10

伴有同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高（≥10 μmol/L）的高血壓稱之為H型高血壓。H型高血壓約占中國(guó)成人高血壓的75%[1]。自1969年Mc Cully發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與動(dòng)脈粥樣硬化（AS）有關(guān)以來(lái)，許多國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)，高Hcy是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與心腦血管疾病密切相關(guān)[2-4]。高血壓患者血壓變異性（blood pressure variability，BPV）增大，心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)亦隨之增加[5]。高血壓與Hcy具有協(xié)同作用，可致血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比高達(dá)11.3[6]，而其機(jī)制尚不完全清楚，推測(cè)可能為高濃度的Hcy致使炎癥因子與抗炎因子失衡，BPV增大，促發(fā)和加重了高血壓患者的靶器官損害。本研究旨在研究中青年H型高血壓患者Hcy與BPV、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）及外周血白細(xì)胞數(shù)（WBC）的關(guān)系，并探討靶器官損害的可能機(jī)制，為H型高血壓的防治提供依據(jù)和新思路。

1 資料及方法

1.1 研究對(duì)象和分組選擇2013年1月至2014年6月于長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院心內(nèi)科住院診斷為原發(fā)性高血壓的中青年患者178例，男性119例，女性59例，平均年齡（53.60±6.81）歲。按血漿Hcy濃度分為三組：Hcy＜10 μmol/L組52例；Hcy 10～20 μmol/L組66例；Hcy≥20 μmol/L組60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：高血壓的診斷符合2010年《中國(guó)高血壓防治指南》建議的標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kpa）和/或舒張壓≥90 mmhg。所有患者年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、合并嚴(yán)重冠心病、糖尿病、心肌炎及其他心血管疾病、貧血、腫瘤、甲狀腺功能異常、肝腎功能不全、合并精神疾病或有腦外傷史、酒精或咖啡依賴史及近1月內(nèi)服用維生素B12或葉酸史者，已服用抗高血壓藥物及近一月內(nèi)服用抗生素者。

1.2 研究方法

1.2.1 血壓及BPV測(cè)定所有患者進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，使用美國(guó)Spacelabs Medical公司生產(chǎn)的90207型無(wú)創(chuàng)性便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，袖節(jié)縛于左上臂，白晝（6:00-22:00）每15 min自動(dòng)充氣測(cè)壓一次，夜間（22:00-6:00）每30 min自動(dòng)充氣測(cè)壓一次，受試者日常活動(dòng)不受限，有效測(cè)量值＞80%為有效。以24 h動(dòng)態(tài)血壓儀測(cè)得的24 h白晝及夜間血壓標(biāo)準(zhǔn)差作為血壓變異標(biāo)準(zhǔn)，參數(shù)有24 h平均收縮壓（SBP），24 h平均舒張壓（DBP）及白晝（d）夜間（n）SBP、DBP；24 h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（24 hSSD）、24 h舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（24 hDSD），白晝收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（dSSD），白晝舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（dDSD），夜間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（nSSD），夜間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（nDSD）。

1.2.2 Hcy、hs-CRP、IL-6、IL-10及生化指標(biāo)測(cè)定所有入選患者均空腹12 h采靜脈血，離心10 min分離血漿，采用酶循環(huán)法檢測(cè)Hcy，試劑盒購(gòu)自四川邁克生物科技股份有限公司。采用免疫熒光雙抗體夾心法定量測(cè)定hs-CRP，使用Bodi Tech Incorporated hs-CRP檢測(cè)試劑盒，檢測(cè)范圍0.5～50.0 mg/L。IL-6和IL-10測(cè)定：所有入選者均空腹12 h后抽取6 ml靜脈血，4℃離心10 min分離血清，保存于-80℃冰箱中，采用酶聯(lián)免疫吸附法成批測(cè)定，試劑盒購(gòu)自晶美生物工程有限公司。外周血白細(xì)胞數(shù)、血脂、血糖、尿素氮、血肌酐等生化指標(biāo)由本院檢驗(yàn)科TBA-120FR自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)百分比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。Hcy與BPV、hs-CRP、IL-6、IL-10及WBC相關(guān)采用pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較Hcy＜10 μmol/L組、Hcy 10～20 μmol/L組和Hcy≥20 μmol/L組在年齡、性別、吸煙、體質(zhì)指數(shù)、血脂、空腹血糖、尿素氮及血肌酐等方面比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。但Hcy 10～20 μmol/L組及Hcy≥20 μmol/L組餐后2 h血糖高于Hcy＜10 μmol/L組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表1）。

2.2 BPV測(cè)定結(jié)果與Hcy＜10 μmol/L組相比，Hcy 10～20 μmol/L組24 hSSD、dSSD、nSSD、hs-CRP、IL-6、WBC升高，而IL-10降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與Hcy 10～20 μmol/L組相比，Hcy≥20 μmol/L組24 hSSD、dSSD、nSSD、hs-CRP、IL-6及WBC顯著升高，IL-10顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 Pearson相關(guān)分析H型高血壓患者Hcy與24 hSSD、dSSD、nSSD、hs-CRP、IL-6及WBC呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.316、0.297、0.385、0.405、0.324、0.295（P均＜0.05），與IL-10顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.302，P＜0.05）（表3）。

3 討論

Hcy是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，亦是高血壓患者靶器官損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。Hcy與血管疾病，特別是腦梗死及腦溢血關(guān)系密切[8,9]。Hcy通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、損害血管內(nèi)皮、激活血小板及促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖等多種機(jī)制促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展。Hcy與高血壓發(fā)揮協(xié)同作用，可致血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。本研究中，Hcy 10～20 μmol/L組Hcy、24 hSSD、dSSD、nSSD、hs-CRP、IL-6及WBC 明顯高于Hcy＜10 μmol組；而IL-10明顯低于Hcy＜10 μmol組。Hcy≥20 μmol/L組Hcy、24 hSSD、dSSD、nSSD、hs-CRP、IL-6及WBC又明顯高于Hcy 10～20 μmol/L組，IL-10低于10～20 μmol/L組。相關(guān)分析顯示，H型高血壓患者Hcy分別與24 hSSD、dSSD、nSSD、hs-CRP、IL-6及WBC呈正相關(guān)，與IL-10呈負(fù)相關(guān)，提示H型高血壓患者Hcy濃度升高，收縮壓變異性增大，炎癥因子分泌增加，抗炎癥因子產(chǎn)生減少，存在明顯失衡。

表1 三組患者一般資料比較

表2 三組患者血壓、血壓變異指標(biāo)、hs-CRP、IL-6、IL-10及WBC比較

表3 H型高血壓患者Hcy與BPV、hs-CRP、IL-6、IL-10及WBC相關(guān)分析

BPV是指在一定時(shí)間內(nèi)血壓的波動(dòng)程度，波動(dòng)程度越大，則BPV越大。BPV分為長(zhǎng)時(shí)血壓變異和短時(shí)血壓變異。短時(shí)血壓變異通常用24 h血壓的標(biāo)準(zhǔn)差表示。BPV與靶器官損害密切相關(guān)[10]。有研究報(bào)道，夜間收縮壓的變異性加大與靶器官損害最為密切[11]。Mena等[12]研究表明，具有更寬范圍BPV的高血壓患者比變異程度窄的心血管事件發(fā)生率明顯升高。新近的研究還表明，高血壓患者較高的長(zhǎng)時(shí)和超長(zhǎng)時(shí)BPV水平與死亡率增加相關(guān)[13]。本研究中H型高血壓患者Hcy與收縮壓變異性正相關(guān)，推斷Hcy是影響血壓變異性的重要原因之一。其可能機(jī)制為：（1）高血壓患者隨著Hcy濃度升高，不對(duì)稱二甲基精氨酸（ADMA）增加。Hcy通過氧化應(yīng)激抑制二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH）活性，下調(diào)DDAH基因表達(dá)，減少ADMA分解，增加ADMA生成，由于ADMA蓄積，內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）抑制，內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮（N0）減少，舒血管物質(zhì)減少，血管阻力增加[14]；而NO的減少，對(duì)自主神經(jīng)產(chǎn)生影響[15]，亦使血壓波動(dòng)性加大。（2）Hcy對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害及對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激，使炎癥因子如hs-CRP、TNF-α、IL-6等增加[16]，亦影響血壓的波動(dòng)性，使BPV增大[17]。本研究結(jié)果證實(shí)H型高血壓患者隨著Hcy濃度升高，炎癥因子hs-CRP及IL-6水平升高，而抗炎癥因子IL-10水平降低。

hs-CRP是一種急性時(shí)相蛋白，是炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，是AS發(fā)生和發(fā)展的促炎癥因子。IL-6是一種重要的促炎癥因子。IL-10是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的免疫抑制因子和抗炎因子，在機(jī)體中主要起免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，能抑制炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，可通過增強(qiáng)eNOS的表達(dá)而促進(jìn)NO的合成，還能通過抑制炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)NO的釋放發(fā)揮抗炎癥效應(yīng)[18]。本研究結(jié)果示，即使在平均血壓相同的情況下，H型高血壓患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6及WBC水平要高于非H型高血壓患者，IL-10水平卻低于非H型高血壓患者，提示Hcy與hs-CRP、IL-6及IL-10等炎癥介質(zhì)存在重要的內(nèi)在聯(lián)系，Hcy與炎癥反應(yīng)起協(xié)同作用，加劇了H型高血壓患者血壓的波動(dòng)性。

本研究入選人群排除了60歲以上老年患者，老年高血壓患者單純收縮性高血壓居多，排除脈壓增大對(duì)本研究的影響。本研究未發(fā)現(xiàn)Hcy與舒張壓變異性存在相關(guān)，原因尚不清楚。Hcy干預(yù)是否對(duì)H型高血壓患者BPV及炎癥因子產(chǎn)生影響有待進(jìn)一步研究。

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Correlation among homocysteine, blood pressure variability and inflammatory media in patients with H-type hypertension

FU Guang*, MA Li-xia, TANG Hua, LI Jing, HUANG Shu-bin, SHI Shun-hua.*Department of Cardiology, First Hospital of Changsha City, Changsha 410005, China.

FU Guang, E-mail: fuguangyisheng@163.com

ObjectiveTo investigate the correlation among homocysteine (Hcy), blood pressure variability (BPV) and inflammatory media in middle-aged and young patients with H-type hypertension.MethodsThe middle-aged and young patients (n=178, male 119, female 59 and average age=53.60±6.81) were chosen from Jan. 2013 to June 2014. All patient were divided, according to plasma Hcy concentration, into Hcy＜10 μmol/L group (group 1, n=52), Hcy 10-20 μmol/L group (group 2, n=66) and Hcy≥20 μmol/L group (group 3, n=60). The changes of 24-h systolic standard deviation (24hSSD), daytime systolic standard deviation (dSSD) and nighttime systolic standard deviation (nSSD) were detected by using 24-h ambulatory blood pressure monitoring (24hABPM). The levels of peripheral Hcy, high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-10 (IL-10), and white blood cell count (WBC) were detected. The correlation among Hcy and BPV, IL-6, IL-10 and WBC was analyzed.ResultsThe levels of 24hSSD, dSSD, nSSD, hs-CRP, IL-6 and WBC increased and IL-10 decreased in group 2 compared with group 1 (all P＜0.05). The levels of 24hSSD, SSD, nSSD, hs-CRP, IL-6 and WBC increased significantly and IL-10 decreased significantly in group 3 compared with group 2 (all P＜0.01). Hcy was positively correlated to 24hSSD, dSSD, nSSD, hs-CRP, IL-6 and WBC (r=0.316, r=0.297, r=0.385, r=0.405, r=0.324, r=0.295, all P＜0.05), and was negatively correlated to IL-10 significantly (r=-0.302, P＜0.05).ConclusionHcy is correlated to the changes of BPV and inflammatory factors in middle-aged and young patients with H-type hypertension.

H-type hypertension; Homocysteine; Blood pressure variability; High-sensitivity C-reactive protein; Interleukin-6; Interleukin-10

R544.1

A

1674-4055(2015)03-0345-04

2014-11-20）

（責(zé)任編輯：姚雪莉）

410005 長(zhǎng)沙,長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院心內(nèi)科

傅廣,E-mail:fuguangyisheng@163.com

10.3969/j.1674-4055.2015.03.18