舒利迭對兒童哮喘的治療作用及對血清中MMP-2、MMP-3和MMP-9的影響

楊振朋，吳丙美，寇永妹，趙永生，楊雪冰，李 丹

(河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063001)

舒利迭對兒童哮喘的治療作用及對血清中MMP-2、MMP-3和MMP-9的影響

楊振朋，吳丙美，寇永妹，趙永生，楊雪冰，李 丹

(河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063001)

目的 研究舒利迭佐治兒童哮喘的臨床療效，觀察治療對血清中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-3和MMP-9的影響。方法 選取支氣管哮喘患兒206例隨機(jī)分為2組，對照組103例應(yīng)用輔舒酮進(jìn)行治療，觀察組103例應(yīng)用舒利迭進(jìn)行治療。比較2組治療效果，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測治療前、治療后血清中MMP-2、MMP-3和MMP-9的表達(dá)。結(jié)果 治療4周后，2組日間評分和夜間評分均下降(P均<0.05)，但是觀察組的日間評分和夜間評分的下降值均明顯高于對照組(P均<0.05)。2組治療后血清MMP-2、MMP-3和MMP-9的表達(dá)均顯著下降(P均<0.05)，但是觀察組的下降值明顯高于對照組(P均<0.05)。結(jié)論 舒利迭對兒童哮喘的治療效果明顯，且能有效下調(diào)血清中MMP-2、MMP-3和MMP-9的表達(dá)，優(yōu)化內(nèi)環(huán)境，減少基質(zhì)降解及纖維性重構(gòu)，臨床中可以積極應(yīng)用。

兒童；哮喘；舒利迭；基質(zhì)金屬蛋白酶-2；基質(zhì)金屬蛋白酶-3；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是兒科的常見病，病變發(fā)展進(jìn)程中可以出現(xiàn)氣道的反應(yīng)性改變及纖維性結(jié)構(gòu)的改變，嚴(yán)重者可危及生命[1]。哮喘患兒的氣道壁結(jié)構(gòu)改變稱為氣道重塑，其發(fā)展過程中與細(xì)胞外基質(zhì)和膠原纖維的形成密切相關(guān)[2]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-3和MMP-9是一個(gè)鋅、鈣依賴的內(nèi)肽酶超家族，可以有效降解細(xì)胞外基質(zhì)的大部分成分，并通過刺激、激活與基質(zhì)生長相關(guān)的細(xì)胞因子，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化進(jìn)而參與氣道的重塑[3-4]。舒利迭是沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)方制劑，近來在臨床中應(yīng)用較多，其控制哮喘的效果明顯[5]。本研究對我院收治的哮喘患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用舒利迭進(jìn)行治療，并進(jìn)行對照觀察，關(guān)注治療對血清中MMP-2、MMP-3和MMP-9的影響，探討其臨床意義。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院2009年1月—2012年12月診治的支氣管哮喘的患兒206例，均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科分會呼吸學(xué)組2003年修訂的兒童支氣管診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，年齡5～14(8.8±3.3)歲，病程1～12(4.2±2.7)年。將患兒隨機(jī)分為2組：對照組103例，年齡5～13(8.7±3.5)歲，病程1～11(4.3±2.4)年。觀察組103例，年齡5～14(8.9±3.5)歲，病程1～12(4.0±2.7)年。2組一般資料的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1.2 方法 2組均應(yīng)用常規(guī)治療及護(hù)理。在此基礎(chǔ)上，對照組加用輔舒酮(葛蘭素史克公司生產(chǎn)，每吸含丙酸氟替卡松125 μg)吸入治療，每次1吸，每天2次，療程4周。觀察組加用舒利迭準(zhǔn)納器50 μg/100 μg(葛蘭素史克公司生產(chǎn)，每吸含沙美特羅50 μg，丙酸氟替卡松100 μg)，每次1吸，每天2次，療程4周。治療期間患兒有急性哮喘癥狀時(shí)按需使用萬托林氣霧劑控制癥狀。

1.3 MMP-2、MMP-3和MMP-9的檢測 2組均于治療前及治療4周后抽取空腹靜脈血10 mL，離心后分離血清，并置于-20 ℃冰箱中保存。MMP-2、MMP-3和MMP-9的試劑均購自武漢博士德生物工程公司。樣本均于2周內(nèi)集中檢測，MMP-2、MMP-3和MMP-9的檢測應(yīng)用ELISA法，均由同一主管檢驗(yàn)師操作，嚴(yán)格質(zhì)控，減少人為誤差。

1.4 觀察項(xiàng)目 記錄前、治療4周后白天、夜間哮喘癥狀評分。日間哮喘評分：0分為無咳嗽、胸悶、氣喘和呼吸困難等，1分為上述癥狀輕度或間歇出現(xiàn)；2分為癥狀中度或頻繁出現(xiàn)；3分為癥狀持續(xù)出現(xiàn)，影響活動。夜間哮喘評分：0分為無癥狀；1分為憋醒1次；2分為憋醒2次；3分為經(jīng)常憋醒，但可間斷入睡；4分為失眠，不能平臥。

2 結(jié) 果

2.12組治療前、治療4周后評分比較 治療后2組日間評分和夜間評分均顯著下降(P均<0.05)，觀察組下降值明顯高于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.2 2組治療前、治療4周后血清中MMP-2、MMP-3和MMP-9表達(dá)比較 治療4周后2組血清中MMP-2、MMP-3和MMP-9的表達(dá)均顯著下降(P均<0.05)，且觀察組下降值明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

3 討 論

哮喘是由多種細(xì)胞、細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎性疾病，免疫相關(guān)因子、細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)因子和炎性因子均參與病變的進(jìn)展。舒利迭是沙美特羅與丙酸氟替卡松的混合制劑，吸入后藥物直接作用于靶器官，較小劑量即能取得有效的治療效果，已成功應(yīng)用于兒童支氣管哮喘的防治[6]。基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)是支氣管哮喘病變發(fā)生和進(jìn)展中最易破壞的結(jié)構(gòu)之一，在此過程中，氣道壁可表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)破壞和局部氣道壁細(xì)胞外基質(zhì)沉積的增多，此過程伴隨著明顯的細(xì)胞外基質(zhì)的降解及重構(gòu)[7-8]。細(xì)胞外基質(zhì)降解中最關(guān)鍵的因子是MMP家族。MMP-2和MMP-9也稱明膠酶，其降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用強(qiáng)[9-10]；而MMP-3屬于基質(zhì)溶解素，除了可以降解細(xì)胞外基質(zhì)和基膜成份外，還可以降解黏蛋白、層黏連蛋白等細(xì)胞間的橋接物質(zhì)[11]。MMP-2、MMP-3和MMP-9均在哮喘患兒局部病變組織和血清中表達(dá)升高[12]，引起炎癥細(xì)胞逐漸穿過基底膜，并趨化炎癥細(xì)胞向炎癥部位遷移、聚集及活化，參與氣道重構(gòu)的整個(gè)病理過程。有研究認(rèn)為MMPs表達(dá)升高后可以破壞正常的肺泡結(jié)構(gòu)，加速平滑肌細(xì)胞移行形成血管基質(zhì)，加速氣道纖維化的過程[13]。

表1 2組治療前、治療4周后日間及夜間評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

表2 2組治療前、治療4周后血清中MMP-2、MMP-3和MMP-9表達(dá)比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用舒利迭治療哮喘患兒，結(jié)果顯示觀察組對日間和夜間評分的下降作用更明顯，提示臨床治療中可以積極應(yīng)用。舒利迭的特點(diǎn)是將吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑有效的組合，不僅可以針對氣道炎癥進(jìn)行治療，還可以針支氣管痙攣這一主要病變進(jìn)行有效根治。舒利迭中的沙美特羅的作用：①由于高度的脂溶性特征，可以使藥物有效地穿過脂質(zhì)層進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與受體結(jié)合，并選擇性地與β2受體結(jié)合，減弱其對支氣管的收縮作用，同時(shí)刺激細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶從而松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣管使其作用維持12 h以上；②有效地抑制肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的脫顆粒作用，發(fā)揮明顯的抗炎效果；③加速糖皮質(zhì)激素受體向細(xì)胞核移動，增加其敏感基因的轉(zhuǎn)錄，從而大大提高丙酸氟替卡松的抗炎作用。丙酸氟替卡松的作用：①有效的脂溶性特征，對糖皮質(zhì)激素受體有很高的親和力，吸入給藥后，在肺部停留時(shí)間較長，對抑制炎癥反應(yīng)效果明顯；②通過減少β2受體的脫敏來維持β2受體的敏感性，增強(qiáng)沙美特羅對平滑肌的解痙作用。因此二者在分子、受體以及細(xì)胞水平上都具有協(xié)同作用，且療效上互補(bǔ)，使臨床的療效更明顯。舒利迭治療過程中還具有特殊的裝置—準(zhǔn)納器，其密封性好，劑量準(zhǔn)確，可等比均勻吸入，患兒的用藥依從性好，患兒易于接受和掌握[14-15]。因此對降低哮喘評分及提高療效有重要幫助。本研究結(jié)果顯示舒利迭能更有效地對血清中MMP-2、MMP-3和MMP-9的表達(dá)起下調(diào)作用，提示舒利迭可以通過下調(diào)血清中MMP-2、MMP-3和MMP-9的表達(dá)，減少局部細(xì)胞外基質(zhì)及膠原降解，使氣道的重建功能減弱，以更好的維持氣道的正常結(jié)構(gòu)，同時(shí)有效減少局部炎癥細(xì)胞和免疫相關(guān)因子在炎癥部位遷移、聚集及活化，對減少哮喘的復(fù)發(fā)有重要意義[16-17]。

總之，舒利迭對兒童哮喘的治療作用明顯，且能有效下調(diào)血清中MMP-2、MMP-3和MMP-9的表達(dá)，優(yōu)化內(nèi)環(huán)境，減少基質(zhì)降解及纖維性重構(gòu)，臨床中可以積極應(yīng)用。

[1] Culpitt SV,Rogers DF,Traves SL,et al. Sputum matrix metalloproteases: comparison between chronic obstructive pulmonary disease andasthma[J]. Respir Med,2005,99(6):703-710

[2] 段旭東,楊牧祥,于文濤,等. 咳喘寧對支氣管哮喘大鼠氣道重塑及MMP-9、TIMP-1的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志,2007,27(15):1450-1452

[3] 葉明陽. 哮喘患獨(dú)TH1、TH2細(xì)胞與MMP-2、MMP-9血清水平相關(guān)性分析[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,20(5):697-699

[4] 金哲,秦培順,張志軍. TIMP-1與MMP-9,MMP-3的平衡與哮喘患兒病情之間關(guān)系的研究以及糖皮質(zhì)激素對其影響[J]. 吉林醫(yī)學(xué),2005,26(10):1052-1053

[5] 張茹,趙秀品. 舒利迭治療兒童哮喘療效觀察與分析[J]. 中國婦幼保健,2013,28(20):3296-3297

[6] 多利坤,徐佩茹,鄔菊花. 舒利迭治療哮喘療效觀察[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志,2004,19(12):1088-1089

[7] 許小揚(yáng),田莉莉,才麗平.哮喘大鼠MMP-9、TIMP-1免疫反應(yīng)的變化及與氣道重塑的關(guān)系[J].解剖科學(xué)進(jìn)展,2002,8(2):121-123

[8] 黃茂,馬秀琴,郭錫熔,等. MMP-9及TIMP-1在支氣管哮喘發(fā)病中作用及雷公藤多甙干預(yù)研究[J]. 臨床肺科雜志,2007,12(2):108-109

[9] 徐方艷,凌杰. 布地奈德霧化吸入對哮喘患兒血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2、9水平的影響及療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生,2013,51(15):65-67

[10] 潘春香,曹亞芹,羅昌明,等. 哮喘患者血清MMP-9及TIMP-1的變化及意義[J]. 江蘇醫(yī)藥,2010,36(5):534-535

[11] Kim SK,Lee DY,Jung WK,et al. Effects of Ecklonia cava ethanolic extracts on airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine asthma model: role of suppressor of cytokine signaling[J]. Biomed Pharmacother,2008,62(5):289-296

[12] Dahlen B,Shute J,Howarth P. Immunohistochemical localisation of the matrix metalloproteinases MMP-3 and MMP-9 within the airways in asthma[J]. Thorax,1999,54(7):590-596

[13] Todorova L,Bjermer L,Miller-Larsson A,et al. Relationship between matrix production by bronchial fibroblasts and lung function and AHR inasthma[J]. Respir Med,2010,104(12):1799-1808

[14] 朱毅,陸麗華. 舒利迭與輔舒酮治療兒童中度支氣管哮喘的療效比較[J]. 吉林醫(yī)學(xué),2009,30(9):845-846

[15] 毛春發(fā). 舒利迭治療兒童中、重度哮喘50例療效分析[J]. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,33(4):553-554

[16] 楊海龍. 孟魯司特對哮喘患兒血清金屬蛋白酶-2、9水平的影響及療效觀察[J]. 中國藥師,2013,16(11):1719-1720

[17] Yang YG,Tian WM,Zhang H,et al. Nerve growth factor exacerbates allergic lung inflammation and airway remodeling in a rat model of chronic asthma[J]. Exp Ther Med,2013,6(5):1251-1258

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.11.016

R0562.25

B

1008-8849(2015)11-1187-03

2014-06-05