質(zhì)子泵抑制劑治療對(duì)胃食管反流病患者胃黏膜組織學(xué)變化的影響

?

質(zhì)子泵抑制劑治療對(duì)胃食管反流病患者胃黏膜組織學(xué)變化的影響

陳穎1劉建生1陳勝良2*

上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科1(201199)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科上海市消化疾病研究所2

背景：長期質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療對(duì)胃食管反流病(GERD)胃黏膜組織病理學(xué)特征(如萎縮、腸化生，甚至異型增生等)的影響少見針對(duì)性研究。目的：觀察長期PPI治療對(duì)不同幽門螺桿菌(Hp)感染狀態(tài)GERD患者胃黏膜損傷和病理改變的影響。方法：采用前瞻性、隨機(jī)和對(duì)照設(shè)計(jì)，納入100例胃鏡檢查診斷為反流性食管炎(RE)的患者。給予埃索美拉唑20 mg bid初始治療8周，之后按需維持治療10個(gè)月。評(píng)估Hp感染的狀態(tài)，治療前后分別行GERDQ評(píng)分、胃鏡檢查以及胃黏膜組織學(xué)檢查。結(jié)果：PPI治療后，GERDQ評(píng)分較治療前顯著降低(P=0.000)，食管炎愈合率為81.0%。Hp陽性組食管炎愈合率與Hp陰性組無明顯差異(P=0.323)。胃體、胃竇黏膜慢性炎癥較治療前明顯減輕(P<0.05)，活動(dòng)性炎癥基本消失，萎縮、腸化生均無加重，異型增生無增加趨勢(shì)。Hp陽性組PPI治療后胃竇黏膜活動(dòng)性炎癥(P=0.021)、異型增生(P=0.028)與Hp陰性組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hp陽性組胃竇慢性炎癥的改善幅度低于胃體(P=0.041)。結(jié)論：長期大劑量PPI治療可有效緩解GERD患者的臨床癥狀，促進(jìn)食管黏膜愈合，明顯減輕患者胃體、胃竇的炎癥。

關(guān)鍵詞胃食管反流；幽門螺桿菌；質(zhì)子泵抑制劑；組織學(xué)；治療

目前長期大劑量質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)治療是否影響胃黏膜組織病理學(xué)特征(如炎癥、萎縮、腸化生，甚至異型增生)少見針對(duì)性的研究報(bào)道。我國是幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)高感染率地區(qū)，對(duì)于合并Hp感染的胃食管反流病(GERD)患者長期大劑量應(yīng)用PPI對(duì)胃黏膜組織病理學(xué)改變的影響倍受關(guān)注。一方面，Hp對(duì)胃黏膜的損傷作用可與胃酸協(xié)同；另一方面，PPI抑酸治療理論上也許會(huì)增加Hp向胃體擴(kuò)大定植范圍的可能。最新的GERD共識(shí)[1]并未明確推薦是否在PPI治療前根除Hp，故給予不同Hp感染狀態(tài)的GERD患者長期大劑量PPI治療，是否影響胃黏膜病理特征的改變，尚不知曉。本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究通過給予GERD患者長期大劑量PPI治療，旨在分析其對(duì)胃黏膜組織病理學(xué)特征的影響，從而為GERD合并Hp感染患者長期大劑量應(yīng)用PPI治療的安全性提供有益的數(shù)據(jù)。

對(duì)象與方法

一、一般資料

選取2013年9月—2015年6月上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院消化?？崎T診就診的反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)患者100例，均以燒心和反流為主要癥狀，持續(xù)或反復(fù)發(fā)作超過3個(gè)月，入選前1周發(fā)作頻率≥3 d/周，且胃鏡下有RE表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有上消化道手術(shù)史；內(nèi)鏡下活動(dòng)期胃、十二指腸潰瘍、上消化道腫瘤；懷疑或證實(shí)有惡性腫瘤(有報(bào)警癥狀或體征，如就診前3個(gè)月內(nèi)不明原因體質(zhì)量減輕>3 kg，進(jìn)行性吞咽困難，貧血，過去1年有嘔血、黑便或便血等)；嚴(yán)重的心、肺、腎疾病和全身性疾??；本試驗(yàn)前7 d內(nèi)服用過PPI或H2受體拮抗劑；任何在試驗(yàn)期間需繼續(xù)服用可能影響食管下段括約肌功能的藥物；既往胃鏡檢查已確診為GERD，接受胃鏡復(fù)查者；對(duì)埃索美拉唑有過敏或特異質(zhì)者；胃鏡檢查未見食管黏膜破損者。本研究方案經(jīng)閔行區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。

二、治療方案

入選患者給予8周PPI初始治療，隨后進(jìn)入維持治療階段，療程共12個(gè)月。初始治療方案：埃索美拉唑(商品名：耐信，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))20 mg/次，2次/d，早餐和晚餐前30 min服用，療程8周。維持治療方案(PPI按需維持治療)：出現(xiàn)癥狀時(shí)服用埃索美拉唑20 mg/次，癥狀緩解后停藥，療程10個(gè)月。研究期間所有患者均不予Hp根除治療。

三、治療前后評(píng)估

1. Hp感染狀態(tài)評(píng)估：PPI治療前，行Hp感染評(píng)估。任意兩項(xiàng)檢查陽性者判斷為Hp現(xiàn)癥感染：①胃黏膜組織快速尿素酶試驗(yàn)陽性；②胃黏膜組織學(xué)切片染色(Giemsa染色)鏡檢陽性；③13C-尿素呼氣試驗(yàn)陽性。Hp現(xiàn)癥感染者歸為Hp陽性組，反之為Hp陰性組。

2. 胃鏡下評(píng)估：胃鏡檢查有RE表現(xiàn)(食管下段黏膜破損)，食管黏膜損傷程度按洛杉磯分級(jí)法(LA)進(jìn)行分級(jí)[2]。A級(jí)：1個(gè)或1個(gè)以上食管黏膜破損，長徑小于5 mm；B級(jí)：1個(gè)或1個(gè)以上食管黏膜破損，長徑大于5 mm，無融合性病變；C級(jí)：黏膜破損有融合，但少于75%的食管周徑；D級(jí)：黏膜破損有融合，至少達(dá)75%的食管周徑。輕度食管炎指LA分級(jí)為A級(jí)和B級(jí)的RE患者，重度食管炎指LA分級(jí)為C級(jí)和D級(jí)的RE患者。

3. 組織病理學(xué)評(píng)分：將胃體和胃竇黏膜活檢標(biāo)本置于4%甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋，切片，HE染色，由2名專業(yè)病理科醫(yī)師進(jìn)行交叉盲法讀片，且不告知內(nèi)鏡下胃黏膜的肉眼評(píng)估和臨床診斷。依據(jù)2000年國內(nèi)慢性胃炎研討會(huì)共識(shí)意見[3]和新悉尼評(píng)分法[4](表1)，行組織病理評(píng)分。

表1　胃鏡病理分級(jí)和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]

4. 療效評(píng)估：患者治療前后填寫GERDQ評(píng)分量表[5]并行胃鏡下食管病變?cè)u(píng)估。GERDQ評(píng)分降低10%及以上為癥狀治療有效，無效為GERDQ評(píng)分降低不足10%或升高。PPI治療1年后復(fù)查胃鏡，LA等級(jí)降為正常視為胃鏡下食管炎愈合，LA等級(jí)降低1級(jí)及以上者視為食管炎好轉(zhuǎn)。

5. 不良反應(yīng)評(píng)估：治療期間和治療后記錄患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況以及相應(yīng)處理措施。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、一般情況

100例RE患者中，男65例，女35例；年齡18~80歲，平均(50.87±14.96)歲；LA A級(jí)68例，B級(jí)23例，C級(jí)5例，D級(jí)4例；Hp陽性23例，Hp陰性77例。

所有患者均完成PPI治療12個(gè)月，治療期間共有3例患者發(fā)生腹瀉，因癥狀較輕，故未終止試驗(yàn)。PPI按需維持治療的平均劑量為(2.74±1.16)d/粒，Hp陽性組和陰性組分別為(2.61±1.20)d/粒和(2.78±1.15)d/粒，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.614)。

二、療效評(píng)估

1. 癥狀療效評(píng)估：PPI治療12個(gè)月后，GERDQ評(píng)分較治療前顯著降低(8.18±1.42對(duì)5.79±1.89)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.824，P=0.000)。其中Hp陽性組與Hp陰性組GERDQ評(píng)分較治療前均顯著降低(8.22±1.38對(duì)6.04±2.12；8.17±1.45對(duì)5.71±1.82)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.350，P=0.000；t=15.921，P=0.000)。RE患者癥狀有效率為93.0%(93/100)，其中Hp陽性組癥狀有效率為87.0%(20/23)，低于Hp陰性組的94.8%(73/77)，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.197)。

2. 胃鏡下評(píng)估：食管炎總愈合率為81.0%(81/100)(表2)。Hp陽性組和陰性組食管炎愈合率分別為73.9%(17/23)和83.1%(64/77)，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.975，P=0.323)。輕度食管炎(LA A級(jí)、B級(jí))和重度食管炎(LA C級(jí)、D級(jí))患者的胃鏡下食管炎好轉(zhuǎn)率分別為94.5%(86/91)和44.4%(4/9)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.582，P=0.000)。

表2　PPI治療前后胃鏡下食管炎分級(jí)比較(n)

三、胃黏膜組織學(xué)改變

100例RE患者中，胃竇黏膜存在萎縮、腸化生、異型增生者分別為33例、28例、9例，PPI治療后，胃體、胃竇黏膜慢性炎癥較治療前明顯減輕(Z=-8.350，P=0.000；Z=-5.907，P=0.000)，活動(dòng)性炎癥基本消失，萎縮、腸化生均無加重，異型增生無增加趨勢(shì)(圖1、圖2)。

圖1　治療前后患者胃體黏膜病理特征比較

圖2　治療前后患者胃竇黏膜病理特征比較

Hp陽性組治療前胃竇黏膜慢性炎癥、活動(dòng)性炎癥與Hp陰性組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.550，P=0.011；Z=-5.253，P=0.000)，萎縮、腸化生、異型增生差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Hp陽性組治療前胃體黏膜慢性炎癥、活動(dòng)性炎癥、萎縮與Hp陰性組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.069，P=0.039；Z=-2.010，P=0.044；Z=-2.267，P=0.023)，腸化生、異型增生差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Hp陽性組經(jīng)PPI治療后胃竇慢性炎癥的改善幅度低于胃體(Z=-2.045，P=0.041)。Hp陽性組PPI治療后胃竇黏膜活動(dòng)性炎癥、異型增生與Hp陰性組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.306，P=0.021；Z=-2.204，P=0.028)(圖3、圖4)。

圖3　不同Hp感染狀態(tài)PPI治療后胃體黏膜病理特征比較

圖4　不同Hp感染狀態(tài)PPI治療后胃竇黏膜病理特征比較

本組RE患者經(jīng)PPI治療12個(gè)月后，癥狀評(píng)分明顯改善，胃鏡下食管炎愈合率較高，提示PPI治療能明顯改善GERD患者的胃食管反流癥狀，并促進(jìn)食管黏膜愈合和持續(xù)緩解。本研究還發(fā)現(xiàn)不論有無合并Hp感染，RE患者癥狀有效率和食管炎愈合率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PPI治療劑量亦無明顯差異，提示Hp感染不影響PPI對(duì)GERD患者的療效。輕度食管炎(LA A級(jí)、B級(jí))患者治療后胃鏡下食管炎好轉(zhuǎn)率與重度食管炎(LA C級(jí)、D級(jí))相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.582，P=0.000)。需指出的是，PPI治療12個(gè)月后仍有部分重度食管炎患者不能達(dá)到胃鏡下愈合，可能與持續(xù)高水平酸接觸和抗胃食管反流屏障機(jī)制減弱有關(guān)，因反流物進(jìn)入食管的量和頻率增加，反流物與食管酸廓清之間失衡以及食管局部組織上皮前防御、上皮防御、上皮后防御的能力均減弱。若有條件應(yīng)行食管pH監(jiān)測(cè)，以指導(dǎo)用藥或更換其他抑酸藥物[6-7]。

PPI是治療GERD的有效藥物，其對(duì)胃黏膜組織學(xué)特征的影響直接關(guān)系到患者的預(yù)后，長期使用PPI可能會(huì)加重萎縮性胃炎[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道，2例長期應(yīng)用PPI的患者發(fā)生消化道類癌，推測(cè)是由于應(yīng)用PPI引起高胃泌素血癥，從而引起腸上皮樣細(xì)胞樣類癌[9]。本組患者經(jīng)長期大劑量PPI治療后，胃體、胃竇黏膜炎癥反應(yīng)減輕，且萎縮程度無加重，腸化生無改變，異型增生無增加趨勢(shì)。由此可見，PPI治療能明顯減輕RE患者胃體、胃竇黏膜炎癥反應(yīng)，但并不加重胃黏膜萎縮、腸化生、異型增生。有研究認(rèn)為，抑酸治療引起的胃黏膜病變?nèi)Q于治療前胃炎的嚴(yán)重程度[10-11]。本研究所選取的患者均為初發(fā)RE患者，其本身胃黏膜病變程度可能并不嚴(yán)重，因此大劑量PPI治療1年后未加劇胃黏膜癌變趨勢(shì)。若今后延長隨訪時(shí)間，同時(shí)擴(kuò)大樣本量，對(duì)PPI是否引發(fā)GERD患者萎縮性胃炎的研究則更有說服力。

目前Hp感染與GERD相關(guān)性的說法不一，傳統(tǒng)認(rèn)為Hp感染可增加反流液酸度和反流量而加重RE發(fā)生、發(fā)展[12]，亦有學(xué)者指出，Hp感染與GERD和Barrett食管的發(fā)生、發(fā)展無關(guān)[13]，甚至有多項(xiàng)研究提示Hp感染對(duì)RE有一定的保護(hù)作用[14]。本研究發(fā)現(xiàn)PPI治療前Hp陽性組胃竇黏膜炎癥反應(yīng)、胃體黏膜炎癥反應(yīng)、胃體黏膜萎縮與Hp陰性組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PPI治療12個(gè)月后，Hp陽性組胃竇黏膜活動(dòng)性炎癥(P=0.021)、異型增生(P=0.028)與Hp陰性組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hp陽性組胃竇慢性炎癥改善幅度低于胃體(P=0.041)。有研究發(fā)現(xiàn)，由于疊加影響，合并Hp感染且長期應(yīng)用PPI者的高胃泌素血癥更明顯，胃黏膜嗜銀細(xì)胞微結(jié)節(jié)增生現(xiàn)象亦更明顯[15]。Hagiwara等[16]蒙古沙鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染后長期使用PPI可加重萎縮性胃炎并促進(jìn)胃腺癌的發(fā)生，其原因可能與萎縮性胃炎進(jìn)展程度相關(guān)；該研究認(rèn)為Hp主要定植于胃竇，持續(xù)Hp感染產(chǎn)生的酶、毒素所激發(fā)的免疫反應(yīng)可損傷胃黏膜，出現(xiàn)慢性、活動(dòng)性炎癥反應(yīng)，引起胃內(nèi)彌漫性炎癥，范圍擴(kuò)大至胃體，甚至全胃，進(jìn)而導(dǎo)致萎縮、腸化生，甚至異型增生。積極根除Hp能顯著減輕GERD患者胃黏膜的活動(dòng)性炎癥反應(yīng)。但本研究納入的病例數(shù)較少，僅隨訪1年，時(shí)間較短，因此，PPI與腫瘤的相關(guān)性還需更多、更持久的大樣本臨床研究證實(shí)。

綜上所述，長期PPI治療可有效緩解GERD患者的臨床癥狀，促進(jìn)食管黏膜愈合，明顯減輕胃竇、胃體黏膜炎癥反應(yīng)，但不加重萎縮、腸化生、異型增生，是治療GERD的安全有效藥物。Hp感染不影響PPI療效，但積極根除Hp能顯著減輕GERD胃黏膜的活動(dòng)性炎癥反應(yīng)，對(duì)需長期大劑量PPI治療的GERD患者，應(yīng)結(jié)合患者具體情況，尤其需對(duì)根除Hp治療的利弊進(jìn)行分析，從而協(xié)助臨床選擇最佳治療方案。本研究局限之處在于未進(jìn)行PPI治療后Hp定植范圍是否擴(kuò)大的評(píng)估，主要因客觀條件所限，多點(diǎn)活檢存在倫理學(xué)挑戰(zhàn)。另一方面，本研究PPI治療后未再行Hp感染的評(píng)估，主要考慮到PPI治療后以尿素酶為參照的評(píng)估方法受到影響。

參考文獻(xiàn)

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì). 2014年中國胃食管反流病專家共識(shí)意見[J]. 胃腸病學(xué), 2015, 20 (3): 155-168.

2 Lundell LR, Dent J, Bennett JR, et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification[J]. Gut, 1999, 45 (2): 172-180.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì). 全國慢性胃炎研討會(huì)共識(shí)意見[J]. 中華消化雜志, 2000, 20 (3): 199-201.

4 Stolte M, Meining A. The updated Sydney system: classification and grading of gastritis as the basis of diagnosis and treatment[J]. Can J Gastroenterol, 2001, 15 (9): 591-598.

5 GERDQ研究協(xié)作組. 胃食管反流病問卷對(duì)胃食管反流病的診斷價(jià)值[J]. 中華消化雜志, 2009, 29 (12): 793-798.

6 Yorulmaz I, Ozlugedik S, Kucuk B. Gastroesophageal reflux disease: symptoms versus pH monitoring results[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2003, 129 (5): 582-586.

7 Der G. An overview of proton pump inhibitors[J]. Gastoenterol Nurs, 2003, 26 (5): 182-190.

8 Suzuki M, Suzuki H, Hibi T. Proton pump inhibitors and gastritis[J]. J Clin Biochem Nutr, 2008, 42 (2): 71-75.

9 Jianu CS, Fossmark R, Viset T, et al. Gastric carcinoids after long-term use of a proton pump inhibitor[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36 (7): 644-649.

10Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Changes inHelicobacterpylori-induced gastritis in the antrum and corpus during long-term acid-suppressive treatment in Japan[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2000, 14 (10): 1345-1352.

11Fiocca R, Mastracci L, Attwood SE, et al. Gastric exocrine and endocrine cell morphology under prolonged acid inhibition therapy: results of a 5-yeal follow-up in the LOTUS trial[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36 (10): 959-971.

12Wu JC, Chan FK, Wong SK, et al. Effect ofHelicobacterpylorieradication on oesophageal acid exposure in patients with reflux oesophagitis[J]. Aliment Pharmaeol Ther, 2002, 16 (3): 545-552.

13張玉琴, 巴亞斯古楞, 任建林. 胃食管反流病的危險(xiǎn)因素以及相關(guān)疾病的研究概況[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (5): 307-310.

14Ramus JR, Gatenby PA, Caygill CP, et al.Helicobacterpyloriinfection and severity of reflux-induced esophageal disease in a cohort of patients with columnar-lined esophagus[J]. Dig Dis Sci, 2007, 52 (10): 2821-2825.

15Klinkenberg-Knol EC, Nelis GF, Dent J, et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric mucosa[J]. Gastroenterology, 2000, 118 (4): 661-669.

16Hagiwara T, Mukaisho K, Nakayama T, et al. Long-term proton pump inhibitor administration worsens atrophic gastritis and promotes adenocarcinoma development in Mongolian gerbils infected withHelicobacterpylori[J]. Gut, 2011, 60 (5): 624-630.

(2015-05-10收稿；2015-08-01修回)

Effect of Proton Pump Inhibitor on Gastric Mucosal Histological Changes in Patients with Gastroesophageal Reflux DiseaseCHENYing1,LIUJiansheng1,CHENShengliang2.1DepartmentofGastroenterology,CentralHospitalofMinhangDistrict,Shanghai(201199);2DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai

Correspondence to: CHEN Shengliang, Email: chenslmd@163.com

Background: There are seldom studies on effect of long-term proton pump inhibitor (PPI) on gastric mucosal histology (including atrophy, intestinal metaplasia and dysplasia) in patients with gastroesophageal reflux disease (GERD). Aims: To investigate the effect of long-term PPI on histological changes of gastric mucosa in GERD patients with and withoutHelicobacterpylori(Hp) infection. Methods: A prospective, randomized, controlled study was conducted. One hundred patients with endoscopically confirmed reflux esophagitis (RE) were enrolled. Patients were given esomeprazole 20 mg bid as initial therapy for 8 weeks and followed by esomeprazole on-demand therapy for 10 months. Hp infection was detected, GERDQ score, gastroscopy and histological examination of gastric mucosa were performed before and after treatment. Results: After long-term PPI, GERDQ score was significantly reduced than that before treatment (P=0.000). The healing rate of RE was 81.0%, and no significant difference in healing rate was found between Hp positive group and Hp negative group (P=0.323). Chronic inflammation in gastric corpus and antrum was significantly reduced after treatment (P<0.05), active inflammation almost disappeared and no worsening of gastric atrophy, intestinal metaplasia, dysplasia was seen (P>0.05). Significant difference in active inflammation and dysplasia in gastric antrum was found between Hp positive group and Hp negative group after treatment (P=0.021,P=0.028). In Hp positive group, improvement of inflammation in gastric antrum was much lower than in gastric corpus (P=0.041). Conclusions: Long-term PPI can significantly improve clinical symptoms and mucosa healing of GERD, and significantly reduce the inflammation of gastric corpus and antrum.

Key wordsGastroesophageal Reflux;Helicobacter pylori;Proton Pump Inhibitors;Histology;Therapy

通信作者*本文，Email: chenslmd@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.12.004