炎癥反應(yīng)在多發(fā)性硬化中作用機(jī)制研究進(jìn)展*

呂慧娟 朱路文 唐強(qiáng)

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性脫髓鞘疾病，以髓鞘崩解和脫失、少突膠質(zhì)細(xì)胞變性增生及血管周圍炎性細(xì)胞浸潤為其主要病理特征，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、視力障礙和運(yùn)動(dòng)缺陷等為其主要臨床表現(xiàn)[1]。目前認(rèn)為MS的致病因素主要有病毒感染、環(huán)境因素、遺傳因素和自身免疫性炎癥。但是多發(fā)性硬化的確切發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為是遺傳易感和環(huán)境因素相互作用而誘發(fā)的異常的自身免疫反應(yīng)，包括免疫炎癥反應(yīng)[2]。在炎癥反應(yīng)過程中炎性細(xì)胞因子可穿透血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）殺死神經(jīng)元，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生。這個(gè)炎癥的過程主要由CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子和趨化因子受體調(diào)節(jié)的。

1 CD4+T細(xì)胞在MS中的作用

對(duì)于多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)制目前比較公認(rèn)的說法還有，在MS疾病初期，自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞會(huì)增多，增多的T淋巴細(xì)胞通過血腦屏障，導(dǎo)致軸突脫髓鞘形成病灶，自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)引發(fā)炎癥[3]。再者M(jìn)S是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，在MS的髓鞘病灶內(nèi)可見含有活化的T細(xì)胞的炎性細(xì)胞侵入[4]。轉(zhuǎn)移活化的自身反應(yīng)性T細(xì)胞到鼠科動(dòng)物能誘導(dǎo)出實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎[4-5]；CD4+T細(xì)胞能從外周血進(jìn)入中樞系統(tǒng)攻擊髓鞘導(dǎo)致MS和實(shí)驗(yàn)性自身反應(yīng)性腦脊髓炎的發(fā)病[4，6]。因此CD4+T細(xì)胞在多發(fā)性硬化的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

成熟的T淋巴細(xì)胞按其CD分子表型可分為CD4+T細(xì)胞或CD8+T細(xì)胞，根據(jù)CD4+T細(xì)胞在MS中分泌因子的不同，Mossman等在1986年提出，CD4+T細(xì)胞可以劃分為Th1和Th2細(xì)胞。2005年第3個(gè)細(xì)胞亞群即Th17被發(fā)現(xiàn)[7]。

1.1 Th1細(xì)胞 Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α、β、IL-12等炎性細(xì)胞因子，加重炎癥反應(yīng)，使多發(fā)性硬化病情加重。IFN-γ、TNF-β可以激活巨噬細(xì)胞，破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞并由此脫髓鞘。IFN-γ反過來還可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的產(chǎn)生。TNF-α及IL-12有促炎的作用[8-9]。

1.2 Th2細(xì)胞 Th2細(xì)胞是淋巴細(xì)胞中的抗炎家族，分泌TGF-β、IL-4、IL-5、IL-10等抑炎性細(xì)胞因子，減輕炎癥反應(yīng)，緩解病情。Th2分泌的IL-4，可以介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞引起炎性反應(yīng)。Th2細(xì)胞可通過對(duì)多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)有效延緩MS的發(fā)生，對(duì)MS起到一定的保護(hù)作用[10]。

1.3 Th17細(xì)胞 Th17細(xì)胞（T helper 17， Th17）是新近發(fā)現(xiàn)的一種CD4+T細(xì)胞亞群，在介導(dǎo)炎性反應(yīng)方面有重要作用，主要分泌IL-17。IL-17能刺激其他細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥介質(zhì)IL-6等，介導(dǎo)和放大炎癥反應(yīng)，是一種重要的炎癥介質(zhì)。IL-17還可以破壞血腦屏障，直達(dá)炎癥反應(yīng)部位，通過募集單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等到達(dá)炎癥反應(yīng)部位，促使局部產(chǎn)生炎癥環(huán)境，參與MS的病理損傷[11]。

2 B細(xì)胞與多發(fā)性硬化

B細(xì)胞可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答，被稱為調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（regulatory B cell， Bregs）。B細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化抑制炎性反應(yīng)，可以影響CD4+T細(xì)胞干擾素γ（IFN-γ）或腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產(chǎn)生，間接抑制T細(xì)胞增殖。Bregs可以通過分泌IL-10發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，在慢性炎癥環(huán)境下，IL-10可抑制IL-1β的生成及信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3的活化，直接下調(diào)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。B細(xì)胞在TLR激動(dòng)劑刺激下產(chǎn)生的IL-10及B細(xì)胞的TLR信號(hào)均可抑制Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答[12]。Ousman等[13]在MS患者的腦脊液中檢測出了一種具有抗炎活性的小分子熱休克蛋白αB-crystallin ，而B細(xì)胞可針對(duì)該蛋白加重炎癥反應(yīng)。自身抗體能加重炎癥反應(yīng)，而B細(xì)胞和漿細(xì)胞無疑參與抗體的產(chǎn)生，但這種自身免疫反應(yīng)的啟動(dòng)機(jī)制尚未明確。

3 趨化因子和趨化因子受體

趨化因子，是能夠吸引白細(xì)胞移行到感染部位的一些低分子量的蛋白質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中具有重要的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，趨化因子可來源于小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等[14]。趨化因子，能夠誘導(dǎo)免疫細(xì)胞向特定組織部位浸潤和積聚，并在炎癥細(xì)胞的黏附和機(jī)體防御反應(yīng)中起重要作用[15]。根據(jù)趨化因子的不同功能，可將其分為兩類：穩(wěn)態(tài)趨化因子和炎癥趨化因子。炎癥趨化因子在炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，可直接接觸病源，聚集單核細(xì)胞、粒細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[10]。

4 炎癥細(xì)胞

4.1 小膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，其確切功能目前尚未完全闡明[16]，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的多種效應(yīng)分子具有神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護(hù)作用。IFN-γ、TNF-α在脫髓鞘病變中有促炎和抗炎雙重作用，IFN-γ的促炎作用可能與IFN-γ的劑量有關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌IL-6、IL-1β、IL-23、IL-12和IL-17可促進(jìn)Th0向Th1或Th17分化。Th1分泌的IFN-γ可刺激小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-23，IL-23對(duì)MS的經(jīng)典動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎中Th17細(xì)胞增殖和炎癥作用有重要的促進(jìn)作用。IL-17和IL-23通過結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞上的相應(yīng)受體，可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌趨化因子進(jìn)而增強(qiáng)MS和實(shí)驗(yàn)性自身反應(yīng)性腦脊髓炎中炎癥反應(yīng)。

小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生促炎產(chǎn)物發(fā)揮神經(jīng)毒性作用也可產(chǎn)生抗炎產(chǎn)物發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。有學(xué)者認(rèn)為MS脫髓鞘病變初期，主要激活小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)，在此階段，僅有少量炎癥細(xì)胞浸潤到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，脫髓鞘病灶尚未形成，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生也不明顯[17-18]。

4.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)數(shù)量最多的膠質(zhì)細(xì)胞，有維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、營養(yǎng)支持、再攝取神經(jīng)遞質(zhì)和支持BBB等作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞在MS中的作用有支持和營養(yǎng)，構(gòu)成BBB，形成膠質(zhì)疤痕，促進(jìn)或抑制髓鞘再生及軸突再生，促進(jìn)或抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答。星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)T細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的第2次激活[19]。MS起病6~20周，病灶內(nèi)有大量炎癥細(xì)胞浸潤和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，病變進(jìn)入活動(dòng)期；20周以后，病灶中央?yún)^(qū)炎癥細(xì)胞數(shù)量減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生更加明顯，病變進(jìn)入非活動(dòng)期。星形膠質(zhì)細(xì)胞還可通過抑制T細(xì)胞免疫發(fā)揮抗炎作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過轉(zhuǎn)化為抗原遞呈細(xì)胞，直接激活T細(xì)胞；釋放促炎因子，為T細(xì)胞提供炎性環(huán)境；釋放細(xì)胞因子，滅活其他抗原遞呈細(xì)胞的途徑參與MS獲得性免疫反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞可以抑制抗原特異性Th1細(xì)胞增生，抑制Th1細(xì)胞功能，并促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β[20-21]。

現(xiàn)有研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞、反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞等炎性細(xì)胞有腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，可在免疫細(xì)胞對(duì)機(jī)體引起損傷的同時(shí)有一定的保護(hù)作用，在MS的發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用[22]。

5 治療

5.1 MS的中醫(yī)治療 從中醫(yī)角度講，多發(fā)性硬化被歸納為“痿癥”、“喑痱”、“虛勞”、“視瞻昏渺”等范疇，臨床上以“痿癥”居多，病位在腦髓，涉及脾、肝、腎等臟腑。中醫(yī)采用補(bǔ)益肝腎，益氣健脾，活血化瘀，清熱化濕通絡(luò)的中藥治療。現(xiàn)在醫(yī)學(xué)研究也證明，補(bǔ)腎、活血化瘀的中藥具有抗炎抗過敏的作用，還可以提高機(jī)體免疫力。

《素問·痿論篇》“治痿獨(dú)取陽明”，陽明經(jīng)為多氣多血之經(jīng)，有濡養(yǎng)宗筋的功能。針灸具有整體性、雙向性的治療特點(diǎn)?，F(xiàn)在醫(yī)家選取陽明經(jīng)穴和背腧穴進(jìn)行針刺，取得了滿意的臨床療效。有研究表明“秦氏”頭八針結(jié)合中藥治療MS有確切的療效[23]。

5.2 MS的現(xiàn)代治療 MS的治療之前采用的是激素治療，但是激素治療的副作用較大，現(xiàn)在治療轉(zhuǎn)向了針對(duì)特定免疫細(xì)胞的靶向藥物。目前，臨床上占主導(dǎo)地位的治療方案是免疫調(diào)節(jié)藥物、神經(jīng)保護(hù)類藥物和干細(xì)胞移植療法[24]。免疫調(diào)節(jié)類藥物主要有干擾素β（IFN-β）、那他珠單抗、醋酸格拉默（GA）和米拉蒽醌4類[25]。目前應(yīng)用最廣泛的免疫調(diào)節(jié)藥物當(dāng)屬IFN-β。除那他珠單抗之外，其他3種藥物的具體作用機(jī)制尚未明確。免疫調(diào)節(jié)類藥物的安全性較高，藥物耐受性好，但其極易帶來注射部位反應(yīng)[26]。目前有一些專家學(xué)者把目光轉(zhuǎn)向了新型的口服免疫調(diào)節(jié)類藥物。神經(jīng)保護(hù)劑有谷氨酸鹽受體調(diào)節(jié)劑和米諾環(huán)素。干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化主要包括神經(jīng)干細(xì)胞移植和造血干細(xì)胞移植，這兩種方法目前都處在試驗(yàn)階段。

MS有很高的的致殘率，運(yùn)動(dòng)障礙是其主要臨床表現(xiàn)。正規(guī)規(guī)范的康復(fù)治療也是MS患者所渴求的。但是由于多發(fā)性硬化具有反復(fù)性、長期性和不可預(yù)知的特點(diǎn)，其康復(fù)治療應(yīng)注意個(gè)別化。對(duì)于MS的康復(fù)治療，有研究證明以患者為中心，家庭參與的康復(fù)干預(yù)模式是一種很好的方法。MS患者可以進(jìn)行平衡訓(xùn)練、有氧訓(xùn)練、牽伸訓(xùn)練、抗阻訓(xùn)練和瑜伽訓(xùn)練等。有研究表明傳統(tǒng)健身方法中的八段錦動(dòng)作中包括了牽伸、平衡、運(yùn)動(dòng)控制及耐力訓(xùn)練等適合MS患者練習(xí)[27]。

6 結(jié)語

MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性脫髓鞘疾病，在活化的MS損害中，炎癥免疫細(xì)胞有占主導(dǎo)地位的T細(xì)胞及激活的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等，這些炎癥細(xì)胞及其有關(guān)的炎癥介質(zhì)浸潤引起一系列的炎癥反應(yīng)，形成脫髓鞘斑塊。但是MS的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，炎癥細(xì)胞因子和炎癥反應(yīng)在MS中的具體作用機(jī)制還有待研究。

[1]葉玲，李作孝.調(diào)節(jié)性B細(xì)胞與多發(fā)性硬化的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，22（1）：5-7.

[2]辛立建.C57BL/6小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型中SOCS1-JAK2-STAT3信號(hào)通路作用機(jī)制的探討[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2013.

[3]張靜.microRNA-155調(diào)節(jié)Th1/Th17細(xì)胞分化并與多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)制相關(guān)[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2013.

[4]張為，曾麗.CD4+T細(xì)胞及其亞群與多發(fā)性硬化[J].中國臨床康復(fù)，2006，10（4）：156-158.

[5] Takenaka A， Kaneko K， Mori R， et al.Adoptive transfer of experimental allergic encephalomyelitis with lectin-activated spleen cells[J].Journal of the Neurological Sciences， 1984， 66（2）：255-261.

[6] Waldmann H.Manipulation of T-cell responses with monoclonal antibodies[J].Annual Review of Immunology， 1989， 7（1）：407-444.

[7]楊帆，顏光濤，李濤.多發(fā)性硬化相關(guān)T細(xì)胞免疫機(jī)制的研究進(jìn)展[J].免疫學(xué)雜志，2013，29（5）：452-456.

[8]瞿金濤，汪玫，肖林.T細(xì)胞在多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展[J].國際免疫學(xué)雜志，2010（5）：346-349.

[9] Miljkovic D， Momcilovic M， Stojanovic I， et al.Astrocytes stimulate interleukin-17 and interferon-gamma production in vitro[J].J Neurosci Res， 2007， 85（16）：3598-3606.

[10]鄧雪梅，蘇全喜，危智盛，等.多發(fā)性硬化中T淋巴細(xì)胞的作用及雌激素對(duì)其影響的研究進(jìn)展[J].中國免疫學(xué)雜志，2013，29（8）：885-888.

[11]陳欣.Th17細(xì)胞與多發(fā)性硬化[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2010.

[12] Lampropoulou V， Hoehlig K， Roch T， et al.TLR-activated B cells suppress T cell-mediated autoimmunity[J].The Journal of Immunology， 2008， 180（7）：4763-4773.

[13] Ousman S S， Tomooka B H， Van Noort J M， et al.Protective and therapeutic role for agr； B-crystallin in autoimmune demyelination[J].Nature， 2007， 448（7152）：474-479.

[14]高永靜，張志軍，曹德利.趨化因子介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)病理性疼痛[J].中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36（3）：297-307.

[15]倪健強(qiáng)，董萬利.多發(fā)性硬化與趨化因子及其受體[J].世界臨床藥物，2004，25（4）：212-215.

[16]吳鑒今.小膠質(zhì)細(xì)胞在多發(fā)性硬化中的兩面性作用[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（12）：89-92.

[17]呂傳真，李振新.對(duì)多發(fā)性硬化的再認(rèn)識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志，2009，42（1）：3-5.

[18] Gay F W， Drye T J， Dick G W， et al.The application of multifactorial cluster analysis in the staging of plaques in early multiple sclerosis.Identification and characterization of the primary demyelinating lesion[J].Brain， 1997， 120（8）：1461-1483.

[19]邱偉，李蕊.多發(fā)性硬化星形膠質(zhì)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2013，20（2）：132-134.

[20] Kawanokuchi J， Shimizu K， Nitta A， et al.Production and functions of IL-17 in microglia[J].Journal of Neuroimmunology， 2008， 194（1）：54-61.

[21] Kuerten S， Lehmann P V.The immune pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis：lessons learned for multiple sclerosis?[J].Journal of Interferon & Cytokine Research， 2011， 31（12）：907-916.

[22]張宇，張美妮.星形膠質(zhì)細(xì)胞在多發(fā)性硬化中作用的研究新進(jìn)展[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2014，21（4）：290-293.

[23]崔花順，陳申旭，洪鈺芳，等.針?biāo)幗Y(jié)合治療多發(fā)性硬化臨床研究[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，27（3）：48-50.

[24]屈趙，尹琳琳，王奇，等.多發(fā)性硬化的藥物治療研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2014（4）：438-441.

[25]馬佳，張星虎.多發(fā)性硬化的常用免疫調(diào)節(jié)藥物[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2011，18（4）：300-301.

[26]李蕊，胡學(xué)強(qiáng).多發(fā)性硬化的治療進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2013，10（3）：1-6.

[27]蔣天裕.多發(fā)性硬化康復(fù)評(píng)定及康復(fù)體操方案研究[D].北京：中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院，2012.