抑肝散治療癡呆癥的臨床及實驗研究現(xiàn)狀

劉海洋 閆 姝 徐紅丹 劉國良 趙 旭 張 寧 耿 放

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)佳木斯學(xué)院，黑龍江佳木斯 154007；2.哈爾濱師范大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150025

癡呆多發(fā)生在老年，是一種慢性進(jìn)行性精神衰退性疾病，以阿爾茨海默?。ˋD）及血管性癡呆（VD）為多見。癡呆屬中醫(yī)學(xué)呆病、善忘、文癡等范疇。近期有研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方抑肝散對癡呆有抑制作用。 抑肝散為明代名醫(yī)薛鎧所著《保嬰撮要》中記載的方劑，該方由七味中藥組成，分別為鉤藤、柴胡、茯苓、白術(shù)、川芎、當(dāng)歸、甘草（3∶4∶2∶4∶1.5∶3∶3）。傳統(tǒng)中藥認(rèn)為，抑肝散具有健脾養(yǎng)血、 平肝解痙之功。 在本篇綜述中， 提供了最新的抑肝散治療癡呆癥的臨床及實驗研究現(xiàn)狀的概況， 提示中藥復(fù)方抑肝散對于癡呆治療的有效性。

1 臨床研究現(xiàn)狀

Mizukami 等[1]采用隨機(jī)交叉實驗考察了抑肝散對AD 患者的行為和心理癥狀（BPSD）的改善作用，抑肝散的療效可持續(xù)1 個月，并且未產(chǎn)生任何心理上的戒斷癥狀。 有學(xué)者以AD 和VD 引發(fā)的輕度到重度癡呆、帶有路易體形的癡呆，或者帶有因腦血管疾病引發(fā)的AD 癥狀的患者為研究對象，考察了抑肝散對患者的BPSD、日?；顒雍驼J(rèn)知功能的作用，結(jié)果顯示，抑肝散提取物1.5 g 每天3 次連續(xù)4 周給藥，BPSD 和日?；顒幽芰Φ玫矫黠@提升，但是認(rèn)知功能未被顯著改善[2]。Monji 等[3]以AD 患者為研究對象，將舒必利與抑肝散同時給藥，連續(xù)服用12 周，結(jié)果表明，抑肝散組只需給予很少劑量的抗精神病藥物即可明顯改善BPSD，并且，抑肝散未引起認(rèn)知能力和生活質(zhì)量的下降，且無副作用。 抑肝散對BPSD 的改善作用也被另外兩個實驗所提示， 一個是針對AD 患者的非盲的、隨機(jī)的、平行對照研究[4]，一個是給予額顳癡呆患者抑肝散治療的研究[5]。

2 實驗研究現(xiàn)狀

主要闡述抑肝散改善癡呆動物模型的認(rèn)知能力及其可能的作用機(jī)制。

2.1 改善認(rèn)知行為

使用帶有認(rèn)識缺陷和精神疾病的動物模型來解釋抑肝散臨床作用的神經(jīng)藥理學(xué)基礎(chǔ)[6]。 Tabuchi 等[7]和Fujiwara 等[8]研究提示抑肝散能夠改善腦中淀粉樣老年斑增多的AD 小鼠模型的學(xué)習(xí)和記憶缺陷。 此外，F(xiàn)ujiwara 等[8-9]發(fā)現(xiàn)，抑肝散能夠抑制Tg2576AD 小鼠中Aβ 小纖維的形成，發(fā)揮抗癡呆的作用。 這些發(fā)現(xiàn)為抑肝散改善和預(yù)防AD 患者認(rèn)知缺陷提供了行為-藥理學(xué)的證據(jù)， 同時也強(qiáng)調(diào)了抑肝散在行為學(xué)和神經(jīng)化學(xué)方面的作用。

抑肝散能改善維生素B1缺乏動物模型的學(xué)習(xí)及記憶紊亂。 Calingasan 等[10]和Ikarashi 等[11]發(fā)現(xiàn)，每天給予抑肝散500～1000 mg/kg，可以治療因維生素B1缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)和星形膠質(zhì)細(xì)胞的變性引起的記憶紊亂。Calingasan 等[10]提出，抑肝散作用機(jī)制之一是因為對于谷氨酸介導(dǎo)的興奮性中毒具有抑制作用。 例如，在嗅球切除抑郁癥小鼠模型上，由于海馬膽堿能神經(jīng)支配的退化[12]和腦內(nèi)Aβ 蛋白的提高[13]，小鼠顯示出學(xué)習(xí)和記憶缺陷，神經(jīng)化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，給予抑肝散治療可以減弱嗅球切除引發(fā)中樞膽堿能標(biāo)志蛋白的表達(dá)水平下調(diào)[14]。Yamada 等[14]在目標(biāo)認(rèn)識試驗和完善后的Y 迷宮試驗中， 每天給予抑肝散375～750 mg/kg，改善了動物的短時程記憶缺陷，且此作用可以被抗膽堿能藥逆轉(zhuǎn)，由此提出抑肝散的作用牽涉到中樞膽堿能系統(tǒng)。

這些臨床前的研究提示，在癡呆動物模型上，抑肝散有逆轉(zhuǎn)記憶紊亂的作用。 不過，沒有臨床證據(jù)提示抑肝散可有效改善癡呆患者認(rèn)識功能紊亂，目前這種臨床和臨床前研究發(fā)現(xiàn)之間的矛盾還不清楚。

2.2 抑肝散改善BPSD 關(guān)聯(lián)行為

通過對癡呆或精神缺陷動物模型的典型神經(jīng)精神癥狀研究，推測出抑肝散對BPSD 的臨床應(yīng)用和其可能的作用機(jī)制。BPSD 主要包含侵襲性、焦慮、抑郁、幻覺、妄想等行為。 據(jù)統(tǒng)計，60%～80%的癡呆癥患者均伴有不同程度的BPSD。

2.2.1 侵襲性 AD 小鼠模型（Tg2576）與沒有轉(zhuǎn)基因的野生型相比，顯示出較強(qiáng)的侵襲行為和較弱的社會聯(lián)系能力。 Fujiwara 等[8]發(fā)現(xiàn)，每天給予模型小鼠抑肝散可能抑制其侵襲行為和改善社會接觸缺陷。經(jīng)研究顯示，每天給予Tg2576 小鼠抑肝散300～1000 mg/kg，可以改善小鼠的記憶缺陷，并且發(fā)現(xiàn)鉤藤提取物也有類似效果。 由此可以推測，鉤藤的化學(xué)成分對抑肝散治療癡呆患者的神經(jīng)精神癥狀有重要作用。其他研究提示，抑肝散還可改善維生素B1缺乏大鼠[11]、孤離飼養(yǎng)的大鼠[15]及Aβ 注射致情緒異常小鼠[16]的侵襲行為和社會行為能力缺陷。

2.2.2 焦慮關(guān)聯(lián)行為 抑肝散對焦慮關(guān)聯(lián)行為的作用的報道各有不同。 據(jù)報道，以沒有轉(zhuǎn)基因的野生型小鼠為對照，在高架十字迷宮試驗和曠場試驗中，AD 小鼠模型（Tg2576）的焦慮水平明顯降低。老化小鼠模型（SAMP8）也存在相似的行為表型，Zhao 等[17-18]認(rèn)為這是由于行為抑制解除。 Tabuchi 等[7]報道，長期每天給予Tg2576 小鼠抑肝散能夠逆轉(zhuǎn)下降的焦慮關(guān)聯(lián)行為，并且，相同劑量的抑肝散能改善此模型小鼠的認(rèn)識能力。 另外，抑肝散也可以改善認(rèn)知缺陷動物模型的焦慮癥狀， 例如帶有腦血管性癡呆的老齡大鼠[19]。Mizoguchi 等[20]采用老年大鼠進(jìn)行研究，每天給予抑肝散提高了老年大鼠額前皮質(zhì)中的5-羥色胺和多巴胺的水平。 在進(jìn)行高架十字迷宮實驗中，老年組在開放臂區(qū)的時間和次數(shù)明顯減少，而在抑肝散的作用下這種減少有所緩解。

2.2.3 幻想關(guān)聯(lián)行為 神經(jīng)藥理學(xué)證據(jù)表明，5-HT2受體激動劑的引起幻覺的活性和它的親和力之間具有密切的關(guān)聯(lián)。 事實上，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT2受體的興奮，可能產(chǎn)生多種特殊行為改變。例如，大鼠的濕狗樣寒顫[21]，以及減少小鼠興奮性行為[22]。 此外，這種行為改變可以作為帶有神經(jīng)精神癥狀的，特別是具有幻想相關(guān)癥狀的嚙齒類動物的一種動物模型。

Egashira 等[23]報道，反復(fù)每天給予抑肝散100～300 mg/kg，口服，可以降低5-HT2A/2C受體激動劑引發(fā)的頭顫行為， 其中一部分是通過下調(diào)5-HT2A受體在大腦中的表達(dá)。抑肝散對幻想關(guān)聯(lián)行為的抑制也有可能是由鉤藤的生物堿成分引起的。Matsumoto 等[24]研究提示， 鉤藤中的鉤藤堿和異去氫鉤藤堿對5-HT2A受體結(jié)合位點具有對抗屬性。 經(jīng)研究，這些生物堿能夠降低5-HT2受體激動劑引起的頭顫行為， 但不降低5-HT2C受體激動劑引起的低興奮行為，然而，他們的立體異構(gòu)對這些行為學(xué)指數(shù)沒有任何影響。對爪蟾卵進(jìn)行膜片鉗研究發(fā)現(xiàn)，點鉤藤堿和異去氫鉤藤堿對于5-HT2A受體結(jié)合位顯示出競爭性拮抗的屬性[24]。 可見，鉤藤堿對中樞5-HT2A受體的阻斷作用，是抑肝散抗癡呆患者幻覺的潛在作用機(jī)制。

3 小結(jié)

本文中大量臨床的和臨床前的研究提示，抑肝散可有效改善癡呆患者的BPSD。 目前國內(nèi)外的相關(guān)研究正處于探索積累階段，所以更深入地探索抑肝散治療癡呆癥的作用機(jī)制及靶點是十分重要的。抑肝散有很多優(yōu)勢，它崇尚和順應(yīng)自然，療效好，副作用小。 不過與抑肝散化學(xué)成分研究相比，聚集于植物來源的成分的鑒定、藥代動力學(xué)、生物轉(zhuǎn)化合成方面的研究進(jìn)展很少。 因此，抑肝散的植物化學(xué)成分與復(fù)方功效的內(nèi)在相關(guān)性方面的研究具有重要意義。

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