甲狀腺球蛋白在分化型甲狀腺癌預(yù)后中的意義*

宋錦麗 龐華

甲狀腺癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，來源于甲狀腺上皮細胞，絕大部分起源于濾泡上皮細胞。甲狀腺癌根據(jù)組織學(xué)可分為分化型和未分化型。甲狀腺癌影像學(xué)檢查包括X線平片，CT掃描，B超和彩色多普勒超聲檢查等[1-4]。甲狀腺球蛋白是甲狀腺中的一種碘化蛋白，是體內(nèi)碘在甲狀腺腺體的貯存形式，臨床上作為分化型甲狀腺癌的預(yù)后指標[5-6]。本文主要針對甲狀腺球蛋白在分化型甲狀腺癌預(yù)后中的意義進行介紹。

1 分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma， DTC）

1.1 病理特征 甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1.3%~1.5%，發(fā)病率逐年增加[7]，其中DTC主要包括甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌，占總體發(fā)病率的90%以上。DTC術(shù)前診斷主要依靠FANC確定，同時結(jié)合頸部淋巴結(jié)B超檢測是否存在轉(zhuǎn)移。DTC的惡性程度較低，預(yù)后良好，10年生存率超過90%[8]，但部分患者存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，其中T分期、治療方式以及臨床病理分期為影響DTC預(yù)后的獨立因素[9]。

1.2 治療方法 DTC的治療方法主要包括手術(shù)治療、術(shù)后131I治療、甲狀腺激素抑制治療等方案[10-11]。鑒于DTC的持續(xù)性和復(fù)發(fā)性，長期隨訪對于評估治療效果及早期發(fā)現(xiàn)DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要作用，對于提高患者生存率尤為重要，同時也要重視患者的護理工作，給予患者及時和正確的健康教育和心理護理，降低并發(fā)癥的發(fā)生[12]。

2 甲狀腺球蛋白（thyroglobulin， Tg）

2.1 理化特性 Tg是甲狀腺濾泡細胞內(nèi)的一組功能性糖蛋白復(fù)合物，由甲狀腺濾泡上皮合成和分泌，可以促進甲狀腺激素的碘化合成，經(jīng)水解后可生成甲狀腺和3，5，3’-三碘甲腺原氨酸。生理條件下，血清Tg含量很少。當(dāng)患者發(fā)生甲狀腺良性和惡性疾病時，血清Tg水平均會升高，因此Tg不適合作為診斷指標[13]，但術(shù)后血清Tg的動態(tài)檢測對甲狀腺癌術(shù)后隨診很重要，是患者預(yù)后檢測必不可少的一個指標，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床中，有助于發(fā)現(xiàn)DTC的持續(xù)存在、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[14-16]。

2.2 臨床檢測方法 臨床檢測甲狀腺球蛋白的方法有血凝法，放射免疫分析法（RIA），免疫放射分析（IRMA）和化學(xué)發(fā)光免疫分析法（CLIA）等[17]。Tg的檢測受許多因素影響，如正常甲狀腺及癌組織大小，組織合成分泌Tg的能力，手術(shù)、細針抽吸活檢、放射性治療等繼發(fā)損傷，長期TSH刺激狀態(tài)等。如TgAb陽性時，采用RIA檢測可引起假陽性結(jié)果，而選用CLIA檢測則可以引起假陰性結(jié)果[18]。假陰性結(jié)果會掩蓋甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療延遲，影響生存期限。假陽性結(jié)果會帶來進一步的臨床檢查和治療，給患者造成不必要的焦慮。因此，檢測時需要充分考慮影響Tg的因素，并采用靈敏度較好，特異性較高的檢測方法[19]。Tg作為腫瘤標志物的先決條件是甲狀腺切除術(shù)和術(shù)后131I清除殘余甲狀腺組織，以保證所測得的Tg代表來源于癌組織，但仍有一些因素影響著術(shù)后Tg的測定。

3 DTC術(shù)后影響Tg的因素

3.1 生物半衰期 Hocevar等[20]在DTC和甲狀腺結(jié)節(jié)行甲狀腺全切術(shù)后不同時間點檢測Tg水平，發(fā)現(xiàn)Tg平均半衰期為65.2 h，Tg半衰期變化取決于患者個體分子的翻譯后修飾水平，個別患者Tg半衰期可以達到3個月[16]，提示早期檢測Tg水平來評估手術(shù)療效或檢測轉(zhuǎn)移，可能存在假陽性結(jié)果。Gerfo等[21]建議血清Tg檢測應(yīng)在甲狀腺全切術(shù)后3周測定。也有報道建議術(shù)后6周檢測，并視臨床情況每隔3~12個月進行復(fù)查[16]。手術(shù)及131I清甲治療使濾泡細胞破壞大量Tg釋放入血，故術(shù)后首次檢測Tg通常選擇在131I清甲時（術(shù)后3~4周），并在清甲后1個月再次測血清Tg含量以評估治療效果。

3.2 促甲狀腺激素（TSH）水平 細胞中活化的TSH受體促進血清Tg增加，殘余甲狀腺癌由于甲狀腺激素撤退或注射重組人促甲狀腺激素，使TSH升高，進而導(dǎo)致測得的Tg水平提高5~10倍，通常認為用于評估Tg水平的TSH為30 mU/L[13]。

3.3 抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）TgAb是臨床干擾Tg測定最常見的影響因素，屬于自身分泌抗體，它是橋本氏甲狀腺炎和Graves病的標志物，但是部分DTC患者中也存在[22]，女性DTC患者TgAb水平高于男性患者[23]。當(dāng)甲狀腺濾泡破壞后大量Tg入血，使機體產(chǎn)生TgAb，TgAb與Tg結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，降低游離的Tg水平，因此會造成Tg水平較低的結(jié)果，影響檢測的準確性。檢測血清Tg需要同時檢測TgAb以排除干擾[15]。

由于存在一系列的影響因素會影響DTC術(shù)后血清Tg的檢測。因此，血清Tg水平不能成為是否需行131I治療的依據(jù)，需聯(lián)合檢測TgAb水平及頸部彩超等。目前仍對甲狀腺顯像陰性而TgAb陽性患者的治療存在爭議，核醫(yī)學(xué)科醫(yī)生必須全面評價Tg測量的各個方面因素，以給予患者適當(dāng)?shù)闹委煛榱伺懦绊懸蛩氐母蓴_，則需要考慮應(yīng)用多種檢測方法，如TgAb、RIA/IMA的一致性，TgAb定量檢測技術(shù)等。雖然TgAb的存在會影響Tg評估患者的疾病狀態(tài)的可靠性，考慮到免疫反應(yīng)記憶時間，持續(xù)較高抗體滴度可預(yù)示DTC存在。

4 Tg與DTC預(yù)后的關(guān)系

臨床常將DTC患者的預(yù)后分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、Tg陽性而無其他發(fā)病依據(jù)、治愈3類。

4.1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 患者經(jīng)過手術(shù)及術(shù)后131I清甲治療，體內(nèi)已無Tg來源。若發(fā)現(xiàn)血清Tg明顯增高，臨床需提高警惕，輔以體格檢查，如發(fā)現(xiàn)包塊或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)、肺、骨等可能轉(zhuǎn)移病灶的患者，需通過手術(shù)、活檢等病理分析證實復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

4.2 Tg陽性而無其他發(fā)病依據(jù) 主要包括有復(fù)發(fā)潛在惡性病變可能和正常甲狀腺組織持續(xù)存在的患者。其中甲狀腺全切及131I清甲治療成功后，甲狀腺激素撤退或注射重組人TSH引起的TSH較高的患者，需要嚴格禁碘飲食、避免放射線接觸，通過高靈敏度方法檢測血清Tg。若含量高于評價陰性的臨界線，而診斷顯像陰性，可能因診斷顯像131I劑量較小致敏感性稍差。臨床推薦予以治療劑量131I，然后行全身潴留顯像尋找定位轉(zhuǎn)移灶或Tg降低通過評估治療是否有效[24]。對手術(shù)及131I尚未清除成功，甲狀腺組織殘留的患者則可通過彩超或核素顯像，若發(fā)現(xiàn)殘余甲狀腺組織顯影，則需繼續(xù)口服治療131I予以清除。

4.3 治愈 除了上述情況外，排除各種影響因素，長期監(jiān)測血清Tg呈陰性（TgAb亦呈陰性），無腫瘤的臨床依據(jù)，無腫瘤的影像學(xué)依據(jù)（全身潴留顯像無甲狀腺外其他組織攝碘，清甲治療6~12月后無診斷顯像、頸部超聲腫瘤依據(jù)），則判定為治愈[25]。

Lee等[25]通過研究218例DTC患者的生存曲線和預(yù)后結(jié)果，判定DTC術(shù)后無病狀態(tài)的Tg臨界值為2 ng/mL，其陰性預(yù)測值為94.9%，結(jié)合頸部超聲結(jié)果后陰性預(yù)測值可達到97.7%。Webb等[26]分析表明，清甲前Tg水平低于參考值的DTC患者，其無病狀態(tài)的陰性預(yù)測價值較高，當(dāng)參考界限為10 ng/mL時有最理想的敏感性和特異性。McGrath等[27]評價了US-Tg檢測方法與傳統(tǒng)Tg檢測方法，發(fā)現(xiàn)US-Tg可以顯著排除TgAb的干擾，在TgAb陽性患者中檢測出26%的Tg陽性，其中65%的患者出現(xiàn)了DTC復(fù)發(fā)。Roger等[28]評價了二代Tg檢測技術(shù)，發(fā)現(xiàn)該技術(shù)與醫(yī)院常用的方法具有較好的相關(guān)性，其陽性和陰性預(yù)測結(jié)果分別達到了100%和87.8%。

血清Tg測量存在不同的分析方法誤差、不同的實驗室檢測誤差，抗甲狀腺抗體等干擾因素，但其檢測對患者而言簡便易行，副作用極小，為術(shù)后DTC的特異性腫瘤標志物。對已行甲狀腺全切或次全切，術(shù)后行或未行131I治療的患者，隨訪過程中動態(tài)觀察Tg變化可評估預(yù)后，預(yù)示轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。雖然存在參考范圍的差異，但動態(tài)監(jiān)測血清Tg變化，其陰性預(yù)測值高，對預(yù)后判斷極為重要。盡管具有特異性，但也可能存在Tg陰性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，就像某些DTC有Tg分泌而無攝碘功能一樣，有些DTC可存在放射性濃聚而無Tg合成或釋放入血。術(shù)后131I全身顯像也可以幫助評估低危患者是否需要進一步清甲治療，定位有功能的轉(zhuǎn)移灶。DTC患者需要聯(lián)合Tg、131I全身顯像、頸部彩超、胸部CT、PET/CT等一起評估。

綜上所述，Tg是核醫(yī)學(xué)科醫(yī)生臨床工作中需要重視的一個指標，合理應(yīng)用Tg，提高診斷的敏感性和特異性，對于DTC患者術(shù)后隨訪和預(yù)后評估具有重要的價值，有助于更好的實現(xiàn)DTC的管理?，F(xiàn)公認的隨訪為至少每6~12個月就應(yīng)檢測血清Tg含量，最好是在同一實驗室、同一檢測方法，同時還要考慮TgAb水平。如何提高Tg檢測的靈敏度和精確度，減少假陰性、假陽性的發(fā)生，選擇合適的參考范圍等仍需醫(yī)學(xué)界的共同努力。

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