托吡酯單藥治療酒依賴的meta分析

胡巧織占美王凌徐珽

·論 著·

托吡酯單藥治療酒依賴的meta分析

胡巧織*△占美*王凌△徐珽

目的系統(tǒng)評價托吡酯單藥治療酒依賴的有效性和安全性。方法 檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、VIP、CBM等數(shù)據(jù)庫關(guān)于托吡酯單藥治療酒依賴與安慰劑對照或與其他藥物對照的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）文獻，進行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價后，采用RevMan 5.2軟件進行meta分析。結(jié)果 共納入13項RCT。meta分析顯示，以安慰劑為對照，托吡酯組強制性飲酒問卷評分降低（MD=-5.90，95% CI：-10.99～-0.82，P=0.02），平均飲酒量降低（MD=-6.94，95%CI：-12.20～-1.68，P=0.01），觀察期間戒酒天數(shù)所占比例增加（MD=15.36，95%CI：4.15～6.56，P＜0.01），不良反應方面，托吡酯組感覺異常、味覺異常、頭暈、記憶力或注意力減退、精神運動遲滯、體重下降、食欲減退發(fā)生率高于安慰劑組（均P＜0.01），其余不良反應兩組差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；以納曲酮為對照，托吡酯組首次復發(fā)時間延遲優(yōu)于納曲酮組（MD=2.10，95%CI：0.23～3.97，P=0.03），不良反應方面兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論 目前研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，托吡酯單藥治療酒依賴的有效性和安全性良好。

托吡酯 酒依賴 系統(tǒng)評價 Meta分析

我國多地研究顯示，隨著我國飲酒人數(shù)增多，酒依賴發(fā)生率逐年上升[1-5]。目前應用于臨床治療酒依賴的藥物主要有納曲酮、阿坎酸、納美芬等[6]。托吡酯（topiramate）是一種具有獨特結(jié)構(gòu)的新型抗癲癇藥，具有多重藥理作用機制，可抑制神經(jīng)元活性[7]，近年來開始用于酒依賴的治療。本研究采用meta分析方法系統(tǒng)地評價托吡酯治療酒依賴的療效和安全性，以期為其應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準納入標準：①隨機對照試驗，無論是否采用盲法；②中文或英文；③研究對象符合《中國精神障礙分類方案與診斷標準第3版》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders，CCMD-3）、《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition，DSM-Ⅳ）、或《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseas?es and Related Health Problems，ICD-10）酒依賴診斷標準；④允許研究對象在患有酒依賴的基礎上合并其他藥物依賴；⑤治療組使用托吡酯單藥治療，對照組可為使用安慰劑或其他陽性藥物。排除標準：綜述、個案報道、動物實驗等文獻。

1.2 文獻檢索檢索Cochrane Library、PubMed，EM?base、中文文獻檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP），起止時間均為從建庫至2015年1月。英文檢索詞包括 topiramate、epitomax、USL255、McN 4853、alcohol dependence、alcoholism、alcohol abuse、randomized controlled trial等，中文檢索詞包括托吡酯、妥泰、酒依賴、隨機、對照等。同時追溯檢出文獻的參考文獻，以降低漏檢的可能性。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表，2名研究者獨立對納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取，并交叉核對，必要時聯(lián)系原文作者確定試驗實施詳情，如遇到分歧，通過討論或由第3名研究者判定。文獻方法學質(zhì)量評價采用Cochane系統(tǒng)評價手冊5.1版RCT質(zhì)量的評價標準[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件，按對照組使用的不同對照藥物分別進行meta分析。納入研究的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗：若各研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%），采用隨機效應模型進行合并分析；反之，則采用固定效應模型。平均飲酒量、戒酒天數(shù)所占比例等連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean differ?ence，MD）作為合并效應量；不良反應等非連續(xù)性變量，用危險比（risk ratio，RR）作為合并效應量。檢驗水準α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初檢獲得199篇相關(guān)文獻，其中英文195篇，中文4篇。排除重復文獻2篇，排除動物研究、觀察性研究與綜述167篇，排除研究對象、藥物使用、結(jié)局指標不符合納入標準的文獻10篇，排除數(shù)據(jù)不全文獻6篇，排除僅有的1篇以戒酒硫為對照的研究文獻（1篇文獻無法合并分析）。經(jīng)篩選最終納入13篇文獻，共包括1640例診斷為酒依賴患者。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學質(zhì)量評價4項研究[9-12]為多中心試驗，5項研究[9-10,13-15]說明隨機序列產(chǎn)生方式，8項研究[9,12-14,16-19]實施盲法，詳見表2。納入文獻質(zhì)量較高，產(chǎn)生偏倚風險較低。

2.3 以安慰劑為對照meta分析結(jié)果

2.3.1 強制性飲酒問卷 10項安慰劑對照研究中，4項研究[10-11,15,19]報道用藥前后強制性飲酒問卷（obsessive compulsive drinking scale，OCDS）評分的變化。各研究間存在異質(zhì)性（χ2=35.38，P＜0.10，I2= 92%），故選用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，托吡酯組較安慰劑組OCDS評分降低（MD=-5.90，95%CI：-10.99～-0.82），差異具有統(tǒng)計學意義（Z=2.27，P=0.02），見圖1。

2.3.2 平均飲酒量 4項研究[9,13,16-17]報道用藥前后患者平均飲酒量的變化。各研究間存在異質(zhì)性（χ2= 69.29，P＜0.10，I2=96%），故選用隨機效應模型進行分析。Meta分析顯示，托吡酯組較安慰劑組平均飲酒量降低（MD=-6.94，95%CI：-12.20～-1.68），差異具有統(tǒng)計學意義（Z=2.59，P=0.01），見圖2。

2.3.3 戒酒天數(shù) 3項研究[9,16-17]報道用藥前后觀察期間累計戒酒天數(shù)（day abstinence）所占比例的變化。研究間存在異質(zhì)性（χ2=5.69，P=0.06，I2= 65%），故選用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，托吡酯組較安慰劑組戒酒天數(shù)所占比例增加（MD=15.36，95%CI：4.15～26.56），差異具有統(tǒng)計學意義（Z=2.69，P＜0.01），見圖3。

2.3.4 不良反應 8項研究[9-14,17,19]報道托吡酯組和安慰劑組不良反應的發(fā)生情況。在所觀察到的不良反應中，托吡酯組感覺異常、頭暈、食欲減退、味覺異常、記憶力或注意力減退、精神運動遲滯、體重下降的發(fā)生率高于安慰劑組（均P＜0.01）；其余不良反應在兩組間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表3。

表1 納入研究的基本特征

圖1 托吡酯組與安慰劑組OCDS評分的meta分析

2.4 以納曲酮為對照meta分析結(jié)果

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

圖2 托吡酯組與安慰劑組平均飲酒量的meta分析

圖3 托吡酯組與安慰劑組戒酒天數(shù)所占比例的meta分析

2.4.1 強制性飲酒問卷在4項納曲酮對照研究中，3項研究[15,19,21]報道了治療前后OCDS的變化，各研究異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義（χ2=3.33，P=0.19，I2= 40%），故選用固定效應模型進行分析。Meta分析顯示，托吡酯組OCDS減少值與納曲酮組比較（MD=-0.18，95%CI：-1.93～1.57），差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.20，P=0.84），見圖4。

2.4.2 飲酒情況 2項研究[19-20]對飲酒情況進行報道，但所報道的指標不同，故各指標無法合并。其中1項研究的結(jié)果顯示，托吡酯組首次復發(fā)時間延遲優(yōu)于納曲酮組（MD=2.10，95%CI：0.23～3.97），差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.20，P=0.03）；其余指標在兩組間差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表4。

2.4.3 不良反應2項研究[19,21]報道托吡酯組與納曲酮組不良反應的發(fā)生情況。各不良反應發(fā)生率在托吡酯組和納曲酮組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表3 托吡酯組與安慰劑組不良反應發(fā)生率的meta分析結(jié)果

表4 托吡酯組與納曲酮組飲酒情況指標的比較結(jié)果

3 討論

圖4 托吡酯組與納曲酮組強制性飲酒問卷的meta分析

本meta分析結(jié)果顯示，以安慰劑為對照，托吡酯能有效地降低患者平均飲酒量，增加戒酒天數(shù)，降低患者的OCDS評分；不良反應方面，托吡酯組的感覺異常、味覺異常、頭暈、記憶力或注意力減退、精神運動遲滯、體重下降、食欲不振發(fā)生率明顯高于安慰劑組，這與已報道的托吡酯常見不良反應基本吻合[22]。以納曲酮為對照的結(jié)果顯示，托吡酯較納曲酮更能改善患者的飲酒情況，但在改善OCDS評分方面，兩者無明顯差異；兩種藥物不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

表5 托吡酯組與納曲酮組不良反應發(fā)生率的meta分析結(jié)果

本研究存在的局限性在于：①雖納入13篇文獻，但納入的研究對象數(shù)量較少，且不同對照組和不同指標分析時，文獻較少，可能影響分析結(jié)果；②結(jié)局指標方面，由于評價標準不同，部分結(jié)局指標無法合并，使分析結(jié)果受到影響；③研究對象的診斷標準和納入標準在各試驗中不完全一致，患者病情可能存在異質(zhì)性；④觀察時間差異較大（6周至9個月），可能造成研究間異質(zhì)性；⑤不良反應數(shù)據(jù)不完整，部分文獻并未列出不良反應結(jié)果，可能導致偏倚。

綜上所述，托吡酯可以有效改善酒依賴患者平均飲酒量，增加戒酒天數(shù)，緩解患者酒精強迫情況。但托吡酯陽性對照的RCT較少，尚需大樣本的多中心性試驗對其安全性和有效性進行進一步驗證。

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Topiramate monotherapy for alcohol dependence：a meta-analysis.

HU Qiaozhi,ZHAN Mei,WANG Ling,XU Ting.Department of Pharmacy,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China.Tel:028-854226.

Objective To assess the efficacy and safety of topiramate monotherapy in the treatment of alcohol de?pendence.Methods The Cochrane library,PunMed,EMBase,CNKI,VIP and CBM database were searched to collect the randomized contolled trials(RCTs)of topiramate monotherapy to compare with placebo or positive control drug in al?cohol dependence.Data were extracted from the included literatures after the literatures’qualities were assessed.The meta-analyses were conducted with RevMan 5.2 software.Results Thirteen trials were included.Compared with place?bo,topiramate reduced score of obsessive compulsive drinking scale（MD=-5.90，95%CI：-10.99～-0.82，P=0.02）,de?creased drinks per drinking day（MD=-6.94，95%CI：-12.20～-1.68，P=0.01）,and increased percentage of days absti?nent（MD=15.36，95%CI：4.15～6.56，P＜0.01）.The incidence of paraesthesia,taste perversion,weight loss,memory or concentration impairment,dizziness,psychomotor retardation in topiramate group was higher.But the incidence of other adverse events was similar between groups.Compared with naltrexone,topiramate significantly postponed the days to first relapse（MD=2.10，95%CI：0.23～3.97，P=0.03）.The adverse events were similar between groups.Conclusions Topira?mate in treatment of alcohol dependence is effective and safety.

Topiramate Alcohol dependence Systematic review Meta-analyses

R749.6

A

2015-03-02）

（責任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.06.006

* 四川大學華西醫(yī)院藥劑科（成都 610041）

△ 四川大學華西藥學院