HIV/AIDS濕熱內(nèi)蘊(yùn)證炎癥基因的研究進(jìn)展※

李建智 張海燕

（河南中醫(yī)學(xué)院科技處，鄭州450000）

HIV/AIDS濕熱內(nèi)蘊(yùn)證炎癥基因的研究進(jìn)展※

李建智 張海燕*

（河南中醫(yī)學(xué)院科技處，鄭州450000）

為了明確艾滋病濕熱證炎癥基因的研究方向，分別對炎癥基因、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證炎癥基因和艾滋病炎癥基因三方面做一綜述，通過查閱文獻(xiàn)，對白介素類因子（IL-4、IL-6、IL-10）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、Toll樣受體4（TLR4）、淋巴細(xì)胞粘附因子1（SELL）、血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（PECAM1）、集落刺激因子類（CSF1、CSF3）等基因進(jìn)行總結(jié)，為中醫(yī)證候的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究提供參考依據(jù)。

炎癥基因；轉(zhuǎn)錄組學(xué)；艾滋?。粷駸醿?nèi)蘊(yùn)證；綜述

中醫(yī)藥辨證治療艾滋病已經(jīng)顯示出一定的潛力，我們結(jié)合前期研究結(jié)果［1-4］，選用艾滋病常見的病證濕熱內(nèi)蘊(yùn)證為研究證候，通過對中醫(yī)證候的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了HIV/AIDS相關(guān)基因，這些基因主要參與了炎癥反應(yīng)及介導(dǎo)炎癥反應(yīng)相關(guān)通路，為中醫(yī)辨證治療艾滋病提供理論依據(jù)和臨床指導(dǎo)［5］?，F(xiàn)將炎癥反應(yīng)及炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的研究現(xiàn)況總結(jié)如下。

炎癥反應(yīng)，是外源性和內(nèi)源性損傷因子引起機(jī)體細(xì)胞和組織的損傷性變化，同時機(jī)體的局部和全身也發(fā)生一系列的復(fù)雜反應(yīng)，以消滅和局限損傷因子，清除和吸收壞死組織和細(xì)胞，并修復(fù)損傷，機(jī)體這種復(fù)雜的以防御為主的反應(yīng)稱為炎癥［6］。炎癥因子就是參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子。炎癥是一種復(fù)雜的病理過程，與人類多種疾病息息相關(guān)，臨床與基礎(chǔ)研究仍視炎癥反應(yīng)為重要課題，過度的炎癥反應(yīng)引起多種合并癥和一系列的機(jī)會性感染［7］。艾滋病伴發(fā)廣泛的炎癥性皮膚病變［8］。炎癥反應(yīng)在艾滋病的進(jìn)展（機(jī)體免疫功能紊亂）過程中扮演重要角色，炎癥因子如白介素-6、腫瘤壞死因子被看做艾滋病進(jìn)展中的特異性指標(biāo)［9-10］。有學(xué)者［11］認(rèn)為炎癥當(dāng)從濕熱論治。炎癥反應(yīng)在艾滋病人中發(fā)病廣泛，造成一系列機(jī)會性感染，我們通過對HIV/AIDS濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的研究，來尋找濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的特異炎癥基因，通過分析炎癥基因的功能及相互關(guān)系，探索HIV/AIDS濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的分子機(jī)制，為臨床的中醫(yī)辯證規(guī)范化提供幫助。

1 炎癥反應(yīng)相關(guān)基因

由柯薩奇病毒（CV）感染的手足口病中，通過提取病毒株，采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)并進(jìn)行了測序，得出CV為B1b基因型，并且與國內(nèi)其它地區(qū)流行的CV具有同源性［12］。在對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的易感型基因研究中，通過RevMan5.0軟件對納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和Meta分析，得出RA與IL-18-607A/ C位點(diǎn)突變有關(guān)［13］。在對結(jié)核病診斷的研究中，通過基因芯片分析技術(shù)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)的方法，對外周血中的單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）的表達(dá)水平進(jìn)行研究，得出MCP-1高表達(dá)可能作為診斷結(jié)核病嚴(yán)重程度的一項(xiàng)指標(biāo)［14］。在對銀屑病的研究中，分別應(yīng)用SNaPshot SNP技術(shù)分型和ELISA法，確定MIF-173G/C的等位基因型和病人血清中的MIF水平，得出MIF-173G/C可能是本地區(qū)家族性銀屑病的一種因素，并且病人組血清中的MIF水平明顯升高［15］。在對膿毒癥小鼠肝肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究中，采用RT-PCR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了E-選擇素，腫瘤壞死因子TNF-a，細(xì)胞粘附因子（ICAM-1），IL-1β和IL-6基因的表達(dá)水平明顯升高［16］。在研究人缺氧低溫時炎癥基因的表達(dá)情況中，采用DNA微列陣技術(shù)觀察人腦內(nèi)皮細(xì)胞炎癥基因的表達(dá)譜，得出結(jié)論，缺氧使白介素-1受體1型（IL-1R1）、白介素-1β（IL-1β）、類1型白介素-1受體（IL-1RL1）、集落刺激因子1（CSF1）、白介素-11（IL-11）等損傷性炎癥基因表達(dá)上調(diào)，白介素-6（IL-6）、集落刺激因子3受體（CSF3R）、淋巴細(xì)胞粘附因子1（SELL）、細(xì)胞間粘附因子3（ICAM3）、內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子1（SELE）、血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（PECAM1）等基因的表達(dá)下調(diào)［17］。有學(xué)者認(rèn)為在漢族人群中，有一種維生素D受體的基因位點(diǎn)的FokI基因多態(tài)性是結(jié)核病發(fā)病易感因素［18］。在心肌炎炎癥基因表達(dá)譜研究中，采用基因芯片技術(shù)，得出炎癥反應(yīng)基因主要包括粘附分子基因ICAM-1、金屬蛋白酶基因Adamtsl、趨化因子基因Cc117（TARC）、PF4、CCL2（MCP-1）、CCL21b（MCP-5）、CCL7，趨化因子受體基因Cc112_predicted、I16r、I11r2、Ifngr、Ccrl2_predicted等［19］。在動脈粥樣硬化和心肌梗死的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)了8條炎癥基因與其相關(guān)，為多聚素1（MMRN1）、淋巴細(xì)胞粘附因子1（SELL）、血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（PECAM1）等［20］。在小鼠柯薩奇B3病毒性心肌炎疾病的研究中，腫瘤壞死因子α，白細(xì)胞介素1β，白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素10 mRNA和蛋白產(chǎn)生均顯著增高［21］。

2 濕熱內(nèi)蘊(yùn)證炎癥基因

在濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的炎癥基因的研究中，有學(xué)者［22］認(rèn)為蒿芩清膽湯治療流感病毒性肺炎濕熱證的作用與其能抑制流感病毒復(fù)制，下調(diào)炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子TNF-α、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的基因表達(dá)水平；濕熱下注型深靜脈血栓中的腫瘤壞死因子（TNF-a）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、水平較對照組明顯升高［23］。有學(xué)者［24］在原發(fā)性腎病綜合征（PNS）濕熱證的研究中，認(rèn)為濕熱因素可促進(jìn)PNS血清超敏-CRP（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、尿單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、核因子-kB（NF-κB）的表達(dá)。有學(xué)者認(rèn)為［25］慢性胃炎脾胃濕熱證的發(fā)生與胃黏膜熱休克蛋白70（HSP70）及核因子-kB（NF-κB）炎癥通路的表達(dá)相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為［26］甲型H1N1流感溫病濕熱證組脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）、Toll樣受體4（TLR4）和可溶性CD14（sCD14）水平較溫?zé)嶙C組顯著升高。

3 艾滋病炎癥基因的研究

在艾滋病的機(jī)會性感染中，感染癥狀的嚴(yán)重性與TNF-a、IL-6水平呈明顯的正相關(guān)［27］。感染了艾滋病相關(guān)支原體的男性HIV/AIDS患者外周血IL-4、TNF-α的表達(dá)水平明顯低于未感染艾滋病相關(guān)支原體的男性HIV/AIDS患者［28］。AIDS合并感染生殖道支原體組和單純H IV感染組IL-10、TNF-a水平均高于健康對照組［29］。有學(xué)者［30］認(rèn)為HIV/AIDS患者外周血白細(xì)胞Toll樣受體TLR-1、-2、-4和-6表達(dá)水平異常，提示TLRs信號可能在H IV/AIDS發(fā)病中起一定作用。有學(xué)者［31］認(rèn)為IFNγ，IL-10和TGFβ基因的多態(tài)性可能與感染HIV-1有關(guān)系。有學(xué)者［32］認(rèn)為白介素-6（IL-6）水平可能與感染HIV有關(guān)，高水平的IL-6與年齡、肥胖、高血脂有關(guān)系，還可能引起一系列的炎癥反應(yīng)。

但是，就國內(nèi)目前艾滋病的研究現(xiàn)況，尚沒有對艾滋病證候的炎癥反應(yīng)進(jìn)行基因組或轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究。通過對炎癥基因的總結(jié)，為今后的研究指明了方向。

［1］王勇，謝世平，梁潤英.基于文獻(xiàn)的艾滋病病性證素分布規(guī)律研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2011，38（11）：2173-2175.

［2］謝世平，郭選賢，胡研萍.試論艾毒的病邪特性和致病特點(diǎn)［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（1）：26-28.

［3］謝世平，許前磊，張淼，等.艾滋病發(fā)熱患者臨床特征及中醫(yī)證候的因子分析［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18（2）：133-137.

［4］謝世平，王勇，梁潤英，等.基于文獻(xiàn)的艾滋病中醫(yī)證候Logistic回歸分析［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2011，26（11）：2513-2516.

［5］許前磊，閆秀娟，武興偉，等.轉(zhuǎn)錄組學(xué)在艾滋病中醫(yī)證候?qū)W研究中的應(yīng)用［J］.中醫(yī)學(xué)報(bào)，2014，29（3）:309-311．

［6］李玉林.病理學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：58.

［7］楊策.PPARY基因沉默對細(xì)胞炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用［D］.重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2005:7.

［8］洪立珠，周青.HIV-1相關(guān)炎癥性皮膚病研究進(jìn)展［J］.皮膚病與性病，2015，37（1）：28-30.

［9］Liovat AS，Rey-Cuillé MA，LécurouxC，et al.Acute plasma biomarkers ofT cell activation set-point levels and of disease progression in HIV-1 infection［J］.PLoSOne，2012，7:e46143.

［10］Nixon DE，Landay AL.Biomarkers of immune dysfunction in HIV［J］.Curr Opin HIVAIDS，2010（5）:498-503.

［11］陳根生，黃桂秀.炎癥從濕熱論治［J］.江西中醫(yī)藥，1996，2（增刊）：17-18.

［12］廖亦紅，陳前進(jìn)，曹春遠(yuǎn)，等.2011年龍巖市流行株柯薩奇病毒A組16型VP1基因特征分析［J］.中國病原生物學(xué)雜志，2014（4）:327-330.

［13］鄭加田，朱凱，孫紅勝，等.IL-18和MCP-1基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性關(guān)系的Meta分析［J］.山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014（6）:98-104.

［14］曹志紅，曹彥，程小星.MCP-1在結(jié)核病診斷中的價(jià)值［J］.臨床肺科雜志，2015，2:195-198.

［15］周發(fā)瓊，雷淑英，吳明珠.MIF水平及MIF-173G/C多態(tài)性與恩施地區(qū)土家族銀屑病關(guān)聯(lián)性研究［J］.河北醫(yī)藥，2015（3）:331-333.

［16］臧傳波，吳榮謙，宋旭華，等.膿毒癥時肝肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥基因的表達(dá)及意義［J］.山東醫(yī)藥，2007，15:28-29.

［17］崔紅，張萬東，Jamie Hutchison等.缺氧中和缺氧后亞低溫時炎癥基因表達(dá)譜的變化［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006（1）:70-73.

［18］后永春，舒文，朱士玉，等.宿主基因與結(jié)核病易感性研究進(jìn)展［J］.中國公共衛(wèi)生，2014（11）:1403-1408.

［19］廖興林，常蕓.運(yùn)動性心肌微損傷發(fā)生中炎癥反應(yīng)基因表達(dá)譜的研究［J］.中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志，2010（1）:34-37，55.

［20］馬聰，盧學(xué)春，范利，等.厄貝沙坦調(diào)節(jié)EA.hy926細(xì)胞動脈粥樣硬化相關(guān)炎癥基因的表達(dá)水平［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011（11）:1835-1839.

［21］羅永姣，劉紅英，李雙杰.小鼠柯薩奇B3病毒性心肌炎心臟炎癥細(xì)胞因子基因和蛋白表達(dá)及黃芪甲甙干預(yù)研究［J］.中國動脈硬化雜志，2009（2）:122-124.

［22］高展翔，王曉萍，林培政，等.蒿芩清膽湯及其化裁方對病毒性肺炎濕熱證小鼠炎性細(xì)胞因子的影響［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，28（2）:171-174.

［23］張玉冬，張明，王彬，等.濕熱下注型深靜脈血栓形成中細(xì)胞因子表達(dá)研究［J］.四川中醫(yī)，2014，32（5）：77-78.

［24］李小會，謝桂權(quán).原發(fā)性腎病綜合征濕熱證與促炎因子的相關(guān)性研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2011，38（6）:1096-1098.

［25］胡玲，崔娜娟，羅琦.慢性胃炎脾胃濕熱證與熱休克蛋白70和核因子-kB炎癥通路表達(dá)的研究［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，27（6）：587-590.

［26］鄭鋒玲，吳薇，李葉，等.甲型H1N1流感溫病濕熱證與溫?zé)嶙C患者血清炎癥相關(guān)因子研究［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，32（1）：1-3.

［27］崔永輝.血清內(nèi)毒素、TNF-a及IL-6的改變與機(jī)會性感染的相關(guān)性研究［D］.鄭州：鄭州大學(xué)，2007：3.

［28］胡一珉，濮韻秋，張文懿.HIV/AIDS患者艾滋病相關(guān)支原體感染及其對免疫功能影響分析［J］.東南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2013，32（3）：289-292.

［29］吳建茹，成浩，傅更鋒.感染生殖道支原體的男性H IV感染者血清IL-10、TNF-a水平的變化［J］.臨床檢驗(yàn)雜志，2011，29（1）:55-56.

［30］趙令齋，陳偉烈，胡鳳玉，等.HIV/AIDS患者外周血白細(xì)胞TLR-1、-2、-4和-6表達(dá)的初步研究［J］.中國病毒雜志，2011，1（5）：354-357.

［31］Bonfim Freitas F，Souza Lima S，F(xiàn)eitosa RN，etal.Polymorphisms in the IFNγ，IL-10 and TGFβMayBe Associated with HIV-1 Infection.Dis Markers，2015，248571.

［32］Borqes AH，O connor JL，Phillips AN.Factors associated with plasma IL-6 levels duringHIVinfection.J Infect Dis.2015 Feb 26:jiv123.

Research Progress of the inflammatory Gene of Hot and Humid HIV/AIDS

LI Jianzhi，ZHANGHaiyan*
（TheScienceandTechnologyDepartment，HenanUniversityof TraditionalChineseMedicine，Zhengzhou450000，China）

In order to define the research direction of inflammatory gene that the syndrome of hot and humid in AIDS，this article summarized the inflammatory gene，syndrome of hot and humid inflammation and AIDS inflammatory gene.Through the literature on interleukin subclasses factor（IL 4，IL-6，IL-10），tumor necrosis factor（TNF alpha），toll-like receptor 4（TLR4），lymphocyte adhesion factor 1（SELL），platelet endothelial cell adhesion molecules（PECAM1），colony stimulating for subclasses（CSF1，CSF3）genes，it provided reference for the research on the TCM syndrome of the transcriptome.

inflammatory gene；transcriptome；AIDS；syndrome of hot and humid；review

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.16.072

1672-2779（2015）-16-0148-03

：楊杰本文校對：楊杰

2015-06-19）

河南中醫(yī)學(xué)院博士科研基金（No：BSJJ2012-24）；河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目（No：15A360038）

*通訊作者：361186435@qq.com