深入寶庫(kù)采明珠
——記抗瘧新藥“青蒿素”的研制歷程

王 晨

深入寶庫(kù)采明珠
——記抗瘧新藥“青蒿素”的研制歷程

王 晨

1977年10月末，在祖國(guó)南方一個(gè)普通公社衛(wèi)生院里，彌漫著緊張、急迫的空氣，一場(chǎng)全力搶救病危黎族兒童的戰(zhàn)斗正在進(jìn)行。

病兒只有5歲，3天前因患惡性瘧疾住院治療，醫(yī)務(wù)人員已經(jīng)給他用氯喹治了一個(gè)療程。人們都知道奎寧丸，氯喹就是繼奎寧之后用化學(xué)合成方法制成的一種抗瘧藥，是自第二次世界大戰(zhàn)以來(lái)國(guó)際公認(rèn)的“王牌”抗瘧藥。但是，自60年代發(fā)現(xiàn)了抗氯喹原蟲(chóng)株，產(chǎn)生了嚴(yán)重抗藥性以后，氯喹的療效已經(jīng)大大降低了。這一回，又是完全無(wú)效。病兒高燒不退，昏迷不醒，嚴(yán)重貧血，后來(lái)又發(fā)生消化道出血。眼看危在旦夕，醫(yī)務(wù)人員們心頭象扎上了千萬(wàn)根針！

就在這關(guān)鍵時(shí)刻，醫(yī)務(wù)人員經(jīng)過(guò)研究，給病兒注射了一種我國(guó)自己試制的新型抗瘧藥，病兒情況很快發(fā)生了變化：用藥 39小時(shí)后，能動(dòng)嘴了；61小時(shí)后，完全清醒；驗(yàn)血發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲(chóng)已經(jīng)全部轉(zhuǎn)陰，病兒終于得救了！

這種高效、速效、低毒的抗瘧新藥叫“青蒿素”，它已經(jīng)多次顯示出良好療效了。了解這種藥的研制過(guò)程的人們，高興地把它比做從祖國(guó)藥學(xué)寶庫(kù)里發(fā)掘出來(lái)的一顆明珠。

向難關(guān)挑戰(zhàn)

1967年5月的一天，北京一個(gè)單位的會(huì)議室里，匯聚著有關(guān)部門的領(lǐng)導(dǎo)和幾個(gè)省、市的科研人員。他們遵照偉大領(lǐng)袖毛主席的指示，在敬愛(ài)的周總理親自關(guān)懷下，即將全面展開(kāi)防治瘧疾的研究。

要知道瘧疾的厲害，可以讀讀唐代詩(shī)人白居易的一首詩(shī)：“聞道云南有濾水，椒花落時(shí)瘴煙起，大軍涉步水如湯，未過(guò)十人二三死?！痹?shī)人描繪的那種令人恐怖的“瘴煙”，就是瘧疾。在那黑暗而漫長(zhǎng)的歲月里，瘧疾伴同著水旱洪澇、連綿戰(zhàn)爭(zhēng)而猖獗流行，吞噬了不知多少勞動(dòng)人民的生命！人們?yōu)椤按驍[子”所苦，對(duì)它討厭極了。

解放后，這種局面已經(jīng)發(fā)生了根本的變化。但是，瘧疾仍然是世界范圍的常見(jiàn)傳染病。特別是在氯喹這類治療瘧疾的主要藥物，越來(lái)越降低了作用以后，尋找新型抗瘧藥的任務(wù)，就越來(lái)越急迫地提到了各國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)家的面前。很多方法，試過(guò)了，很多實(shí)驗(yàn)，失敗了。這是藥學(xué)研究中的一道難關(guān)，是一項(xiàng)關(guān)系著億萬(wàn)人民保健滅病的光榮任務(wù)。

黨和人民的期望和重托，激勵(lì)著科研工作者們樹(shù)雄心，立壯志，攀高峰，破難關(guān)。他們說(shuō)：我們有祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)這筆得天獨(dú)厚的豐富遺產(chǎn)，只要遵循毛主席關(guān)于“中國(guó)醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大的寶庫(kù)，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高”的教導(dǎo)，努力運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)知識(shí)和方法，就一定能從祖國(guó)藥學(xué)寶庫(kù)里發(fā)掘出抗瘧新藥。

從中草藥里發(fā)掘篩選抗瘧藥物的工作開(kāi)始了。從南方到北方，從內(nèi)地到邊疆，幾個(gè)省、市派出了一個(gè)個(gè)科研小組，一支支找藥隊(duì)，活躍在南方的崇山峻嶺，行進(jìn)在北方的平原溝壑。他們風(fēng)餐露宿，開(kāi)展普查，走到哪里就向那里的群眾請(qǐng)教。那幾年，正是林彪、“四人幫”瘋狂破壞的時(shí)候，他們挑動(dòng)武斗，制造混亂，把一些研究單位攪得烏嗎

煙瘴氣；他們阻塞交通，停車停船，逼得科研人員肩挑行李，背著實(shí)驗(yàn)設(shè)備步行下鄉(xiāng)。不管受多大壓力，冒多大風(fēng)險(xiǎn)，科研人員勇敢地堅(jiān)持進(jìn)行工作。四年多過(guò)去了，收集整理的單方驗(yàn)方近萬(wàn)個(gè)，中草藥數(shù)千種，付出了艱巨的勞動(dòng)。但是，到底哪一個(gè)方子中的哪一味藥是最理想的抗瘧藥呢？科研工作者們?cè)陬B強(qiáng)地探索著，探索著……

“絞汁法”的啟示

“難道氯喹‘王牌’就不可替代，祖國(guó)藥學(xué)寶庫(kù)再也挖不出寶來(lái)嗎？”1971年初夏，參加協(xié)作研究的中醫(yī)研究院中藥研究所的科研人員，正苦苦地思索著。

主要擔(dān)負(fù)這項(xiàng)研究工作的是一位解放后從北京醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的實(shí)習(xí)研究員。她曾經(jīng)把中醫(yī)研究院十幾年積累的治瘧方搜集成冊(cè)，從中選擇了200多方藥進(jìn)行了動(dòng)物篩選實(shí)驗(yàn)，沒(méi)有得到成果。祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)書(shū)籍記載最多的治療瘧疾的藥物是常山，經(jīng)過(guò)大量研究，它雖然有一定效果，但毒性太大，病人服后劇烈嘔吐，而且藥源困難。那個(gè)實(shí)習(xí)研究員曾經(jīng)這樣問(wèn)自己：一個(gè)氯喹不可超越，一個(gè)常山已經(jīng)到頂，我們就真的無(wú)路可走嗎？

就在這時(shí)，黨組織讓她去廣州參加專業(yè)會(huì)議。我們敬愛(ài)的周總理對(duì)這次會(huì)議非常關(guān)心，對(duì)抗瘧藥研究親自作了重要指示。這使科研工作者們受到極大的鼓舞和鞭策。那個(gè)實(shí)習(xí)研究員暗暗下定決心，要盡快闖出一條新路，讓周總理放心！

新的攻關(guān)又開(kāi)始了?？蒲腥藛T請(qǐng)教老中醫(yī)，翻醫(yī)書(shū)，查《本草》，分析群眾獻(xiàn)方，擴(kuò)大篩選藥源，即使有一絲希望的也不放過(guò)，又對(duì)一百多種中草藥進(jìn)行復(fù)篩。頭兩遍雖然一無(wú)所獲，但他們發(fā)現(xiàn)，用作對(duì)比實(shí)驗(yàn)的葡萄糖酸銻鈉，當(dāng)它的有效劑量不足時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)低效或無(wú)效的結(jié)果。純度相當(dāng)高的化學(xué)藥尚且如此，成分復(fù)雜、雜質(zhì)又多的中草藥，當(dāng)沒(méi)有掌握其客觀規(guī)律時(shí)，它的有效成分很可能無(wú)法集中，以致顯不出有效的結(jié)果。而一旦改進(jìn)了方法，是有可能從低效、無(wú)效向高效轉(zhuǎn)化的。

可是，到底怎樣改進(jìn)方法，究竟哪一種藥可能有高效抗瘧作用呢？科研人員還是沒(méi)有理出頭緒。他們翻看了古今大量的醫(yī)藥學(xué)著作和資料，從《神農(nóng)本草經(jīng)》到《本草綱目》，從各種治瘧方到現(xiàn)代《中醫(yī)雜志》，從總結(jié)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)經(jīng)驗(yàn)入手，吸取著豐富的營(yíng)養(yǎng)，尋找突破口。突然，那個(gè)實(shí)習(xí)研究員被東晉葛洪的醫(yī)著《肘后備急方》中的一段話吸引住了：“青蒿一握（一把的意思），水一升漬，絞取汁盡服之?！彼尖猓涸S多醫(yī)書(shū)都記載著青蒿抗瘧，過(guò)去我們和別的單位也都試驗(yàn)過(guò)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的抗瘧作用，所以把它丟掉了又拾起來(lái)，拾起來(lái)又放棄了。1600多年前的葛洪，為什么在這里特別強(qiáng)調(diào)要用絞汁法呢？這個(gè)問(wèn)題真使她絞盡了腦汁，驀地，她想到：古代用絞汁法而不用通常的水煎法，會(huì)不會(huì)是存在著溫度干擾的問(wèn)題呢？換句通俗的話來(lái)說(shuō)，青蒿是不是怕熱呢？

科研人員立即改進(jìn)方法，開(kāi)始了提取青蒿抗瘧成分的新的化學(xué)分析研究。他們歷盡艱辛，得到了一種青蒿提取物，它是實(shí)驗(yàn)記錄本上的第191號(hào)樣品。

1971年10月4日，實(shí)驗(yàn)第一次出現(xiàn)了令人鼓舞的好征兆。第191號(hào)樣品用于鼠瘧模型，出現(xiàn)了百分之百的效價(jià)，瘧原蟲(chóng)全部轉(zhuǎn)陰。科研工作者抑制不住自己的激動(dòng)心情，一鼓作氣，加班加點(diǎn)，繼續(xù)去粗取精，又找到了對(duì)鼠瘧效價(jià)更集中而毒副作用更低的有效部分。功夫不負(fù)有心人，新型抗瘧藥已經(jīng)曙光在望了。

探索無(wú)止境

青蒿抗瘧有效部分對(duì)鼠瘧有效，對(duì)其他動(dòng)物如何，它的抗瘧成分究竟是什么，毒性怎樣？科研工作者要走的路程還很長(zhǎng)很長(zhǎng)。

猴瘧又被治愈了，科技人員加緊進(jìn)行藥理毒性試驗(yàn)，這是用動(dòng)物來(lái)試驗(yàn)一定劑量的藥物有沒(méi)有毒性。將青高抗瘧有效部分給狗灌服以后，出人意料地出現(xiàn)了異常的病變。有的同志受抗瘧藥“無(wú)毒就無(wú)效、有毒才有效”的傳統(tǒng)觀念影響，認(rèn)定青蒿抗瘧有效部分的毒副作用大得很，還一一列舉菊科蒿屬植物可能具有的毒性，好象青蒿抗瘧有效部分也都具有，簡(jiǎn)直象要宣判它的死刑。青蒿研究組的同志根據(jù)中藥用藥習(xí)慣和鼠瘧、猴瘧實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，不同意這種意見(jiàn)，一時(shí)爭(zhēng)論得十分激烈?？蒲腥藛T解放思想，大膽爭(zhēng)鳴，與外單位一起，反復(fù)分析討論狗的病理切片，得出了青蒿抗瘧有效部分低毒的正確結(jié)論，弄清了狗的病理異常與藥無(wú)關(guān)，為初步臨床實(shí)驗(yàn)打下了基礎(chǔ)。

1972年7月，中醫(yī)研究院東直門醫(yī)院住進(jìn)來(lái)三個(gè)特殊的“病人”。她們每天按時(shí)吃自己帶來(lái)的藥，嚴(yán)格接受醫(yī)院的各種身體器官功能檢查，作了一周的詳細(xì)記錄。原來(lái)，科研人員為了檢驗(yàn)青蒿抗瘧有效部分的藥理試驗(yàn)結(jié)果，盡快上臨床試驗(yàn)，決定先通過(guò)自身試服，來(lái)驗(yàn)證毒副作用反應(yīng)。結(jié)果十分令人滿意，這種藥的正常有效劑量不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用。有人曾經(jīng)問(wèn)自身服藥的同志：“你們不怕出危險(xiǎn)嗎？”她們說(shuō)：“想到人民的利益，按照科學(xué)辦事，什么危險(xiǎn)也不怕！”這是一種多么崇高的精神！

探索，是沒(méi)有止境的?？蒲腥藛T在初步臨床實(shí)驗(yàn)取得成效的基礎(chǔ)上，開(kāi)始對(duì)青蒿抗瘧有效部分進(jìn)行分離提純。他們熱烈地談?wù)撝涸缭?000多年前，我們的祖先就發(fā)現(xiàn)了青蒿的抗瘧療效，這確是一個(gè)偉大的成就?，F(xiàn)在，我們要用現(xiàn)代科學(xué)方法，挖出祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)寶庫(kù)里的寶藏，為創(chuàng)造中國(guó)統(tǒng)一的新醫(yī)學(xué)、新藥學(xué)貢獻(xiàn)力量，這是何等光榮的責(zé)任、何等燦爛的前景?。?/p>

科研工作者們滿懷信心地投入新的戰(zhàn)斗。他們克服重重困難，一次又一次地試驗(yàn)著，終于在1972年底，從青蒿抗瘧有效部分里找到了一種結(jié)晶，它正是青蒿中的抗瘧有效成分。辛勤的勞動(dòng)終于結(jié)出豐碩的果實(shí)：青蒿素誕生了！

云南省藥物研究所和山東省中西醫(yī)結(jié)合研究院等單位也很早對(duì)當(dāng)?shù)禺a(chǎn)黃花蒿進(jìn)行了研究，1973年，他們?cè)诓煌臈l件下，采用不同的辦法，也提取出了與青蒿素的化學(xué)成分完全一樣的黃花蒿素。

真正的考驗(yàn)

對(duì)于一種新藥物來(lái)說(shuō)，真正的考驗(yàn)在臨床實(shí)驗(yàn)。如果臨床結(jié)果不準(zhǔn)確，或者可能把藥斷送在實(shí)驗(yàn)室里，或者可能把病人斷送在病床上。各地都在加緊進(jìn)行臨床研究。攻克了間日瘧，人們又向惡性瘧、腦型瘧進(jìn)軍。

同那些實(shí)驗(yàn)室研究人員相比，搞臨床研究的醫(yī)藥衛(wèi)生人員從事的是一種更艱苦的戰(zhàn)斗。他們長(zhǎng)期戰(zhàn)斗在邊疆、海島，有時(shí)為一個(gè)病人，一個(gè)數(shù)據(jù)，爬高山、淌急流，鉆密林；有時(shí)自己背上病人，抬上病人，一走就是幾十里；他們?yōu)椴∪溯斶^(guò)多少自己身上的鮮血，算也算不全；他們守護(hù)病人度過(guò)多少不眠之夜，數(shù)也數(shù)不清！

這是1974年深秋的一個(gè)夜晚，祖國(guó)西南邊疆某縣陡峭的山路上，急匆匆走著兩個(gè)人。他們是廣東中醫(yī)學(xué)院的醫(yī)務(wù)人員，要去搶救一個(gè)癥狀兇險(xiǎn)的腦型瘧病人。從清早五點(diǎn)就出發(fā)，已經(jīng)整整趕了一天路的醫(yī)務(wù)人員，一心惦記著病人，忘記了寒冷和疲勞，也顧不得這一帶常有野獸出沒(méi)的危險(xiǎn)，終于及時(shí)趕到了那個(gè)公社衛(wèi)生院。

病人是一位佤族青年孕婦，一進(jìn)院就發(fā)生死胎流產(chǎn)，接著便昏迷了過(guò)去。一天前雖然給病人灌服了青蒿素，但沒(méi)有看到明顯好轉(zhuǎn)。醫(yī)務(wù)人員知道，腦型瘧是瘧疾中最危險(xiǎn)的，孕婦腦型瘧的死亡率又一向最高。青蒿素靠得住嗎？對(duì)他們說(shuō)來(lái)，這時(shí)，不僅需要很高的膽略，更需要嚴(yán)密的科學(xué)態(tài)度和對(duì)人民極端負(fù)責(zé)的革命精神。廣東中醫(yī)學(xué)院的醫(yī)務(wù)人員，多年來(lái)堅(jiān)持研究瘧原蟲(chóng)在體內(nèi)發(fā)育、繁殖規(guī)律，積累了比較豐富的經(jīng)驗(yàn)。他們經(jīng)過(guò)仔細(xì)、認(rèn)真的檢查，斷定用青蒿素殺滅瘧原蟲(chóng)是有把握的，只要立即給病人輸血，輔以其他的綜合性對(duì)癥處理，病人就能轉(zhuǎn)危為安。果然不出所料，五十個(gè)小時(shí)以后，病人清醒了過(guò)來(lái)，十天后就病愈出院了。

廣東中醫(yī)學(xué)院同云南藥物研究所以及當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)部門協(xié)作，提出了系統(tǒng)有力的臨床驗(yàn)證報(bào)告，首次證明青蒿素在治療惡性瘧、搶救腦型瘧方面優(yōu)于氯喹，一舉打開(kāi)了局面。

在斗爭(zhēng)中放射光芒

青蒿素研究在繼續(xù)深入。從資源調(diào)查到生產(chǎn)工藝，從臨床驗(yàn)證到基礎(chǔ)理論，全國(guó)幾十個(gè)研究單位開(kāi)展了社會(huì)主義大協(xié)作，新成果不斷出現(xiàn)。

提取方法改革了。過(guò)去采用的方法，成本高，操作繁雜。云南省藥物研究所創(chuàng)造出一種新方法，十分簡(jiǎn)便易行。山東省中西醫(yī)結(jié)合研究院先后制出了片劑、微囊、油混懸劑、水混懸劑和固體分散劑，加以比較，從中初步找到了較好的劑型。

為了盡快攻克基礎(chǔ)理論這一關(guān)，首要的是要搞清青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。中醫(yī)研究院中藥研究所與中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所、北京生物物理研究所合作，經(jīng)過(guò)一年多的努力，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，測(cè)定出青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)是一種新的倍半萜內(nèi)脂，是我國(guó)首次發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新抗瘧化合物。

1975年底，科研人員得知國(guó)外也在進(jìn)行青蒿的某些化學(xué)研究時(shí)，要求將我們自己的研究成果發(fā)表，為國(guó)爭(zhēng)光。那時(shí)，“四人幫”加緊了篡黨奪權(quán)的陰謀活動(dòng)，他們?cè)谛l(wèi)生部的那個(gè)黨羽，早就對(duì)青蒿素研究心懷不滿，現(xiàn)在又來(lái)大興問(wèn)罪之師了。她氣勢(shì)洶洶地責(zé)問(wèn)：“為什么要和外國(guó)人爭(zhēng)呢？”她胡說(shuō)發(fā)表青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)是“迎合了資本主義醫(yī)藥投機(jī)商的需要”，強(qiáng)令從《科學(xué)通報(bào)》雜志要回已經(jīng)排好的論文清樣，蠻橫地不準(zhǔn)發(fā)表。她抓住這件事，誣陷支持科研人員的革命老干部，打擊科研單位黨組織，迫害知識(shí)分子。在把別人打下去以后，她又搖身一變，又是批示，又是講話，妄圖竊取青蒿素研究成果，為“四人幫”篡黨奪權(quán)的罪惡陰謀服務(wù)。“四人幫”黨羽的丑惡表演，給科研人員帶來(lái)了巨大的困難，也從反面教育和鍛煉了他們。他們不屈服，不受騙，堅(jiān)持科研，用實(shí)際行動(dòng)迎來(lái)了粉碎“四人幫”以后的大好春天。

1966年，國(guó)外一份文獻(xiàn)上曾經(jīng)說(shuō)：“看來(lái)，要解決耐藥性惡性瘧原蟲(chóng)問(wèn)題還在遙遠(yuǎn)的未來(lái)。”青蒿素的誕生，打破了這種悲觀的預(yù)言，標(biāo)志著我國(guó)藥學(xué)研究的新水平。更可喜的是，很短的時(shí)間里，青蒿素研究又取得了一系列新進(jìn)展。通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，為研制新類型的抗瘧藥打開(kāi)了路子；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了它對(duì)其他一些疾病的特殊療效，展現(xiàn)出更廣闊、更光明的前途?？蒲腥藛T決心把這項(xiàng)研究深入開(kāi)展下去，讓從祖國(guó)藥學(xué)寶庫(kù)里發(fā)掘出來(lái)的這顆明珠，放射出更加奪目的光輝。

摘編自《光明日?qǐng)?bào)》1978年6月17日。