青蒿素發(fā)現(xiàn)的內(nèi)外動力

張楠，任安波

（1.中國科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院，北京 100863；2.清華大學(xué)社會科學(xué)學(xué)院，北京 100084）

青蒿素發(fā)現(xiàn)的內(nèi)外動力

張楠1，任安波2

（1.中國科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院，北京 100863；2.清華大學(xué)社會科學(xué)學(xué)院，北京 100084）

屠呦呦榮獲2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，使我們思考一個問題，即什么因素促進中國本土學(xué)者取得了這個舉世公認的成就。本文試圖通過考察青蒿素發(fā)現(xiàn)的內(nèi)外動力，來回答這個問題。

1 問題鏈?zhǔn)强茖W(xué)研究的持續(xù)性內(nèi)在動力

一項科學(xué)研究成果，都是與其他成果相關(guān)的。每一項成果都是相關(guān)問題鏈中的某一環(huán)節(jié)問題的解決結(jié)果。問題鏈中，每個環(huán)節(jié)問題環(huán)環(huán)相扣。舊的問題解決了，又會產(chǎn)生新的問題。我們一般看科學(xué)研究只看到最后的結(jié)果，沒有看到導(dǎo)致這個結(jié)果產(chǎn)生的認識動力什么，以及這個認識結(jié)果又導(dǎo)致的新成果。其實這種認識動力就是問題。正如愛因斯坦曾說，在某種意義上提出一個問題比解決一個問題更重要。問題給出了研究方向。青蒿素及其藥效作用發(fā)現(xiàn)的歷程，就是由一個接一個的問題驅(qū)動的。

如何有效抗擊瘧疾問題導(dǎo)致了一個新的研究領(lǐng)域的興起。在這個基本問題的引領(lǐng)之下，人們首先要弄清楚有哪些抗瘧的藥物，哪種藥物的治愈率比較高。對這兩個問題的回答結(jié)果就是金雞納樹皮有效成份奎寧及其替代物氯喹的發(fā)現(xiàn)。

到20世紀(jì)60年代，引發(fā)瘧疾的瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生了抗藥性。隨之而來的問題就是如何解決其抗藥性。為解決氯喹的抗藥性問題，科學(xué)家開始尋找新藥或新的治療方法。1966年起，中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所和毒理藥理研究所的專家，先后開發(fā)出“防瘧一號至三號”，但后期均因耐藥性等問題無法大量使用。美國華爾特里德陸軍研究院初篩了21.4萬種化合物，沒有找到理想的新抗瘧藥。他們找到的甲氟喹，終因副作用非常大而沒有被醫(yī)療界所采納。

氟喹的副作用導(dǎo)致的問題是，是否可以從西藥以外的途徑尋找解決辦法。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)就成了解決問題的靈感源。廣州工作組就將重點放在針灸領(lǐng)域，但最終證實針灸在治療瘧疾療效不是很好。與針灸方案并行的，就是中草藥方案。中醫(yī)中藥研究人員為了搜集古代治瘧的藥方和辦法，從史料文獻和民間調(diào)查2個方向入手，篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥。實驗發(fā)現(xiàn)鷹爪、仙鶴草、繡球等20多種中草藥確實具有一定的抗瘧療效，后證實抗瘧性都不如青蒿素。

在這種背景下，人們從古籍中發(fā)現(xiàn)古人利用青蒿的材料。但是又出現(xiàn)了新的問題，即什么地方產(chǎn)的青蒿有抗瘧作用，對瘧疾起作用的是幼株還是成株，是青蒿的哪個部位在起作用？經(jīng)全國青蒿素資源調(diào)查，四川省酉陽地區(qū)的野生青蒿蘊藏量大、品質(zhì)優(yōu)良、青蒿素含量高。

人們進一步發(fā)現(xiàn)，幼株抗瘧活性，植株只在生長后期才在體內(nèi)生物合成抗瘧有效成分，而只有青蒿葉才具有一定的抗瘧性能。接下來的問題是，青蒿中的什么成份在最有效地起抗瘧作用。屠呦呦認識到，青蒿素中有很多其他共存成分，在常規(guī)提取條件下，干擾破壞了青蒿素中抗瘧活性。屠喲喲為解決青蒿對鼠瘧原蟲低抑制率的問題，她想到可能是由于常用煎熬和高溫提取的方法破壞了青蒿的有效成分。她看到了東晉葛洪《肘后備急方》中將青蒿“絞汁”用藥的經(jīng)驗，從“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的用法受到啟發(fā)，改用沸點比乙醇低的乙醚提取，并將該提取物分為中性和酸性兩部分，經(jīng)反復(fù)實驗，終于分離出191號青蒿中性提取物樣品，顯示對鼠瘧原蟲有100%抑制率的結(jié)果，并在猴瘧上重復(fù)結(jié)果一致。

青蒿素是否有毒副作用？青蒿素的化學(xué)組成是什么，化學(xué)結(jié)構(gòu)是什么？如何合成青蒿素？青蒿素治療瘧疾的生理機制是什么？瘧原蟲對青蒿素是否會產(chǎn)生抗藥性？青蒿素是否還有治療其他疾病的作用？是否還有青蒿素的衍生物和復(fù)方可以更好地治療瘧疾？這一系列問題就是屠呦呦團隊成果出現(xiàn)以后引發(fā)的新的問題。這些問題成為青蒿素進一步研究的持續(xù)內(nèi)在動力，至今還引導(dǎo)著青蒿素的研究方向。

2 科學(xué)問題的否定答案是肯定答案的內(nèi)在助力

青蒿素的發(fā)現(xiàn)是由一系列的科學(xué)成就組成的，不能將其視為一個單獨的成就。在這一系列的科學(xué)成就中，包括對科學(xué)問題的肯定回答和對科學(xué)問題的否定回答兩個類型。一般只看到前者，而忽略后者。所謂在青蒿素發(fā)現(xiàn)過程中出現(xiàn)的無數(shù)“失敗”性嘗試，其實也是重要成就，科學(xué)問題的否定答案是肯定答案的內(nèi)在助力。

對抗瘧問題做出否定性回答情況見表1。

表1 對抗瘧問題做出否定性回答的主要成果

對科學(xué)問題的肯定回答，正是在否定回答的基礎(chǔ)上取得。對抗瘧問題做出肯定回答的成果見表2。

表2 對抗瘧問題做出肯定性回答的主要成果

肯定性的回答是成就，否定性的回答也是成就。正是對科學(xué)問題的否定性回答，掃清了肯定回答道路上的障礙，開啟了新的科學(xué)問題，從而導(dǎo)致對新的科學(xué)問題的肯定回答。對科學(xué)問題的否定回答，是對科學(xué)問題的肯定回答的助力。

3 軍事、文化和體制是科學(xué)研究的社會推力

對抗瘧藥物研究的社會需求，最直接的因素來自戰(zhàn)爭。第二次世界大戰(zhàn)期間，在北非和南太平洋島嶼上作戰(zhàn)的美國部隊受到瘧疾的沉重打擊造成減員，而特產(chǎn)于印度尼西亞的金雞納樹被日本人控制，于是美國政府緊急使用工業(yè)方法合成出奎寧的替代物氯喹。氯喹成為了當(dāng)時美國士兵在前線必備的抗瘧藥物。

20世紀(jì)60年代，美國對越南發(fā)動侵略戰(zhàn)爭。為反擊美國對越南的侵略，中國人民解放軍組建援越部隊，并赴越南北方執(zhí)行援越抗美任務(wù)?？删驮谶@時，瘧疾再次侵襲東南亞一帶，尤其是越南，出現(xiàn)了瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生抗藥性的情況。美國、越南和中國的參戰(zhàn)部隊都面臨同樣的一個重要問題，即能否成功控制瘧疾，在戰(zhàn)爭當(dāng)中保存戰(zhàn)斗力，成為決定雙方勝負的關(guān)鍵所在。

1964年初，越南總理范文同秘密訪華，希望中國能夠在控制瘧疾方面給予支持。應(yīng)越南領(lǐng)導(dǎo)人的要求，毛澤東主席、周恩來總理指示有關(guān)部門要把解決熱帶地區(qū)部隊遭受瘧疾侵害，嚴(yán)重影響部隊?wèi)?zhàn)斗力，影響軍事行動的問題，作為一項緊急援外、戰(zhàn)備重要任務(wù)立項。在這個背景下，研究抗瘧新藥的任務(wù)最先交給了中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院。由此可見，戰(zhàn)爭和死亡率成為直接推動人們?nèi)パ芯刊懠驳牡谝粋€社會動力。

由于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院開發(fā)的“防瘧一號至三號”和美國華爾特里德陸軍研究院篩選的20多種化合物均以療效失敗告終，這時文化對尋找抗瘧新藥起到了推動作用。中國歷史悠久，有大量的古籍和民間驗方。當(dāng)時的研究人員想到用中國傳統(tǒng)的辦法來治療瘧疾。在中國古代文獻史料中，青蒿作為抗瘧藥方記載于東晉葛洪所著的《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》之中。此外，青蒿還被用于治療多種疾病，如暑毒熱痢、虛勞、盜汗、煩熱、鼻中衄血、牙齒腫痛等。

如果這個事情發(fā)生在美國，美國的做法肯定不一樣，事實上美國也正是從西藥的角度去篩選抗瘧藥物，因為在美國沒有那么悠久的傳統(tǒng)文化。中國的傳統(tǒng)中醫(yī)藥在美國也正好被稱作“補充替代醫(yī)藥”，起到了對西醫(yī)的補充與替代作用。

要值得注意的是，中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)只能作為一種靈感的來源，要想獲得真正的科研成功必須要借助科學(xué)方法，需要進行大量的科學(xué)實驗。參與“523任務(wù)”的單位遍布全國，參加人員眾多，共驗證病例上千起，制成青蒿素制劑上千例。因此，建立一套完善的科研體制，才能推動形成全國大協(xié)作的局面。

軍事、文化、舉國體制，是青蒿素研究的最重要的3個社會驅(qū)動力。

4 傳統(tǒng)科學(xué)是現(xiàn)代社會的重要科學(xué)資源

文藝復(fù)興以來，現(xiàn)代科學(xué)初步形成了規(guī)范，到17世紀(jì)基本定型，到19世紀(jì)現(xiàn)代科學(xué)已經(jīng)職業(yè)化，到20世紀(jì)現(xiàn)代科學(xué)有了很精致的文化體制。我們經(jīng)常講的科學(xué)有時候指現(xiàn)代科學(xué)、傳統(tǒng)科學(xué)，而有時候是指自然科學(xué)、社會科學(xué)，說法不一樣。在羅維（G.Lloyd）和席文（N.Sivin）看來，現(xiàn)代科學(xué)與傳統(tǒng)科學(xué)是有明顯區(qū)別的。羅維和席文這2位分別在古希臘科學(xué)和中國傳統(tǒng)科學(xué)領(lǐng)域做出重要貢獻的學(xué)者經(jīng)過多年合作，選擇公元前400年至公元200年中國和希臘兩種文化中的科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家群體，進行了比較研究。他們認為，1800年左右之前根本就沒有完全現(xiàn)代意義上的科學(xué)。這不僅僅是因為沒有明晰的概念，而且也是因為沒有現(xiàn)代科學(xué)的建制架構(gòu)。

傳統(tǒng)科學(xué)是對自然的認識，其中介于可檢驗和不可檢驗之間的模糊地帶很多，與現(xiàn)代科學(xué)有著本質(zhì)區(qū)別。但是，正是由于這個原因，傳統(tǒng)科學(xué)的路數(shù)要比現(xiàn)代科學(xué)多很多。當(dāng)然，在對自然的傳統(tǒng)認識之中，有兩類知識不能包括在傳統(tǒng)科學(xué)之內(nèi)，一類是從超自然的因素解釋自然的知識，另一類是巫術(shù)和占卜之類無法用可檢驗的辦法去進行證偽的知識。

在我們看來，現(xiàn)代科學(xué)是在傳統(tǒng)科學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，并逐步演變成為一種能夠自我糾錯的機制。但是，由于現(xiàn)代科學(xué)的嚴(yán)格規(guī)范和方法，它也有可能堵塞人們通過向正確認識多條不嚴(yán)格道路或靈感源泉路。

當(dāng)前我們正處于現(xiàn)代科學(xué)的體制之下，只能面臨兩種選擇。第一種選擇是繼續(xù)堵塞那條通向成功的康莊大道，另外一種選擇是用現(xiàn)在的科學(xué)方法把這條正確的道路修復(fù)起來。前者不是一條近路，更稱不上是好路，布滿了荊棘，后者的實現(xiàn)難度則非常大。

我們該如何解決這個難題？這就要求我們既不能忽視現(xiàn)代科學(xué)，也不能全盤回歸傳統(tǒng)科學(xué)。正確的做法是從傳統(tǒng)的科學(xué)里面，在各種可能性里面去找靈感，然后再用現(xiàn)代科學(xué)方法把從傳統(tǒng)科學(xué)靈感中收到的啟示納入當(dāng)代科學(xué)的道路之上，這才是現(xiàn)代科學(xué)對待傳統(tǒng)科學(xué)的應(yīng)有之舉。

然而，由于現(xiàn)代科學(xué)不能像衛(wèi)星航拍那樣可以清晰尋找傳統(tǒng)科學(xué)曾經(jīng)探尋過的路徑，我們所擁有的唯一辦法就是人工探尋原來被遺忘的路徑，因為那些路由于受到現(xiàn)代各種因素的制約已經(jīng)被覆蓋或遮蔽，而找到這條正確的道路也正是現(xiàn)代科學(xué)賦予的使命。

屠呦呦獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，正是利用傳統(tǒng)科學(xué)的靈感直達現(xiàn)代科學(xué)成就的一個成功案例。青蒿素發(fā)現(xiàn)既與中醫(yī)藥有關(guān)，但也不全是靠中醫(yī)藥的勝利。青蒿素是從中醫(yī)藥領(lǐng)域獲得靈感，利用現(xiàn)代科學(xué)方法將其有效成分提煉出來的一種化學(xué)成份?，F(xiàn)代科學(xué)從古代傳統(tǒng)科學(xué)文化資源中獲得靈感的例子比比皆是，常山的提取、砒霜作用的再發(fā)現(xiàn)、新星和超新星爆發(fā)的歷史記錄整理、中國近5000年氣候變遷的研究、斗蟋蟀經(jīng)驗中的動物爭斗行為認識等，皆是科學(xué)界所認可的成就?？梢栽O(shè)想，從動物行為學(xué)和博弈論角度重新審視中國傳統(tǒng)謀略文化、博戲文化等，定會為當(dāng)今大時空、大尺度的社會治理，提供啟發(fā)和啟示。

摘編自《科技導(dǎo)報》2015年20期：42～45頁。