樹突狀細胞在抗真菌感染免疫中的作用

王瑞麗 廖勇 敖俊紅

（1.北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍皮膚損傷修復研究所，北京100700；2.安徽醫(yī)科大學，合肥230032）

·綜述·

樹突狀細胞在抗真菌感染免疫中的作用

王瑞麗1，2廖勇1敖俊紅1

（1.北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍皮膚損傷修復研究所，北京100700；2.安徽醫(yī)科大學，合肥230032）

近年來，隨著廣譜抗生素、抗腫瘤藥物和免疫抑制劑等藥物的廣泛使用，免疫功能降低患者數(shù)量的增加，侵襲性真菌感染性疾病的發(fā)病率逐年升高。樹突狀細胞（Dendritic Cells，DCs）是已知功能最強的專職抗原提呈細胞，作為宿主固有免疫和適應性免疫的聯(lián)系樞紐，DCs在病原微生物抗原的識別與呈遞過程中發(fā)揮核心作用。研究證明，DCs可通過其細胞表面的多種受體有效識別病原真菌的抗原，并在誘導宿主免疫應答過程中發(fā)揮重要作用。本文將對樹突狀細胞分類及其在抗真菌感染免疫中的識別作用進行系統(tǒng)敘述。

樹突狀細胞；真菌感染；免疫應答

［Chin J Mycol，2015，10（1）：39?43］

迄今為止，超過數(shù)十萬種的真菌在環(huán)境中被發(fā)現(xiàn)，然而只有極少數(shù)真菌會致病，最常見的深部致病真菌包括白念珠菌、新生隱球菌和曲霉等。它們引起的深部真菌感染嚴重威脅人體健康，甚至危及患者生命［1?4］。

樹突狀細胞（Dendritic Cells，DCs）是目前已知的功能最強的專職性抗原提呈細胞（antigen pres?enting cell，APC），能夠表達高水平的共刺激分子CD80、CD83、CD86及細胞因子IL?12，從而顯著刺激初始T細胞（naive T cells），并通過其膜表面豐富的抗原肽?MHCⅠ類分子復合物、抗原肽?MHCⅡ類分子復合物提呈抗原給相應的CD4＋T細胞或CD8＋T細胞，啟動機體適應性免疫應答。DCs除了具有強大的抗原提呈功能外，還表達豐富的模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR），敏感地識別不同類型病原微生物的病原相關(guān)分子模式（pathogen?associated molecular patterns，PAMPs），并快速地釋放大量細胞因子參與固有免疫應答，被視為機體固有免疫和適應性免疫的橋梁。

1 樹突狀細胞的分類與特點

1.1 依據(jù)來源分類

人體內(nèi)的DCs依據(jù)來源不同，將其分為髓系DC（myeboid?drived，DC）和淋巴系DC（lymphoid?re?lated，DC）兩大類。髓系DC即為傳統(tǒng)DCs（conven?tional DC，cDC）。淋巴系 DC主要是指漿細胞樣DC（plasmacytoid DC，pDC）。這類細胞可以產(chǎn)生大量IFN?a，通過Toll樣受體對已知核酸做出應答，并且在某些條件下，其表面可高度表達唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素（Hsialic acid binding immunoglobulin?like lectin H，SiglecH）。研究發(fā)現(xiàn)，除可識別核酸外，pDC還可誘導IL?10的分泌，促進CD4＋Foxp3＋Treg細胞的產(chǎn)生，抑制Th1細胞和Th17細胞的分化，并活化CD8＋T細胞［5］。pDC在靜息狀態(tài)下其形態(tài)與漿細胞相似，但其活化后獲得DC形態(tài)，活化后可快速釋放大量的Ⅰ型干擾素（IFN?Ⅰ），發(fā)揮抗病毒作用［6］。此外，pDC在IL?3和CD40L聯(lián)合刺激下，可分泌IL?4和IL?5為主的Th2型細胞因子，誘導或促進Th0細胞分化為Th2細胞，輔助B淋巴細胞產(chǎn)生體液免疫應答。然而pDC在抗真菌感染中的作用尚未明確，在小鼠試驗中pDC可通過TLR9識別煙曲霉的DNA，在抗曲霉感染中發(fā)揮免疫識別效應［7］。cDC是以其表面表達CD11和MHC?Ⅱ為特征的細胞，可表達TLR2、TLR4和TLR5，在病原體等抗原性異物的刺激下，能分泌以IL?12和IL?2為主的細胞因子，誘導或促進Th0細胞分化為Th1細胞，引發(fā)和增強細胞免疫應答。cDC在淋巴組織中可分為CD8＋DC和CD8?DC。CD8＋DC的主要功能是通過吞噬感染病原真菌的活細胞、凋亡細胞或凋亡小體來獲得相應的抗原，并通過MHC?Ⅰ交叉呈遞抗原至CD8＋T淋巴細胞，進而激活T細胞應答。

1.2 根據(jù)分化程度分類

根據(jù)成熟狀態(tài)，DCs分為成熟DCs和非成熟DCs。正常情況下絕大多數(shù)體內(nèi)的DCs處于非成熟狀態(tài)，表達介導DCs攝取抗原的膜受體如：Fc受體和甘露糖受體，因而具有極強的抗原攝取加工和處理的能力，但其表達MHC?Ⅱ類分子、共刺激分子和黏附分子水平低，故其提呈抗原和激發(fā)免疫應答的能力弱。非成熟的DCs在攝取抗原或接受某些刺激后分化成熟，在此過程中MHC分子、共刺激分子和黏附分子的表達量顯著增高，故提呈抗原和激發(fā)免疫應答的能力增強，抗原攝取加工能力顯著降低。當其成熟時，MHC?Ⅱ類分子，共刺激分子 （如CD86，CD80和CD40）被激活，在活化T細胞的過程中發(fā)揮重要作用。依據(jù)DCs分泌的細胞因子類型誘導輔助性 T細胞（helper T cell，Th）分化為Th1和Th2。DCs分泌的IL?12促進Th1細胞分化，在機體抗真菌免疫過程中發(fā)揮重要的作用；DCs分泌的IL?10導致Th2細胞分化，在抗體外寄生蟲的免疫反應有一定的作用［8］。實驗表明白念珠菌和煙曲霉感染人外周血DCs，可激活CD80和CD86共刺激分子，促進IL?8和IL?12的分泌增加。然而，IL?10的水平與未感染的DCs相比無明顯增高。在接受真菌刺激的外周血DCs中再添加真菌細胞壁成分β?葡聚糖可顯著促進DCs的活化和成熟［9］。

近年來，隨著對樹突狀細胞功能的深入研究，表達MHC分子、低表達共刺激分子，且具有誘導調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生和抑制淋巴細胞增殖功能的樹突狀細胞被發(fā)現(xiàn)，稱為調(diào)節(jié)性樹突狀細胞（regulatory dendritic cells，DCregs）。在自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型大腦中分離出大量表型為CD11b＋CD11c＋DCs，能促進調(diào)節(jié)性T細胞的增殖，抑制免疫應答反應［10］。然而DCregs是否在機體抗真菌感染免疫中發(fā)揮作用尚不明確。

2 DCs表面的真菌識別受體

DCs表面可表達多種模式識別受體 （pattern recognition receptors，PRRs），通過補體依賴性和非補體依賴性途徑識別病原真菌的病原相關(guān)分子模式（pathogen?associated mo?lecular pattern，PAMP）誘導機體對病原真菌的免疫應答［11?12］。常見的模式識別受體包括信號轉(zhuǎn)導受體、胞吞受體和調(diào)節(jié)吞噬細胞的受體。

信號轉(zhuǎn)導受體如Toll樣受體 （Toll?like recep?tors，TLRs）和 NOD受體 （nucleotide binding oli?gomerization domain?like receptors，NLR），該類受體具有完整的傳遞從識別病原體的信號到引起特定下游效應信號的能力。胞吞受體，如C型凝集素受體（C?type lection receptors，CLRs）、半乳糖凝集素（galectins）和S?型凝集素（S?type lectins），該類受體能直接與微生物表面成分結(jié)合。調(diào)理吞噬細胞的受體主要為Fc補體受體，可以識別補體抗體和被補體包被的微粒［13］。

通常在真菌免疫過程中發(fā)揮重要作用的模式識別受體包括TLRs（主要為TLR2和TLR4）和C?型凝集素受體家族（如Dectin?1受體）［14］；其他模式識別受體，如清道夫受體（SCARF1和D36）可在新生隱球菌的免疫識別中發(fā)揮重要作用［15］，F(xiàn)c補體受體可介導胞吞作用促進真菌的清除或者通過識別機體內(nèi)的補體成分和抗體來促進免疫應答過程。

2.1 Toll樣受體

Toll樣受體識別病原微生物表達的高度保守結(jié)構(gòu)基序，通過識別并結(jié)合相應的PAMPs，傳遞活化信號，誘導活化細胞表達一系列免疫效應分子，從而在免疫應答和炎癥反應中發(fā)揮作用。研究表明TLRs在人體和小鼠中已分別發(fā)現(xiàn)10和12個成員，根據(jù)其分布的位置不同分為：①表達在宿主細胞膜上的TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6，可識別病原微生物的胞膜成分。②表達于宿主細胞內(nèi)的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9，可識別病原微生物的核酸。近來，有學者發(fā)現(xiàn)一種表達在小鼠細胞胞膜上的TLR13，然而其識別的病原微生物成分尚未發(fā)現(xiàn)［16］。在抗真菌感染中發(fā)揮作用的TLRs主要有TLR2、TLR4和TLR9。TLR2和TLR4均可識別病原真菌的細胞壁成分，盡管這一結(jié)論在不同Tlr基因敲除小鼠中仍存在較大爭議和相互矛盾的結(jié)果，這差異可能與實驗過程中TLRs識別病原真菌過程中依賴的激活途徑、感染的病原真菌種類以及小鼠的品系不同有關(guān)。在新生隱球菌感染過程中Tlr2基因缺陷（Tlr2?／?）和Tlr4基因缺陷（Tlr4?／?）的小鼠與野生型對照組相比，可分泌IL?1β、IL?6、IL?12p40和TNF?a，其生存率明顯增加［17］。在白念珠菌感染過程中，Tlr2基因缺陷（Tlr2?／?）小鼠與野生型對照組相比，其對白念珠菌的抵抗力有增強趨勢，對免疫反應有負性調(diào)節(jié)作用，而這種小鼠TNF?a、IL?1β、IL?1 a等致炎細胞因子的水平正常，這可能與小鼠體內(nèi)IL?10產(chǎn)生減少和IL?12、IFN?γ產(chǎn)生增多有關(guān)。目前這兩種差異的原因尚不清楚，可能是由于實驗中所使用的小鼠品系和白念珠菌菌株不同所造成［14］，但可以肯定的是TLR2能夠通過誘導促炎細胞因子的釋放及促進吞噬細胞的聚集來介導宿主抗白念珠菌感染。此外，TLR2能夠與TLR1相互作用形成異源二聚體，從而識別三?；嚯模€能與TLR6形成異源二聚體識別雙?；嚯暮碗木厶?。TLR1并不參與白念珠菌的識別，白念珠菌感染的Tlr6基因缺陷小鼠僅分泌較低量的IL?10，但IFN?γ分泌增加，這與Tlr2基因缺陷小鼠感染相似，但Tlr6基因缺陷小鼠對白念珠菌的敏感性并無增加，其具體機制尚不明確［18］。TLR4在病原真菌感染過程中可識別白念珠菌和釀酒酵母菌的甘露聚糖，刺激樹突狀細胞分泌TLR4依賴型細胞因子（TNF?a、IL?12）。TLR4在白念珠菌感染免疫中的作用機制非常復雜，研究發(fā)現(xiàn)TLR4缺陷C3H／HeJ小鼠與正常對照小鼠相比，對白念珠菌的敏感性增加，這可能與巨噬細胞分泌的炎性趨化因子降低以及中性粒細胞聚集減少有關(guān)。此外，TLR4缺陷的小鼠初次接受低毒性白念珠菌酵母感染后，對再次感染白念珠菌菌絲相的敏感性增加，但并未影響其對白念珠菌酵母相的敏感性［19］。TLR9在白念珠菌和煙曲霉感染過程中發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)TLR9可識別白念珠菌DNA中獨立的非甲基化CpG基序，進而活化小鼠樹突狀細胞［20］。新生隱球菌的URA5DNA也可通過TLR9信號通路活化小鼠骨髓源樹突狀細胞［21］，Tlr9基因缺陷小鼠對白念珠菌和煙曲霉感染的敏感性增加，用二者感染Tlr9?／?小鼠，其腎臟、肺和胃的真菌負荷量降低，宿主免疫細胞分泌的細胞因子水平也明顯下降。

此外，在人體中TLRs的多態(tài)性通常與宿主對真菌的易感性有關(guān)，例如TLR4的多態(tài)性與慢性空洞性肺曲霉菌病和念珠菌性菌血癥的感染增加有關(guān)，TLR9的多態(tài)性與變態(tài)反應性支氣管肺曲霉病有關(guān)。TLR2和TLR1與TLR6組成的異源二聚體的多態(tài)性與器官移植患者中侵襲性曲霉病有關(guān)［22］。除了TLR2、TLR4和TLR9外，其他的TLRs在真菌感染的免疫過程中也發(fā)揮一定的作用。

2.2 C型凝集素受體

C型凝集素樣受體 （C?type lection receptors，CLRs）胞外區(qū)存在一個或多個凝集素樣結(jié)構(gòu)域（lectin?like carbohydrate recognition domains，CRDs），能夠識別PAMPs并參與機體抗感染的防御機制［23］。與TLRs受體相似CLRs可識別多種PAMPs，例如脂多糖、蛋白聚糖、DNA和RNA，與之不同的是CLRs多識別病原體的碳水化合物結(jié)構(gòu)，在維持內(nèi)源性糖蛋白的穩(wěn)定性、抗原提呈和吞噬殺傷中發(fā)揮重要作用。CLRs可以通過其免疫受體酪氨酸活化基序（immune?recepter tyrosine?based acti?vation motif，ITAM）的接頭分子，如FcRγ、DAP10或DAP12啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，活化Syk酪氨酸激酶，繼而通過CARD9活化MAP激酶和轉(zhuǎn)錄因子NF?κB，并促進促炎細胞因子的分泌，從而發(fā)揮抗真菌感染的作用。在真菌感染免疫中可能發(fā)揮作用的C型凝集素受體家族包括甘露糖受體（mannose re?ceptors，MR）、樹突狀細胞特異性細胞間黏附分子3結(jié)合非整合素（dendritic cell?specific intercellular adhesion mole cule 3 grabbing nonintegrin，DC?SIGN）、Dectin?1、Dectin?2及膠原凝集素。

Dectin?1通過識別真菌表面的β?葡聚糖，進而識別多種真菌感染，包括釀酒酵母、念珠菌、隱球菌、肺囊蟲和曲霉菌［24］，并通過ITAM的胞質(zhì)尾部參與胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導。Dectin?1識別真菌后，通過胞內(nèi)區(qū)的ITAM轉(zhuǎn)導信號，在信號基序中的單個酪氨酸磷酸化導致Syk激酶的激活，進而激活細胞內(nèi)的信號通路。Dectin?1參與DCs的激活和淋巴細胞的分化，也可與酵母菌結(jié)合并通過激酶Syk和銜接蛋白CARD9傳導信號誘導DCs分泌IL?10和IL?2。盡管該受體在抗真菌免疫方面的具體作用尚不完全明確，但對肺部煙曲霉感染的小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，Dectin?1基因缺陷時，免疫細胞分泌的細胞因子IL?12p40和IFN?γ減少，進而導致CD4＋T細胞表達的轉(zhuǎn)錄因子T?bet降低，促進Th17細胞應答［25］。人體Dectin?1基因突變可導致與低細胞因子應答相關(guān)的慢性復發(fā)性皮膚黏膜念珠菌?。?6］。此外，Dectin?1基因缺陷小鼠對血源性白念珠菌感染的易感性增加，并促進白念珠菌在胃腸道和腎臟的播散［27］，下游信號組分CARD9基因缺陷小鼠對白念珠菌感染同樣表現(xiàn)出易感性。在高表達β?葡聚糖的煙曲霉臨床株感染小鼠角膜模型中，Dectin?1基因缺陷小鼠角膜的IL?1b和CXCL1／KC分泌減少，導致細胞通透性降低，白念珠菌不易被清除［28］。

Dectin?2同Dectin?1相似，存在一個CRDs和胞質(zhì)尾部，但是無胞內(nèi)信號基序，Dectin?2可通過CRDs識別真菌的a?甘露聚糖，從而識別多種病原真菌，如莢膜組織胞漿菌、新生隱球菌、白念珠菌和紅色毛癬菌等。Dectin?2信號激活與FcRγ受體相關(guān)，同時可以激活NF?κB誘導IL?1、IL?2、IL?10、IL?6、IL?12和TNF?a等細胞因子的分泌。Dectin?2在促進Th17適應性免疫應答中發(fā)揮重要作用，并與Dectin?1相互協(xié)同，促進機體的Th1細胞應答［29］。Dectin?2基因缺陷小鼠對白念珠菌感染的敏感性增加，其腎臟對真菌的清除功能下降，肝臟對真菌清除功能卻未受影響，這可能與脾臟分泌的Th1細胞源性和Th2細胞源性細胞因子減少有關(guān)。此外，光滑念珠菌感染Dectin?2基因缺陷小鼠時，巨噬細胞和中性粒細胞的吞噬功能降低，中性粒細胞產(chǎn)生的氧自由基 （reactive oxygen species，ROS）也減少［30］。因此，Dectin?2在宿主抗白念珠菌的免疫應答中發(fā)揮重要的作用。

甘露糖受體（mannose receptor，MR）是一種跨膜蛋白，含5個結(jié)構(gòu)域：氨基端富含半胱氨酸區(qū)（CR）、Ⅱ型纖連蛋白重復區(qū) （FNⅡ）、8個C型凝集素樣區(qū)域（CTLD）、跨膜區(qū)和胞質(zhì)內(nèi)羧基端結(jié)構(gòu)域；MR的這種配體識別活性由受體的CTLD4?8介導，其能夠結(jié)合末端為甘露糖、巖藻糖和N?乙酰葡糖胺的糖鏈并與微生物的識別密切相關(guān)。MR可識別新生隱球菌和白念珠菌，尤其是暴露在真菌細胞壁表面的甘露糖殘基，通過識別甘露糖和巖藻糖殘基，從而介導巨噬細胞的吞噬作用。因為該受體胞質(zhì)尾區(qū)缺少典型的信號轉(zhuǎn)導基序，MR在感染時激活NF?κB和一些細胞因子的分泌，包括IL?12、IL?8、IL?1β、IL?6和GM?CSF［31］。體內(nèi)、外實驗研究證實，MR在誘導宿主抗真菌的T細胞免疫應答中也發(fā)揮重要作用，不僅能誘導宿主產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應，刺激淋巴細胞增殖，還可誘導宿主單核細胞早期分泌大量IL?12，對宿主抗隱球菌感染具有顯著的保護效應。MR在對白念珠菌的吞噬過程和播散性念珠菌感染后的宿主防御過程中未見發(fā)揮作用，但MR基因敲除小鼠新生隱球菌感染時肺臟真菌負荷量及死亡率明顯增加［32］，這可能與不同病原菌形成不同的適應性免疫應答有關(guān)。

DC?SIGN是Ⅱ型跨膜受體，存在一個凝集素識別結(jié)構(gòu)域（CRD），與MR相似，DC?SIGN能夠識別一些內(nèi)源性配體和一些病原體，如白念珠菌、煙曲霉分生孢子和新生隱球菌［33?35］。盡管目前該受體在真菌感染方面功能的研究不多，但已有研究證實，其可介導病原真菌的攝取。DC?SIGN能夠以Ca2＋依賴的方式識別糖基 （如高甘露糖結(jié)構(gòu)），通過配體與該受體的四聚體特異性結(jié)合并形成多聚體依賴Raf?1激酶途徑，從而誘導胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，調(diào)節(jié)TLRs介導的應答反應并誘導免疫抑制細胞因子IL?10的高水平表達，Raf?1的激活在抗白念珠菌感染的免疫反應中是至關(guān)重要，可誘導Th?1和Th?17細胞反應。然而Raf?1信號通路并不是DC?SIGN所特有的，真菌觸發(fā)Dectin?1也可使Raf?1信號通路激活。Gringhuis等研究發(fā)現(xiàn)，不同病原體與DC?SIGN結(jié)合可以激活Raf?1乙?；蕾嚨男盘柾緩?，通過不同的TLRs來調(diào)節(jié)信號，這些信號通過樹突狀細胞的參與，調(diào)節(jié)獲得性免疫來清除宿主體內(nèi)的病原真菌［36］。

3 結(jié) 語

綜上所述，樹突狀細胞除具有一定的殺菌作用外，更是宿主固有免疫和適應性免疫的樞紐，模式識別受體通過各自介導的信號轉(zhuǎn)導通路激活相應的免疫應答，在對侵入機體的真菌的識別、吞噬、清除及免疫應答過程中發(fā)揮重要的作用。隨著免疫抑制性疾病全球范圍的流行及免疫抑制劑的大量應用，人類對真菌的易感性顯著增加，致死性真菌感染性疾病的發(fā)病率與日俱增，通過對樹突狀細胞在抗真菌免疫中作用的深入研究，可為開創(chuàng)預防和治療真菌感染的新思路提供科學依據(jù)。

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Dendritic cells in anti?fungal immunity

WANG Rui?li1，2，LIAO Yong1，AO Jun?hong1
（1.Department of Dermatology，General Hospital of Beijing Military Command，Beijing 100700；2.Anhui Medical University，Hefei 230032）

The number of life?threatening fungal infections has skyrocketed recently as a result of the abused of antibiotics，chem?otherapy drugs and immunosuppressive drugs，as well as the increased immunocompromised patients.Dendritic cells（DCs）are the most powerful antigen?presenting cells.As the bridge between the innate and adaptive immune system，DCs play a central role in rec?ognizing a variety of pathogens and presenting antigens.Many investigations demonstrate that DCs can effectively recognize fungal pathogens through several receptors on the cellular surface and promote the immune responses against invasive fungi.Here，we de?scribe the characteristics of the various DCs subsets，the way of DC recognizing fungi，and their functions in immunity against fungal pathogens.

dendritic cells；fungal infection；immune response

R 519

A

1673?3827（2015）10?0039?05

2014?08?03

［本文編輯］ 衛(wèi)鳳蓮

國家自然科學基金（81201236），首都發(fā)展科研專項（首發(fā)2011?5021?04）

王瑞麗，女（漢族），碩士研究生在讀，住院醫(yī)師.E?mail：wangruilivv＠126.com

敖俊紅，E?mail：aojunhong＠sina.com