地中海飲食與消化道腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展

袁文臻，朱曉蕓，張 琳，馬如超

(1蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，蘭州 730000;2蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000;3俄亥俄大學(xué)應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)系，美國俄亥俄州雅典 45701)

全球腫瘤發(fā)病率持續(xù)升高［1］，2014年世界衛(wèi)生組織報(bào)告，2012年中國的癌癥新發(fā)病例占了全球近一半［2］，其中消化道腫瘤占惡性腫瘤前10 位死亡總數(shù)的40.75%［3］。地中海式飲食［4］是以地中海地區(qū)為代表的飲食方式，鼓勵(lì)新鮮蔬菜、水果、魚、海鮮、豆類、堅(jiān)果類、谷類的攝入，用植物油代替動(dòng)物油，推崇橄欖油。研究表明，地中海飲食可降低乳腺癌、口腔癌、糖尿病等的發(fā)病率和死亡率，對(duì)消化道腫瘤的預(yù)防尤為重要［5］。本文旨在對(duì)國內(nèi)外關(guān)于地中海飲食與消化道腫瘤的關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。

1 流行病學(xué)研究

1.1 病例對(duì)照研究

Praud D 等［6］納入1985—2007年999 例胃癌患者，依照?qǐng)?jiān)持地中海飲食的程度升高分三級(jí)，比值比(OR)分別為0.78、0.61、0.57，提示堅(jiān)持地中海能顯著降低胃癌的發(fā)病率。Turati F 等［7］納入518 例肝癌患者和772例非肝癌患者，按照地中海飲食的堅(jiān)持程度擬定評(píng)分范圍為0～9 分，在控制混雜因素的前提下通過多因素Logistic回歸模型得出OR 值與肝癌95%可信區(qū)間的關(guān)系，評(píng)分分別為0～3 分、4 分、5 分者其OR 分別為0.66、0.66、0.51，提示地中海飲食能夠預(yù)防肝癌。

1.2 前瞻性研究

Bosetti C 等［8］對(duì)5 296 617 人隨訪15年，在4 355例結(jié)直腸癌患者中，高堅(jiān)持(6～9 分)和低堅(jiān)持(0～3分)者發(fā)病率降低在8%～11%之間，提示堅(jiān)持地中海飲食可降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率。Buckland G 等［9］納入歐洲10 個(gè)國家的485 044 人平均隨訪8.9年，并對(duì)449 例胃癌患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(OR=0.67、95% CI=0.47～0.94)，發(fā)現(xiàn)堅(jiān)持地中海飲食者胃癌的發(fā)病率明顯下降。

2 機(jī)理研究

2.1 油脂

油脂是油和脂肪的統(tǒng)稱，其中油主要為不飽和高級(jí)脂肪酸甘油酯、脂肪主要為飽和高級(jí)脂肪酸甘油酯。

2.1.1 不飽和脂肪酸 地中海飲食強(qiáng)調(diào)以不飽和脂肪酸替代飽和脂肪酸，有利于降低膽固醇水平。Porenta SR 等［10］研究表明，由于脂肪酸去飽和酶FADS 基因的等位基因FADS1/2 的存在，堅(jiān)持地中海飲食的人群結(jié)腸癌的患病率較正常飲食者降低了16%。

2.1.2 膽汁酸 過多的脂肪可引發(fā)膽汁酸在腸腔內(nèi)堆積。Rosignoli P 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸可通過誘導(dǎo)DNA的氧化損傷參與大腸癌的發(fā)生。地中海飲食強(qiáng)調(diào)減少飽和脂肪酸攝入，從而減少膽汁酸蓄積，降低DNA 損失的幾率，降低大腸癌的發(fā)生。

2.2 谷類、蔬菜、水果

地中海飲食鼓勵(lì)新鮮谷類、果蔬的合理攝入，此類食品含有豐富的葉酸、纖維素、維生素等成分。Kimetal［12］發(fā)現(xiàn)，飲食中適當(dāng)增加維生素A、C、E、葉酸、植物油的攝入量時(shí)，胃癌發(fā)病率低;對(duì)于幽門螺桿菌Helicobacter pylori 感染者，維生素A、C、E 的攝入量與胃癌發(fā)生率成負(fù)相關(guān)。美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，大蒜和洋蔥中的硒化物能刺激人體免疫反應(yīng)和環(huán)腺苷酸的積累，抑制癌細(xì)胞分裂與生長(zhǎng)［13］;茄子中含有龍葵堿，對(duì)胃癌、結(jié)腸癌有一定的抑制作用［14］;海帶、海魚中硒和不飽和脂肪酸都能抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)［15］。La Vecchia C 和Bosetti C［16］對(duì)1983—2004年意大利的20 000 多例癌癥患者的分析表明，果蔬的攝入量與消化道腫瘤的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，其攝入量低的人群，其歸因危險(xiǎn)度在10%～40%不等。黃修海等［17］的研究也表明，低飽和脂肪酸、高纖維、新鮮果蔬的攝入可降低消化道腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.1 葉酸 葉酸缺乏會(huì)導(dǎo)致:①DNA 甲基化減低，修復(fù)機(jī)制障礙，染色體脆性增加;②尿嘧啶脫氧核苷酸取代胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，使DNA 股鏈斷裂;③增強(qiáng)致癌病毒的作用;④影響細(xì)胞的凋亡［19，20］，而補(bǔ)充葉酸可以減輕胃粘膜炎癥、萎縮和不典型增生，延緩和阻止消化道腫瘤的發(fā)生［18］。Fang 等［21］研究證實(shí)，胃、腸惡性腫瘤組織中c-myc、c-Ha-ras、c-fos 等癌基因普遍存在低甲基化現(xiàn)象，導(dǎo)致腫瘤抑制基因如p16INK4A、E-cadherin、hMLH1 等變異，喪失對(duì)細(xì)胞異常增殖的調(diào)控作用，癌基因表達(dá)增加，從而增加癌癥的發(fā)生率，而葉酸的供甲基作用通過參與維持DNA 甲基化狀態(tài)，抑制腫瘤細(xì)胞中癌基因的表達(dá)，從而阻斷惡性腫瘤病變的進(jìn)一步發(fā)展。

2.2.2 纖維素 纖維素可定義為食物中不被人體消化吸收的成分［22］，它能選擇性促進(jìn)腸菌群的生長(zhǎng)并促進(jìn)腸蠕動(dòng)，可增加排便，減少糞便積蓄時(shí)間、減少腸黏膜與糞便及致癌物質(zhì)的接觸時(shí)間以及接觸量［23］。研究表明，長(zhǎng)期攝入高水平纖維素者大腸癌幾率比低攝入者降低25 %［24］，其機(jī)制可能包括促進(jìn)丁酸鹽等短鏈脂肪酸生成、增加β 氧化及脂質(zhì)直接生成途徑中的代謝關(guān)鍵酶，如甘油三酯脂肪酶、乙酰輔酶A 羧化酶、脂肪酸合成酶等，從而降低血脂，減少膽固醇合成并增加膽汁中膽固醇的排泄，以及免疫炎癥調(diào)控［25］。因此，世界癌癥研究基金會(huì)美國癌癥研究所宣布，每天食用10g 膳食纖維能夠降低10%的結(jié)直腸癌發(fā)生率［26］。

2.2.3 維生素 有報(bào)道胃癌的發(fā)生與維生素的攝入量有關(guān)［27-29］，一項(xiàng)中國舟山的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，高蛋白、高飽和脂肪酸、高膽固醇飲食者胃癌發(fā)生率較高，而維生素A、C、E 及不飽和脂肪酸是胃癌的保護(hù)因素［30，31］。Kim 等［32］發(fā)現(xiàn)，飲食中天然維生素A、C、E、植物油的攝入能夠降低胃癌發(fā)病率［33］，當(dāng)長(zhǎng)期攝入以上2 種或3 種維生素時(shí)，這種保護(hù)作用更明顯。此外，維生素D 可通過細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，從而抗異常增殖和促進(jìn)分化。維生素D 對(duì)消化道腫瘤的預(yù)防作用基本達(dá)成共識(shí)，但最佳攝入量仍缺乏數(shù)據(jù)［34］。

2.3 益生菌

胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)含有500～1 000 種總數(shù)超過1 014個(gè)細(xì)菌，參與腸上皮的生長(zhǎng)、分化、炎癥與免疫［35］。不同飲食的人群不僅胃腸道微生態(tài)不同，其功能基因也存在顯著差異，而且這種差異在幼年期就已經(jīng)存在［36］。不健康的飲食習(xí)慣會(huì)導(dǎo)致有害細(xì)菌比例和數(shù)量增加，產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物，從而引發(fā)胃腸道和全身疾?。?7］。地中海飲食中以乳酸菌為代表的益生菌，可能通過以下途徑發(fā)揮作用:①直接參與腸道生物屏障的構(gòu)成，提高定植能力，拮抗致病菌或條件致病菌的入侵;②參與多種維生素的合成，如硫胺素、核黃素、尼克酸、葉酸等;③促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)和消化吸收，改善礦物質(zhì)代謝;④免疫復(fù)活劑作用，增加吞噬細(xì)胞的吞噬功能和刺激免疫球蛋白的產(chǎn)生;⑤產(chǎn)生乙酸、乳酸等，降低環(huán)境pH 值，并產(chǎn)生細(xì)菌素和抗生素類物質(zhì)，從而發(fā)揮種群間相互抑制作用，減少革蘭氏陰性菌的過度繁殖;⑥減少氧自由基，延緩細(xì)胞衰老。

2.4 低脂飲食

消化系統(tǒng)的惡性腫瘤與糖尿病關(guān)系密切［41，42］，地中海飲食對(duì)2 型糖尿病的發(fā)展具有保護(hù)作用［43］。黃裕立等Meta 分析結(jié)果顯示，糖尿病前期人群的總體患癌風(fēng)險(xiǎn)增加15%，尤其是肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。高糖、高脂飲食的大鼠會(huì)出現(xiàn)肥胖、脂代謝紊亂等并伴有空腹血糖、空腹胰島素水平升高，胰島素敏感性降低［44］，誘發(fā)胰島素抵抗［45］，糖尿病的機(jī)率隨之增高。同時(shí)，歐洲一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可獨(dú)立于肥胖而通過誘導(dǎo)K-ras 基因突變而致使胃腸道菌群失調(diào)促進(jìn)胃腸道腫瘤發(fā)展［46］。

2.5 低鹽飲食

在胃癌的諸多飲食危害中，高鹽位居第一，高鹽攝入者胃癌的發(fā)生率至少是其他人的2 倍［47］。高鹽食物會(huì)減少胃酸，損害胃黏膜，引發(fā)胃炎或胃潰瘍。高鹽食物中常伴隨大量硝酸鹽，可生成亞硝酸胺致癌。流行病學(xué)研究表明，與每天攝入食鹽20g 以上的人群比較，攝入＜3g 的人群高血壓的發(fā)病率很低。攝鹽量大于3g/d 者，隨著年齡的增加，高血壓風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，并且與攝鹽量呈正比［48］。當(dāng)對(duì)飲食、運(yùn)動(dòng)等因素加以改善，高血壓和糖尿病等能得到有效地預(yù)防［49，50］。另外，高脂、高糖、高鹽飲食會(huì)導(dǎo)致肥胖、糖尿病、高血壓等，增加腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)［51］。

3 討論

預(yù)防消化道腫瘤應(yīng)從源頭做起，鼓勵(lì)新鮮果蔬及谷物，不吃或少吃油炸、煙熏、煎制、烤炸、腌制、臘制食品及陳腐食物。地中海飲食可以降低消化道腫瘤發(fā)生［52］，但作為多因素疾病，腫瘤的防治應(yīng)將生物、社會(huì)、環(huán)境、心理、運(yùn)動(dòng)等因素加以整合［53］，借助大數(shù)據(jù)和新的數(shù)字化媒介，通過科學(xué)量化的飲食記錄，大規(guī)模的跟蹤隨訪，從而獲得更多的證據(jù)，降低腫瘤發(fā)生率［54］。

［1］董穎，楊文君.消化道惡性腫瘤流行病學(xué)特征與發(fā)病現(xiàn)狀分析［J］.腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，20(3):429-431.

［2］Jemal，A.Global cancer statistics ［J］.CA:a Cancer Journal for Clinicians，2011，61:69-90.

［3］陳萬青，張思維，鄭榮壽，等.中國2009年惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析［J］.中國腫瘤，2013，22(1):2-12.

［4］Shai I，Spence JD.Dietary intervention to reverse carotid atherosclerosclerosis ［J］.Circulation，2010，121 (10):1200-1208.

［5］Grosso G，Buscemi S，Galvano F，et al.Mediterranean diet and cancer:epidemiological evidence and mechanism of selected aspects ［J］.BMC Surg，2013，13(2):14.

［6］Praud D，Bertuccio P，Bosetti C，et al.Adherence to the Mediterranean diet and gastric cancer risk in Italy ［J］.J Hepatol，2014，134(12):2935-2941.

［7］Turati F，et al.Mediterranean diet and hepatocellular carcinoma ［J］.Br J Cancer，2014，60(3):606-611.

［8］Bamia C，Lagiou P，Buckland G，et al.Mediterranean diet and colorectal cancer risk:results from a European cohort［J］.Eur J Epidemiol，2013，28(4):317-328.

［9］Genevieve Buckland，et al.Adherence to a Mediterranean diet and risk of gastric adenocarcinoma within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)cohort study1-3 ［J］.Nutrition，2014，9(13):381-390.

［10］Porenta SR，et al.Interaction of fatty acid genotype and diet on changes in colonic fatty acids in a Mediterranean diet intervention study ［J］.Cancer Prev Res，2013，6 (11):1212-1221.

［11］Rosignoli P，et al.Genotoxic effect of bile acids on human normal and tumour colon cells and protection by dietary antioxidants and butyrate ［J］.Eur J Nutr，2008，47(6):301-309.

［12］Kim HJ，et al.Effecl of nutrient intake and Helicobacter pylori infection on gastric cancer in Korea:a case-control study ［J］.Nutr Cancer，2005，52:138-146.

［13］陳樹媚.美國發(fā)布新的飲食指導(dǎo)［J］.食品與衛(wèi)生，2004，1:26-27.

［14］李平.蔬菜搭配好可防多種病［J］.大家健康，2003，11:61.

［15］于新榮，王芳.飲食對(duì)癌癥危險(xiǎn)的影響［J］.國外醫(yī)學(xué)·社會(huì)醫(yī)學(xué)分冊(cè)，2003，20(4):167-171.

［16］La Vecchia C，Bosetti C.Diet and cancer risk in Mediterranean countries:open issues ［J］.Public Health Nutr，2006，9(8A):1077-1082.

［17］黃修海，劉躍暉，劉文卓.飲食與消化道腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，20(8):1024-1025.

［18］Duthie SJ，et al.Impact of folate deficiency on DNA stability ［J］.Nutr，2002，132(8):2444-2449.

［19］Giovannucci E.Epidemiologic studies of folate and colorectal neo2 plasia:a review ［J］.Nutr，2002，132(8):2350-2355.

［20］蘇民.葉酸與消化系統(tǒng)疾?。跩］.生物磁學(xué)，2005，5(2):49-51.

［21］Fang JY，Xiao SD.Alteration of DNA methylation ingastrointestinal carcinogenesis ［J］.Gastroenterol Hepatol，2001，16(9):960-968.

［22］Hawk ET，Umar A，Viner JL.Colorectal cancer chemoprevention-an overview of the science ［J］.Gastroenterology，2004，126:1423-1447.

［23］Lattimer J，Haub Md.Effects of dietary fiber and its components on metabolic health ［J］.Nutrients，2010，2:1266-1289.

［24］Feguson LR，Karunasinghe N，PhilpottM.Epigenetic events and protection from colon cancer in New Zealand ［J］.Environ Mol Mutagen，2004，44:36-43.

［25］Maslowski KM，Mackay CR.Diet，gut microbiota and immune response ［J］.Nat Immunol，2011，12:5-9.

［26］Word Cancer Research Fuund (WCRF)/American Institute for Cancer Research (AICR).Food，nutrition，physicalactivity and the prevention of cancer:a global perspective［M］.Washington:AICR，2007.

［27］Kim HJ，et al.Effect of nutrient intake and Helicobacter pylori infection on gastric cancer in Korea:a case control study ［J］.Nutr Cancer，2005，52:138-146.

［28］Qiu JL，Chen K，Zheng JN，et al.Nutritional factors and gastric cancer in Zhoushan Islands，China ［J］.World J Gastroenterol，2005，11:4311-4316.

［29］Yuan JM，et al.Prediagnostic levels of serum micronutrients in relation to risk of gastric cancer in Shanghai，China ［J］.Cancer Epidemiol Biomakers Prev，2004，13:1772-1780.

［30］Meyerhardt JA，Heseltine D，Campos H，et al.Assessment of a dietary questionnaire in cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy ［J］.Clin Oncol，2005，23:8453-8460.

［31］Stone WL，et al.Tocopherols and the treatment of colon cancer ［J］.Ann NY Acad Sci，2004，1031:223-233.

［32］Kim HJ，et al.Effect of nutrient intake and Helicobacter pylori infection on gastic cancer in Korea:a case-control study［J］.Nutr Cancer，2005，52:138-146.

［33］Johnson IT.New approaches to the role of diet in the prevention of cancers of the alimentary tract ［J］.Mutat Res，2004，55l(1-2):9-28.

［34］陳辰，房靜遠(yuǎn).飲食因素影響結(jié)直腸癌發(fā)生的研究進(jìn)展［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(26):2069-2071.

［35］Sekirov，I.，Russell，S.L，et al.Gut microbiota in health and disease ［J］.Physiological reviews，2012，90:859-904.

［36］Yatsunenko，T.et al.Human gut microbiome viewed across age and geography ［J］.Nature，2012，486:222-227.

［37］Wu，G，D，et al.Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes ［J］.Science，2011，334:105-108.

［38］Mukamal KJ，et al.Alcohol consumption and subclinical findings on magnetic resonance imaging of the brain in older adults:the cardiovascular health study ［J］.Stroke，2001，32(9):1939-1946.

［39］戚韻雯.地中海飲食與癡呆預(yù)防的研究進(jìn)展［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(8):949-951.

［40］Wu S，F(xiàn)eng B，Lik，et al.Fish consumption and colorectal cancer risk in humans:a systematic review and meta-analysis ［J］.Am J Med，2012，125:551-559.

［41］Campbell PT，et al.Prospective study reveals as sociations between colorectal cancer and type 2 diabetes mellitus orinsulin use in men ［J］.Gastroenterology，2010，139(4):1138-1146.

［42］葉建新，祝建紅.消化系統(tǒng)惡性腫瘤與Ⅱ型糖尿病的關(guān)系［J］.海南醫(yī)學(xué)，2012，23(23):26-27.

［43］Sanchez VA，et al.Adherence to a mediterranean dietary pattern and weight gain in a follow-up study:The sun cohort［J］.Int J Obes (Lond)，2005，2:350-358.

［44］張奇志，陳詩鴻，王蒙，等.沙格列汀對(duì)高糖高脂飲食大鼠糖脂代謝的影響及其對(duì)脂肪因子的作用［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2014，33(3):315-318.

［45］郭行端，劉衍宇，成俊芬，等.阿卡波糖和非諾貝特對(duì)糖耐量低減伴高脂血癥患者胰島素敏感性B 細(xì)胞分泌功能的影響［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2012，31:406-409.

［46］Schulz MD，Atay C，Heringer J，et a1.High-fat-diet-mediated dysbiosis promotes intestinal carcinogenesis independently of obesity ［J］.Nature，2014，514(7523):508-512.

［47］范維，鄭楚琦，李楠，等.大學(xué)生集體膳食食鹽攝入量調(diào)查［J］.中國食物與營(yíng)養(yǎng)，2014，20(1):86-88.

［48］張成標(biāo)，等.重視限鹽在高血壓防治中的作用［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(臨床決策論壇版)，2007，28(5):26-27.

［49］膳食和生活方式因素與肥胖、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、癌癥、牙病和骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)性關(guān)系的研究證據(jù)強(qiáng)度分級(jí)及建議-2003年WHO/FAO“膳食、營(yíng)養(yǎng)與慢性病預(yù)防”專家報(bào)告［J］.國外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊(cè)，2004，31(3):188-193.

［50］World Health Organization.The world health report 2002:reducing risk.promoting healthy life ［M］.Geneva:WHO，2002.2.

［51］Mozaffarian D，Hao T，Rimm EB，et a1.Changes in diet and lifestyle and long-term weight gain in women and men［J］.N Engl J Med，2011，364(25):2392-404.

［52］Trichopoulou A，Costacou T，Bamia C，et a1.Adherence to a Mediterranean diet and survival in a Greek population［J］.N Engl J Med，2003，348(26):2599-2608.

［53］樊代明.整合醫(yī)學(xué)縱論［J］.醫(yī)學(xué)爭(zhēng)鳴，2014，5:1-13.

［54］Wang Q，et a1.The mediterranean diet and gastrointestinal cancers risk ［J］.Recent Pat Food Nutr Agric，2014，6(1):23-26.