咳嗽變異性哮喘患兒白三烯水平變化及其拮抗劑對(duì)其的影響

楊林霞 云霞

咳嗽變異性哮喘患兒白三烯水平變化及其拮抗劑對(duì)其的影響

楊林霞 云霞

目的 研究咳嗽變異性哮喘（CVA）患兒及經(jīng)白三烯受體拮抗劑LTRAs治療前后白三烯（LTs）的變化，探討LTs在CVA發(fā)病中的作用及關(guān)系，分析LTRAs對(duì)CVA治療的影響。方法 60例CVA患兒中30例接受常規(guī)治療和LTRAs治療，30例只接受常規(guī)治療，30例健康對(duì)照，分別測(cè)定血白三烯LTC4和尿白三烯LTE4的值。結(jié)果 CVA患兒急性期所有病例LTE4水平為(240.7±32.14)ng/L、LTC4水平為(247.8±35.08)ng/L；緩解期所有病例LTE4水平為(152.2.±28.52)ng/L、LTC4水平為(140.3±31.45)ng/L，CVA病例治療前后LTE4水平、LTC4水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。孟魯司特治療組:CVA急性期LTE4水平為(245.16±35.56)ng/L、LTC4水平為(246.98±42.99)ng/L，緩解期LTE4水平為(137.82±31.03)ng/L、LTC4水平為(128.68±29.94)ng/L，該組患兒治療前后LTC4、LTE4水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001）。常規(guī)治療組:CVA發(fā)作期LTE4水平為(235.43±29.50)ng/L、LTC4水平為(249.23±47.97)ng/L，緩解期LTE4水平為(167.11±15.38)ng/L、LTC4水平為(152.30±28.71)ng/L，該組治療前后LTC4、LTE4水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。孟魯司特治療組與常規(guī)治療組治療前、后LTE4、LTC4水平下降差值的比較:2組病例治療后LTE4水平、LTC4水平均有下降。孟魯司特治療組

LTE4水平下降差值為(107.33±52.32)ng/L、LTC4水平下降差值為(118.30±43.31)ng/L；常規(guī)治療組LTE4水平下降差值為(68.32±35.03)ng/L、LTC4水平下降差值為(54.85±66.20)ng/L，2組治療效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。CVA緩解期孟魯司特治療組和常規(guī)治療組LTE4水平、LTC4水平與健康對(duì)照組的比較:CVA緩解期孟魯司特治療組LTE4水平為（137.82±31.03)ng/L，LTC4水平為（128.68±29.94）ng/L；常規(guī)治療組LTE4水平為(167.11±15.38)ng/L，LTC4 水平為（152.30±28.71）ng/L；健康對(duì)照組 LTE4 水平為(100.70±32.67)ng/L，LTC4 水平為（109.26±23.44）ng/L；孟魯司特治療組 LTE4、LTC4 水平低于常規(guī)治療組，同時(shí)病例組緩解期LTE4、LTC4水平仍高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。LTRAs治療CVA兒童對(duì)于降低LTs水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 LTs參與CVA發(fā)病的病理生理過(guò)程，且LTRAs對(duì)于控制CVA的癥狀有一定的療效。

咳嗽變異性哮喘；兒童；白三烯；孟魯司特

GINA將咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)定義為：以咳嗽為唯一或主要癥狀的一種特殊類型的哮喘。CVA在兒童尤為常見[1]，占慢性咳嗽的24%～29%[2]，是兒童慢性咳嗽的主要原因之一。1982年Hanflaway正式擬制了兒童CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

CVA在兒童中的患病率為0.77%～5.0%[4]，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。隨著對(duì)CVA研究的深入，由炎性細(xì)胞和炎性因子參與的炎癥反應(yīng)在CVA發(fā)病機(jī)制中的重要性日益受到重視，據(jù)報(bào)道包括組胺、白三烯(leukotrienes，LTs)等多種細(xì)胞因子參與CVA病理生理過(guò)程。LTs作為重要的炎性介質(zhì)之一，在氣道炎癥中起著效應(yīng)物質(zhì)的作用[5]。

關(guān)于CVA國(guó)內(nèi)的研究主要集中在中醫(yī)藥的辨癥施治論述。本研究探討CVA患兒體內(nèi)的LTs水平及給予口服白三烯受體拮抗劑（LTRAs）治療前后的LTs的變化，分析LTs水平的高低與CVA的癥狀和治療的關(guān)系，有望為臨床診治CVA提供參考，進(jìn)一步改善其轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例組：選擇2012年11月～2013年7月在內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院兒科及內(nèi)蒙古伊生泰婦產(chǎn)醫(yī)院確診的1～14歲的CVA60例，隨機(jī)分為：(1)孟魯司特治療組：30例：男15例，女15例，平均年齡（6.5±2.5）歲，病例選取的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2008年修訂）診斷[三]咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。(2)常規(guī)治療組30例：男16例，女14例，平均年齡（6.9歲±2.6）。入選60例患兒均同時(shí)亦排除肺炎、氣管異物吸入等其他疾病。健康對(duì)照組：選擇同期門診體檢的健康兒童30例：男17例，女13例，平均年齡（5.8±2.8）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)無(wú)濕疹、過(guò)敏性鼻炎及其它免疫性疾病病史及相關(guān)家族史，且近4周內(nèi)無(wú)感染及用藥史。CVA患兒與健康對(duì)照組在性別構(gòu)成、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 檢測(cè)方法 第1次標(biāo)本采集：病例組治療前取2mL靜脈血分離血清，留晨中段尿液2mL離心取上清液，置-80℃冰箱保存，待測(cè)LTC4、LTE4。第2次標(biāo)本采集：病例組經(jīng)治療1個(gè)月后，癥狀消失、肺部聽診異常呼吸音消失24h后再次如上留取血及尿液標(biāo)本。健康對(duì)照組采集標(biāo)本與其相同。孟魯司特治療組患兒接受常規(guī)治療（糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑吸入治療、抗組胺止咳對(duì)癥等治療）和孟魯司特（杭州默沙東制藥，批號(hào)：J20120058）治療，1～2歲 2mg，2～5 歲 4mg，6～14歲 5mg，每晚口服1次，共1個(gè)月，常規(guī)治療組患兒只接受常規(guī)治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)均采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。白三烯濃度單位以ng/L表示，數(shù)據(jù)結(jié)果以“±s”表示。計(jì)量資料在滿足正態(tài)分布和方差齊的情況下，應(yīng)用配對(duì)檢t驗(yàn)、兩樣本t檢驗(yàn)、多個(gè)樣本均數(shù)LSD-t檢驗(yàn)(多個(gè)樣本均數(shù)間的多重比較)進(jìn)行分析，以P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組CVA急性期與緩解期LTE4、LTC4的比較孟魯司特治療組和常規(guī)治療組治療前后LTC4、LTE4比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表 1～2。

表1 孟魯司特組CVA患兒急性期與緩解期LTE4、LTC4的比較（±s，ng/L）

表1 孟魯司特組CVA患兒急性期與緩解期LTE4、LTC4的比較（±s，ng/L）

項(xiàng)目 例數(shù) LTE4 LTC4急性期 30 245.16±35.56 246.98±42.99緩解期 30 137.82±31.03 128.68±29.94 t值 10.854 14.451 P值 ＜0.01 ＜ 0.01

表2 常規(guī)治療組CVA患兒急性期與緩解期LTE4、LTC4的比較（±s，ng/L）

表2 常規(guī)治療組CVA患兒急性期與緩解期LTE4、LTC4的比較（±s，ng/L）

項(xiàng)目 例數(shù) LTE4 LTC4急性期 30 235.43±29.50 249.23±47.97緩解期 30 167.11±15.38 152.30±28.71 t值 10.133 11.700 P值 ＜0.01 ＜ 0.01

2.2 孟魯司特治療組與常規(guī)治療組治療前、后LTE4、LTC4下降差值的比較 2組治療效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表 3。

表3 孟魯司特治療組與常規(guī)治療組CVA患兒LTE4、LTC4下降差值的比較（±s，ng/L）

表3 孟魯司特治療組與常規(guī)治療組CVA患兒LTE4、LTC4下降差值的比較（±s，ng/L）

組別 例數(shù) LTE4 LTC4孟魯司特組 30 107.33±52.32 118.30±43.31常規(guī)治療組 30 68.32±35.03 54.85±66.20 t值 3.236 4.190 P值 ＜0.05 ＜0.01

2.3 緩解期孟魯司特治療組和常規(guī)治療組LTE4、LTC4與健康對(duì)照組的比較 孟魯司特治療組LTE4、LTC4水平低于常規(guī)治療組，同時(shí)病例組緩解期LTE4、LTC4水平仍高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4～5。

表4 緩解期孟魯司特治療組與常規(guī)治療組LTE4、LTC4的比較（±s，ng/L，n=30）

表4 緩解期孟魯司特治療組與常規(guī)治療組LTE4、LTC4的比較（±s，ng/L，n=30）

LT值 孟魯特司組 常規(guī)治療組 t值 P值尿LTE4 137.82±31.03 167.11±15.38 4.459 ＜0.001血LTC4 128.68±29.94 152.30±28.71 2.982 ＜0.05

表5 緩解期常規(guī)治療組與健康對(duì)照組LTE4、LTC4的比較（±s，ng/L，n=30）

表5 緩解期常規(guī)治療組與健康對(duì)照組LTE4、LTC4的比較（±s，ng/L，n=30）

LT值 常規(guī)治療組 健康對(duì)照組 t值 P值尿LTE4 167.11±15.38 100.70±32.67 9.971 ＜0.001血LTC4 152.30±28.71 109.26±23.44 6.223 ＜0.001

3 討論

本研究結(jié)果顯示，所有CVA患兒急性期LTE4、LTC4均明顯增高，通過(guò)抗炎、解痙、止咳等治療，不論是否服用孟魯司特，在緩解期LTE4、LTC4均降低，但與正常健康兒童LTE4、LTC4水平差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示LTs參與CVA發(fā)病的病理生理過(guò)程，其水平不僅可反映氣道炎癥的存在，還反映了炎癥的動(dòng)態(tài)變化情況，而且其水平增高可能提示與CVA炎癥的輕重及病情程度存在相關(guān)性。

Nishitsuji等[7]在對(duì)應(yīng)用LTRAs治療CVA動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)， 孟魯司特能顯著減少咳嗽頻次、特異性的呼吸道阻力及BALF中的炎性細(xì)胞數(shù)量。Kawai等[8]國(guó)外的一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性雙盲研究顯示，LTRAs可有效地改善CVA患者的咳嗽和抑制 CVA患者對(duì)吸入辣椒素的咳嗽敏感性[9]。本研究結(jié)果顯示，在CVA緩解期，孟魯司特治療組的LTE4、LTC4明顯低于常規(guī)治療組，而且治療前后LTE4、LTC4下降的值較常規(guī)治療組更明顯，提示LTRAs可減少LTE4、LTC4釋放，說(shuō)明LTs在CAV治療中對(duì)于控制臨床癥狀有一定的療效。

多數(shù)CVA患者經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后咳嗽癥狀消失，但是停藥后咳嗽可能重現(xiàn)。有相當(dāng)部分的CVA兒童最終出現(xiàn)喘鳴。據(jù)報(bào)道一項(xiàng)兒童CVA 6～96個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，有9%～75%的患兒發(fā)生喘息[4]，平均有約30%的CVA兒童最終進(jìn)展為典型哮喘CV。使用抗炎藥物早期干預(yù)，可有利于預(yù)防CVA向典型哮喘CV的發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，CVA病例組緩解期LTs仍高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也提示在CVA緩解期仍需持續(xù)抗LTs治療，具體療程有待進(jìn)一步探究。

綜上所述，LTs參與CVA發(fā)病的病理生理過(guò)程，其水平的增高可能提示與CVA炎癥的輕重及病情程度存在相關(guān)性。LTRAs對(duì)于控制CVA的臨床癥狀有一定的療效。在CVA緩解期需持續(xù)抗LTs治療，具體療程仍需進(jìn)一步的探究。

[1] Akio Niimi.Cough Variant Asthma:A major Cause of Clinical pulmonary medicine,2008,15(4):189-196.

[2] Fujimura M，Hara J，Myou S.Change in bronchial responsiveness and cough reflex sensitivity in patients with cough variant asthma:effect of inhaled corticosteroids[J].Cough,2005，25(l):5.

[3] Hanflaway PJ,HOPPer GD.Cough variant asthma in children[J].JAVA,1982,247(2):206-208.

[4] 安淑華，王艷艷，宋慶，等.兒童哮喘相關(guān)因素Logistic回歸分析[J].臨床兒科雜志，2010，28(5):455-458.

[5] Montuschi P,Mondino C,Koch P,et al.Effects of a leukotriene receptor antagonist on exhaled leukotriene E4 and prostanoids in children with asthma[J].J Allergy Clin Immunol，2006，118(2):347-353.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.兒童支氣管哮喘防治常規(guī)（試用）[J].中華兒科雜志，2004，42（2）:100－106.

[7] Nishitsuji M,Fujimura M,Oribe Y,et al.Effect of montelukast in a Guineapig model of cough variant asthma[J].Pulm Pharmacol Ther,2008,21(1):142-145.

[8] Kawai S,Baba K,Matsubara A,et al.The efficacy of montelukast and airway mast cell profiles in patients with cough variant asthma[J].Asthma,2008,45(3):243-250.

[9] Lee SY,Kim MK,Shin C,et al.Substance P-immunoreactive nerves in endobronchial biopsies in cough-variant asthma and classic asthma[J].Respiration,2003,70(1):49-53.

Objective To explore the changes of the leukotriene in the children with Cough Variant asthmatic (CVA) and the infl uence of the leukotriene receptor antagonist, and symptom, and provides support for CAV controlled. Methods 60 children with CVA were analysed, 30 cases were accepted routine treatment and leukotriene receptor antagonist (LTRAs) treatment, 30 cases only accepted routine treatment, 30 children were selected as health control group, then leukotriene C4 (LTC4) and leukotriene E4 (LTE4) of level were measured respectively. Results Compare the level of LTE4、LTC4 in the stage of attack with in the CVA: In montelukast group, in the stage of attack, the level of LTE4 is (245.15+35.56) ng/L and the level of LTC4 is (246.98±42.99) ng /L; in the stable stage ,the level of LTE4 is (137.82±31.03) ng /L and the level of LTC4 is (128.68±29.94)ng /L. The level of LTE4、LTC4 in the stage of attack were signifi cant higher than that in the stable stage (P<0.001). In routine treatment group, in the stage of attack, the level of LTE4 is (235.43±29.50) ng /L and the level of LTC4 is (249.23±47.97) ng /L; in the stable stage, the level of LTE4 is(167.11±15.38) ng /L and the level of LTC4 is (152.30±28.71) ng /L. The level of LTE4、LTC4 in the stage of attack were signifi cant higher than that in the stable stage (P<0.001). Compare the decline of LTE4、LTC4 in the montelukast group with routine treatment group. In two groups, the level of LTE4, LTC4 decreased after therapy. In montelukast group, the decline of LTE4 is ((107.33±52.32) ng/L and LTC4 is (118.30±43.31) ng/L; In the routine treatment group, the decline of LTE4 is (68.32±35.03) ng/L and LTC4 is (54.85±66.20) ng /L, the treatment effect was difference in statistics(P<0.05). In the acute of CVA, the decline of LTE4、LTC4 in montelukast group were signifi cant higher than that in the routine treatment. In stable of CAV, compare the level of LTE4、LTC4 in montelukast group, routine treatment group with the healthy control group. In montelukast group, the level of LTE4 is (137.82±31.03) ng /L and the level of LTC4 is (128.68±29.94) ng /L;In routine treatment group,the level of LTE4 is (167.11±15.38)ng /L and the level of LTC4 is (152.30±28.71) ng /L; In the healthy control group the level of LTE4 is (100.70±32.67) ng /L and the level of LTC4 is (109.26±23.44) ng/L, there was signifi cant difference each other in statistics. LTRAs proved to be treated the children with CVA had the difference being statistically signifi cant in reducing level of LTs. Conclusion LTs was related with pathological and physiological process of CVA, and LTRAs has a certain effect to control the symptoms of CVA.

Cough variant asthmatic; Children; Leukotriene; Montelukast

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.22.002

內(nèi)蒙古 010020 內(nèi)蒙古伊生泰婦產(chǎn)醫(yī)院 （楊林霞） 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院（云霞）