“三親”體外受精技術(shù)治療線粒體疾病的反思

王張生，唐 增，周韻嬌

(1復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200240，linerzhiqiu@126.com;2復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032)

“三親”體外受精技術(shù)治療線粒體疾病的反思

王張生1，唐 增2，周韻嬌1

(1復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200240，linerzhiqiu@126.com;2復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032)

線粒體疾病是一種不同尋常的遺傳疾病，“三親”體外受精技術(shù)作為一項(xiàng)新的輔助生殖技術(shù)，可能會(huì)使女性避免將線粒體疾病遺傳給后代，但其爭議不斷，對(duì)此做一些科學(xué)及倫理方面的闡述及反思。對(duì)其必要性、安全性、有效性、以及合倫理性作了討論，進(jìn)而對(duì)該項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)提出擔(dān)憂，基于目前的現(xiàn)狀，對(duì)該項(xiàng)技術(shù)應(yīng)該采取保守態(tài)度。

三親胚胎;輔助生殖;線粒體疾病;線粒體DNA;原核移植;孕母紡錘體移植

1 引言

線粒體疾病(mitochondrial disease)是一種不同尋常的遺傳疾病，它是通過母親的線粒體DNA(mtDNA)而非通過細(xì)胞核DNA遺傳。線粒體疾病比較罕見:每年出生的200個(gè)嬰兒也許有一例mtDNA異常(表型仍可正常);但每10000個(gè)嬰兒中才會(huì)出現(xiàn)1例嚴(yán)重的線粒體缺陷。［1］因?yàn)閹缀踉隗w內(nèi)的所有的細(xì)胞都有線粒體，線粒體異常導(dǎo)致的疾病會(huì)累及許多器官，通常都是能量需求最高的器官，如肌肉、大腦和心臟等。線粒體疾病會(huì)不斷進(jìn)展，致殘性很高，會(huì)導(dǎo)致死胎、嬰幼兒死亡、成人的失明或心力衰竭。每個(gè)家庭都渴望要一個(gè)健康的寶寶。對(duì)于患有線粒體疾病的女性或者攜帶致病基因的女性來說，“三親”體外受精技術(shù)可能會(huì)使女性避免將線粒體疾病遺傳給他們的孩子，給他們帶來生產(chǎn)健康寶寶的福音。英國的生育治療和研究監(jiān)管機(jī)構(gòu)，人工授精與胚胎學(xué)管理局(HFEA)，推薦三親胚胎技術(shù):“在可控范圍內(nèi)，用于治療目的是足夠安全的，線粒體替代的益處超越其倫理顧忌?！币虼?，政府打算通過新議會(huì)法規(guī)允許這種治療。

“三親”體外受精技術(shù)可以兩種不同的方式進(jìn)行。目的都在于創(chuàng)建一個(gè)不攜帶異常線粒體的胚胎。一種方式稱為原核移植(pronuclear transfer，PNT)，先使攜帶異常線粒體的卵子受精，然后將受精卵的細(xì)胞核移植到捐贈(zèng)者去核的卵細(xì)胞內(nèi)，再植入攜帶異常線粒體的母體內(nèi)。另一種方式稱為孕母紡錘體移植(maternal spindle transfer，MST)，將線粒體異常母親的細(xì)胞核移植到健康捐贈(zèng)者的去核卵細(xì)胞內(nèi)，再讓其受精，最后植入攜帶異常線粒體的母體內(nèi)。

不管使用哪種方式，由此產(chǎn)生的胚胎會(huì)有三個(gè)人的DNA:胚胎的核DNA來自父親的精子和準(zhǔn)媽媽的卵細(xì)胞，mtDNA則來自提供卵細(xì)胞的第二個(gè)“母親”，盡管她的貢獻(xiàn)是非常小的(只占全部20000－30000個(gè)基因中的37個(gè))。這樣，從基因角度講，一個(gè)嬰兒有一個(gè)父親，兩個(gè)母親，也就是所謂的“三親嬰兒”。

“三親”體外受精技術(shù)作為一項(xiàng)新的輔助生殖技術(shù)，問世之后爭議不斷，本文對(duì)此做一些科學(xué)及倫理方面的闡述及反思。

2 反思

2.1 是否必要?

羅馬安斯科姆生物倫理中心(Anscombe Bioethics Centre)高級(jí)研究員Helen Watt對(duì)《連線》雜志說［2］，線粒體替代技術(shù)不能治愈任何人，該技術(shù)僅僅是制造了一個(gè)新的嬰兒，新生兒未來將面臨各種各樣未知的危險(xiǎn)，甚至連他/她的后代也將面臨這種風(fēng)險(xiǎn)。攜帶異常線粒體的孕母可以沒有異常表型，而后代卻有致命性生理缺陷。

Watt說，當(dāng)父母就要無條件歡迎子女的出生，父母不應(yīng)該制造及控制子女的培育。如果不想生出有線粒體缺陷的子女，父母可以考慮其他選擇，例如領(lǐng)養(yǎng)，領(lǐng)養(yǎng)比線粒體替代要好得多。有些父母非常想生一個(gè)跟自己有基因聯(lián)系的小孩，但這種愿望并不能為克隆和胚胎破壞正名。［3］

我們關(guān)注的焦點(diǎn)和投資的重點(diǎn)難道不能轉(zhuǎn)向那已經(jīng)患有線粒體疾病的患者嗎?包括研究細(xì)胞的線粒體自我調(diào)控方式，鼓勵(lì)夫妻領(lǐng)養(yǎng)孩子，而不是每年阻止十位左右線粒體異?；颊邞言屑吧?［4］

2.2 是否安全?

已經(jīng)有科學(xué)家提出了切實(shí)的安全性問題。德國圖賓根大學(xué)的進(jìn)化生物學(xué)家克勞斯·萊恩哈特(Klaus Reinhardt)擔(dān)心核基因組與線粒體基因組不兼容。［5］核基因與線粒體基因都是保證線粒體正常行使功能必不可少的要素，萊恩哈特認(rèn)為二者之間存在共同進(jìn)化的關(guān)系。多項(xiàng)研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，小鼠、果蠅以及其他生物的線粒體置換試驗(yàn)會(huì)導(dǎo)致呼吸、認(rèn)知、生育等方面的問題，比如線粒體置換的小鼠在走迷宮試驗(yàn)中表現(xiàn)更差。萊恩哈特表達(dá)了他的擔(dān)憂，認(rèn)為目前還沒有足夠的安全性數(shù)據(jù)表明該技術(shù)可以進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。

Sarah L.Wakefield等人［6］利用小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)線粒體受損后會(huì)影響胚胎及胎盤發(fā)育。Mark S.Sharpley等人［7］利用小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)線粒體基因重組后的小鼠活力及食欲下降，認(rèn)知受損，應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈。

對(duì)于PNT的安全性，Craven等人［8］對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)利用PNT生成的人類受精卵相比較于自然狀況下的受精卵，只有一半的可能性發(fā)育成囊胚。同樣也發(fā)表在Nature上的另一個(gè)研究［9］提出通過MST技術(shù)產(chǎn)生的人類胚胎有52%存在染色體異常。美國FDA主席Evan Snyder據(jù)此召開會(huì)議，申明目前還沒有足夠證據(jù)說明此新技術(shù)的安全性，得以證明該技術(shù)可以推廣到人體實(shí)驗(yàn)階段。

英國的這項(xiàng)技術(shù)目前是國際法所禁止的。目前世界上有40個(gè)國家已經(jīng)通過立法，禁止開展改造人類遺傳基因方面的研究。這是一條很多國家和民眾不愿逾越的界線，原因是改變?nèi)梭w的生殖系細(xì)胞會(huì)引發(fā)了嚴(yán)重的安全和倫理問題。不可預(yù)測的基因差錯(cuò)會(huì)傳遞給后代，永久性成為基因組的一部分。有人擔(dān)心這將會(huì)成為改變?nèi)祟惢虻奈ｋU(xiǎn)先例。

2.3 是否有效?

mtDNA異常的不良后果一般很難預(yù)測，因?yàn)橥蛔兊膍tDNA需要達(dá)到某個(gè)閾值才會(huì)引起嚴(yán)重的線粒體疾病，而且還取決于基因突變的類型和患者年齡。此外，母親可以僅僅攜帶致病基因而沒有病變表現(xiàn)，因此增加了篩查預(yù)防線粒體疾病的難度。

線粒體移植后的胎兒，仍有可能攜帶母親的致病線粒體基因，并經(jīng)過基因復(fù)制而再次導(dǎo)致線粒體疾病。［10］核基因和線粒體基因存在的各種聯(lián)系相當(dāng)復(fù)雜，［11］線粒體更容易變異，體基因分離后可能出現(xiàn)一些細(xì)胞功能異常?；蛑亟M后的個(gè)體，可能要到孕晚期甚至出生后才能發(fā)現(xiàn)有無表型異常。［12］

2.4 是否符合倫理?

雖然一些人認(rèn)為相對(duì)于這項(xiàng)技術(shù)的益處，其引發(fā)的道德問題是次要的，但事實(shí)上的倫理挑戰(zhàn)是不可忽視的。

首先，PNT和MST涉及人類胚胎的構(gòu)建和銷毀。另外，即使技術(shù)完善，PNT將為了重組一個(gè)胚胎而需要破壞一個(gè)胚胎。有些人可能會(huì)認(rèn)為，由于人類胚胎微小而脆弱，是人體無關(guān)緊要的消耗品。然而，另有人認(rèn)為我們對(duì)這些最脆弱的人類生命缺乏尊重和保護(hù)。

第二，公眾尚未完全意識(shí)到應(yīng)用在新技術(shù)研究和治療中需要捐贈(zèng)的卵子數(shù)。提取卵細(xì)胞需要大劑量的藥物，常伴疼痛，具有一定風(fēng)險(xiǎn)。一些弱勢(shì)群體女性可能因?yàn)槔娴尿?qū)動(dòng)而頻頻捐贈(zèng)卵細(xì)胞，影響自身的健康，并不是為了自己的利益，而是為了一個(gè)尚存?zhèn)惱硪蓡柕难芯俊?/p>

第三，新技術(shù)的結(jié)果構(gòu)建一個(gè)具有兩個(gè)母親和一個(gè)父親的胚胎。mtDNA與個(gè)人身份的關(guān)系還不清楚。但我們知道將會(huì)有三個(gè)成年人成為一個(gè)孩子的父母，一些遺傳信息將從一個(gè)女性捐贈(zèng)者遺傳至后代，進(jìn)入這個(gè)家族。最近，Baylis［4］系統(tǒng)分析了線粒體移植技術(shù)對(duì)于供者、組合胚胎、社會(huì)的潛在危害。

親子關(guān)系問題是復(fù)雜的。HFEA建議線粒體捐贈(zèng)者的身份類似于組織捐贈(zèng)者，兒童應(yīng)該無權(quán)獲知其身份信息。然而孩子們長大后仍可以從病史中找到線粒體捐贈(zèng)者的相關(guān)信息。英國的一些司法轄區(qū)已幾乎允許孩子有三個(gè)法定父母，所以不難想象，線粒體捐贈(zèng)者某一天甚至可能要求其親屬或母親的名分。［13］

若孩子知道他們的DNA來自三個(gè)父母，他們將會(huì)有怎樣的反應(yīng)?會(huì)影響他們的個(gè)人身份嗎?“為人父母”究竟是什么?是基因遺傳、懷孕哺乳還是社會(huì)及情感范疇?目前還沒有明確的答案。三親胚胎的挑戰(zhàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了現(xiàn)有的社會(huì)和心理學(xué)的研究。

一個(gè)個(gè)體的生物遺傳不同于移植的器官或組織，它持有個(gè)體的遺傳身份并且和過去、現(xiàn)在及未來的生物學(xué)家系廣泛聯(lián)系，并且可以代代相傳。一些研究表明，捐贈(zèng)者的后代常有沮喪、憤怒、對(duì)家族的不信任、身份感缺失［14］并且希望找到通過其兄弟姐妹。［15］修改遺傳基因的科學(xué)研究提醒我們需要長期關(guān)注一些隱含的問題。

第四，即使只是罕見的線粒體疾病，一旦允許修改胚胎的遺傳信息，道德界限將被再次打破，繼而允許修改人類卵細(xì)胞的細(xì)胞核?！霸O(shè)計(jì)嬰兒”的出現(xiàn)將成為現(xiàn)實(shí)。［1］

英國和美國的一些學(xué)者警告說，PNT和MST技術(shù)的道德越界將導(dǎo)致產(chǎn)生“設(shè)計(jì)嬰兒”。［16］這樣的基因重建將使得我們選擇某些孩子進(jìn)行改造甚至重新構(gòu)造。不管修改程度或大或小，基因工程可能把人類變成一個(gè)可修改的設(shè)計(jì)產(chǎn)品——不需要本人的知情同意。因此體外受精創(chuàng)始人Lord Winston發(fā)出警告說:“基因技術(shù)可以產(chǎn)生更聰明、更強(qiáng)壯和有吸引力的后代……這種優(yōu)生學(xué)思想可能導(dǎo)致人們想要修改他們的孩子來增加一些優(yōu)點(diǎn)，比如智力和美貌。［17］”

細(xì)胞生物學(xué)教授Stuart Newman指責(zé)HFEA“用黑暗力量來推動(dòng)科技濫用，此技術(shù)可能會(huì)造成個(gè)人和社會(huì)傷害”。還警告說，“這試圖改善未來人們的不是藥物，而是一種新的優(yōu)生學(xué)。其修改胚胎的基因組，具有產(chǎn)生破損基因組后代的風(fēng)險(xiǎn)。這種‘糾錯(cuò)型’優(yōu)生學(xué)大大超越了原先的‘自然選擇型’優(yōu)生學(xué)。［18］”20世紀(jì)在美國和歐洲國家，“選擇型”優(yōu)生學(xué)采用強(qiáng)制絕育法來處理劣等基因(這種做法在二戰(zhàn)時(shí)期被德國納粹用到極致)。這種新形式的“優(yōu)生學(xué)”(通過有意選擇遺傳性狀改造人類)使用友善而溫和的措辭，強(qiáng)調(diào)自由選擇和避免痛苦，類似歷史上區(qū)分人種是否高貴一樣，仍不免帶有歧視。

這項(xiàng)技術(shù)符合當(dāng)今很多人的意愿，他們不僅僅有權(quán)利要一個(gè)的孩子，也有權(quán)選擇一個(gè)特定性狀的孩子。遺傳技術(shù)的進(jìn)步，使得科學(xué)家和父母更容易承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)來定制未來小生命的特征。然而，如此篡改我們?nèi)祟惖幕驑?gòu)成是否會(huì)打開潘多拉魔盒，導(dǎo)致對(duì)個(gè)人和社會(huì)的長期危害?

有學(xué)者表示，三親嬰兒培育技術(shù)的應(yīng)用需要先明確核基因?qū)€粒體的調(diào)控問題，［19］如果原來的核基因和外來的線粒體產(chǎn)生不和諧的情況又將對(duì)人體產(chǎn)生怎樣的影響?全世界已經(jīng)展開的越來越多的人類的基因改造實(shí)驗(yàn)，許多科學(xué)家呼吁應(yīng)該對(duì)這些新技術(shù)新應(yīng)用制定規(guī)則，加強(qiáng)監(jiān)管。

3 改造生命，何去何從?

一個(gè)人的誕生，不管其年齡或能力，都不可因另一個(gè)人的設(shè)想或意愿來設(shè)計(jì)。一旦人類的價(jià)值依賴于獲得某些特定的生物、遺傳或認(rèn)知能力時(shí)，我們便開始創(chuàng)建一個(gè)一些人比其他人更有價(jià)值的社會(huì)。這是優(yōu)生學(xué)運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)。神學(xué)家Meilaender警告說，當(dāng)我們開始如此深入地塑造未來生命時(shí)，我們無法真正了解最終是好是壞。我們可以猜測，但我們無法知道正在從事的工作及其后果。［20］

能夠改造人類胚胎無疑是誘人的，并可能因?yàn)橥樾囊约翱释R(shí)、權(quán)力、名聲而產(chǎn)生動(dòng)力。但最真實(shí)的人類活動(dòng)，就是我們能自由地對(duì)操縱自然的危險(xiǎn)行為說不。早在1947年，學(xué)者C.S.Lewis在《The Abolition of Man》［21］這本書中，準(zhǔn)確預(yù)見到包括生殖技術(shù)在內(nèi)的科學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)展給人類帶來的潛在危機(jī)。

也許未來有一天會(huì)出現(xiàn)三親孩子，如果是這樣，我們必須用同樣的愛心來對(duì)待他們。但考慮到目前科學(xué)技術(shù)的不完善，倫理爭議及替代方法的存在，似乎更明智做法的是——不要輕易踏上這條新路。

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［20］Meilaender G.Bioethics:A Primer For Christians［M］.Carlisle Paternoster Press，1997:43.

［21］Lewis C S.The Abolition of Man_Reflections on Education with Special Reference to the Teaching of English in the Upper Forms of Schools［M］.HarperOne，2001.

〔修回日期 2015－07－14〕

〔編 輯 吉鵬程〕

Reflection on In Vitro Fertilization Technology of“Three－parent Embryos”for Mitochondrial Diseases

WANG Zhangsheng1，TANG Zeng2，ZHOU Yunjiao1
(1 Internal Medicine Cardiovascular Department，Shanghai Fifth People's Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 200240，China，E－mail:linerzhiqiu@126.com;2 School of Public Health，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China)

Mitochondrial disease is an unusual genetic disease.The in vitro fertilization technology of“threeparent embryos”as a new assisted reproductive technology，may help women to prevent their mitochondrial diseases passing on to their children，but it's still controversial in many aspects.The article presents some scientific and ethical analysis and reflection on this technology.In terms of its necessity，safety，efficacy，and ethical were discussed，and the application of the technology may bring the risk of concern is put forward，based on the present situation of and attitude toward the technology should be taken to keep.

Three－parent Embryos;Assisted Reproduction;Mitochondrial Disease;mtDNA;PNT;MST

R－052

A

1001－8565(2015)05－0679－04

2015－04－21〕