口服滲透泵制劑的研究進展

沈愛宗，李苑雅

(1.安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院，合肥 230001；2.安徽中醫(yī)藥大學)

·綜述·

口服滲透泵制劑的研究進展

沈愛宗1,2，李苑雅1,2

(1.安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院，合肥 230001；2.安徽中醫(yī)藥大學)

滲透泵是利用半透膜內(nèi)外滲透壓差制成的控釋釋藥系統(tǒng)，有著明顯的零級釋藥特征。滲透泵給藥系統(tǒng)內(nèi)外釋藥相關性較好，其釋藥行為幾乎不會被釋放介質的pH值、胃腸蠕動、胃內(nèi)食物等影響。目前，滲透泵制劑已經(jīng)成為臨床應用中最為理想的一種口服控釋制劑[1]。隨著新劑型、新技術的不斷發(fā)展，滲透泵制劑的推陳出新，結構日益完善，迄今為止已有多個產(chǎn)品上市并在臨床廣泛應用。本文就口服滲透泵的發(fā)展歷程、釋藥機制、影響藥物釋放的因素以及現(xiàn)有制劑給予綜述。

1 滲透泵給藥系統(tǒng)的發(fā)展歷程

滲透泵制劑的報道最早見于1955年，Rose-Nelson 型滲透泵依靠滲透壓作為裝置的釋藥動力。1971年，Higuch和Leeper對其結構改進，直接利用機體內(nèi)的水分，設計出了簡便型滲透泵，這一創(chuàng)新大大簡化了滲透泵裝置的結構，精簡了生產(chǎn)工藝。Higuch于兩年后申請了滲透泵專利[2]。

上世紀80年代，吲哚美辛滲透泵片的突釋對人消化道產(chǎn)生了強烈刺激，由此引發(fā)的不良反應事件對滲透泵的研究產(chǎn)生了負面影響。但滲透泵給藥系統(tǒng)的研究進程仍然繼續(xù)向前，微孔型滲透泵(CPOP)[3]和推挽式滲透泵(PPOP)[4]這兩種新的設計相繼出現(xiàn)；1991年開發(fā)的液體口服滲透泵系統(tǒng)[5]使?jié)B透泵劑型不再受固體藥物的局限；1998年，國外學者將速釋和緩釋兩種釋藥結構結合在一起研發(fā)了新的推-黏式滲透泵 (PSOP)。

近年來，國外學者相繼推出了一些新的設計。Prabakaran 等[6]設計了上層單孔釋藥、下層體內(nèi)微孔釋藥的雙層混合孔型滲透泵制劑，這一創(chuàng)新實現(xiàn)了溶解性不同藥物的同步釋放。Waterman 等[7]改進了單層滲透泵片，利用膨脹擠壓原理設計出可擠壓芯系統(tǒng)(ECS)，從此溶解度低的藥物活性成分的高劑量傳遞成為可能。有研究[8-9]利用不對稱膜即極薄而堅硬的表層和厚海綿狀多孔的基底層，開發(fā)了不對稱膜滲透泵控釋制劑，改善了難溶性藥物的釋放。

2 滲透泵的釋藥機制

滲透泵片口服進入機體后，其中的滲透劑滲出并溶于介質，在包衣膜內(nèi)外形成足夠的滲透壓差，從而將片芯中的藥液以零級釋放推出釋藥孔，完成釋藥行為。釋藥過程符合下面的公式：

(1)dm/dt=A·Lp(σ△π-△P)·Cs/h

其中：drn/dt為釋藥速率，A為包衣膜膜表面積，Lp為包衣膜對水分的滲透系數(shù)，σ為包衣膜對藥物的反射系數(shù)，△π為包衣膜內(nèi)外滲透壓差，△P為包衣膜內(nèi)外靜壓差，Cs為片芯中藥物溶液度，h為包衣膜厚度。

當△π>>△P時，且包衣膜內(nèi)外滲透壓差足夠大時，公式(1)可簡化為：

(2)dm/dt=A·K·△π·Cs/h

其中：K、△π為常數(shù)。當Cs不變的情況下，即可獲得零級釋藥速率。

3 影響藥物釋放的因素

由公式(1)(2)可知，影響滲透泵制劑藥物釋放速率的主要因素有△P、K、Cs、h。下面將從藥物的溶解度、滲透壓、包衣膜及釋藥孔這四個方面分別進行闡述。

3.1 藥物的溶解度 藥物本身的溶解度是影響滲透泵制劑釋藥行為的直接因素。溶解度過大或過小都不適宜制成滲透泵，通常藥物的溶解度可以通過添加一定量輔料來進行調節(jié)。

3.1.1β-環(huán)糊精衍生物 曹雅培等[10]利用新型滲透活性物質磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD)制備鹽酸氨溴索滲透泵片，SBE-β-CD溶液能夠產(chǎn)生足夠的滲透壓，有助于藥物的完全釋放，體外釋藥過程符合零級釋放。

3.1.2 泡騰合劑 王立等[11]利用碳酸氫鈉和檸檬酸遇水生成CO2氣體而產(chǎn)生的壓 力為穩(wěn)定持續(xù)的釋藥動力，制備出葛根素泡騰性滲透泵控釋片，該劑型對藥物選擇性低，符合零級釋放且具有較好的體外累積釋放度。

應該怎樣與這樣的老頭兒相處？阿爾諾總結出來的經(jīng)驗是：因為疾病，父親再也不能從橋那頭走到我這里來，因此，我必須走到他那里去。他給父親起了個綽號叫“流放的老國王”，他據(jù)此來解釋父親沒完沒了的回家欲望，他的不安全感，他認識上的混亂，以及他的茫然無措與孤苦無依。阿爾諾說：但是，作為親人，我們別忘了被流放的國王，也是國王。

3.1.3 膨脹性聚合物 吳蘅等[12]以聚氧乙烯(PEO)為載體，結合增溶劑碳酸鈉制備苯扎貝特單層滲透泵片，苯扎貝特屬于難溶性藥物，使用了盡可能少的輔料制備出的滲透泵片，體外釋藥研究表明制劑的前期釋藥過程PEO是主要影響因素，碳酸鈉主要影響釋藥后期的行為，少量的碳酸鈉有助于最終的完全釋放，恒速釋放可到12 h。

3.2 滲透壓 滲透泵控釋制劑是以包衣膜內(nèi)外足夠的滲透壓差為釋藥動力，因此維持恒定滲透壓差是影響其釋藥過程的關鍵因素。若藥物本身的溶解度好能夠產(chǎn)生足夠的滲透壓，就不需要在藥芯中另外加入滲透活性物質；否則，則需要加入一定量的滲透活性物質來提高滲透壓。活性物質的性質、用法用量直接影響著維持零級釋放的長短。

3.3 包衣膜 由于半透膜能選擇性地讓水通過，并能夠將藥物的溶出過程隔離在半透膜之外，因此滲透泵制劑的釋藥行為受胃腸道pH環(huán)境等因素影響較小。成膜材料的性質、包衣膜膜厚度、增塑劑的種類和用法用量都對膜的釋藥能力有影響。

3.3.1 成膜材料 最常用的是醋酸纖維素(CA)，此外還有乙基纖維素(EC)、聚氯乙烯(PVC)等。CA乙?；潭鹊拇笮Q定了包衣膜對水滲透率的高低。通過調整CA乙?；?，可以達到對包衣膜的通透性以及釋藥速率的控制目的。

3.3.2 包衣膜厚度 藥物釋放的速率與滲透泵包衣膜的厚度成反比。包衣膜的厚度可以通過影響水分的滲入，進而影響片芯和助推層的水化膨脹程度。但一定的厚度也是維持滲透泵釋藥系統(tǒng)結構剛性的需要，也是保證其安全并按恒定速率釋藥的需要。包衣膜太薄，將無法承擔膜內(nèi)外高滲透壓力差，導致膜的破裂、藥物的突釋；包衣膜過厚則水分滲入過慢，延緩藥物的釋放，釋藥“時滯”延長。通常包衣膜的厚度在200～300μm為宜[13]。

3.3.3 增塑劑的種類和用量 為了使膜的韌性增加、保持膜的完整性，通常在半透膜中添加一定量的增塑劑。加入親水性的增塑劑能加速釋藥，因為水溶性增塑劑逐漸溶解，形成多孔的結構，促進藥物的釋放；相反，疏水性增塑劑則會降低藥物的釋放，因為疏水性增塑劑不溶，能夠使半透膜始終保持較為緊密的結構。當然增塑劑的用量要在一定范圍內(nèi)，一旦超過這一范圍，半透膜的通透性反而會隨用量的增大而增大，起到相反的作用[14]。

4 口服滲透泵制劑的種類

4.1 單室滲透泵

4.1.1 初級滲透泵(EOP) 多數(shù)水溶性藥物可以通過與滲透活性物質相結合制成片芯，涂覆半透性薄膜包衣，并在涂膜上打一適宜的釋藥孔，即可制得EOP。Khan等[16]制備的枸櫞酸乙胺嗪(DEC)滲透泵片，片芯由DEC、甘露醇、水溶性化合物組成，包衣材料選擇CA，親水性聚合物與碳酸氫鈉產(chǎn)生氣體并形成薄凝膠層，該DEC漂浮滲透泵片體外實驗穩(wěn)定性較好，由于其滲透泵制劑的生產(chǎn)工藝簡單，易于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

4.1.2 微孔型滲透泵 (CPOP) 在涂層材料中添加致孔劑制備出 CPOP，致孔劑屬于水溶性物質溶解在水介質中，形成適宜的釋藥孔，藥物通過微孔恒定釋放出來[17]。微孔型滲透泵制劑不需要物理打孔，工藝相對簡單，還可以有效地避免單孔釋藥因局部藥物濃度過高而引起的生理刺激性以及釋藥孔因堵塞、包衣膜破裂造成的突釋[18]。

4.2 多室滲透泵(MOP)

4.2.1 推拉式滲透泵(PPOP) PPOP由含藥層、助推層、包衣膜及釋藥孔組成，含藥層和助推層均含有滲透活性物質。張志宏等[19]利用人工智能技術設計開發(fā)了格列吡嗪推拉式滲透泵片，利用先進的人工神經(jīng)網(wǎng)絡優(yōu)化生產(chǎn)工藝中的關鍵參數(shù)，大大縮短了開發(fā)時間。

4.2.2 帶有不可擴展室的雙室滲透泵 采用此雙室滲透泵給藥系統(tǒng)一定程度上避免了飽和藥物直接釋放導致的局部藥物濃度過高，因為該裝置具有一個不可擴展的稀釋室，飽和的藥物溶液從藥室進入不可擴展室，經(jīng)稀釋后再恒速釋放[20]。

4.2.3 三層滲透泵(SOTS) 在雙層滲透泵含釋藥孔側再加上一層水溶性化合物即可得到SOTS，即兩層藥物層之間夾含一層無釋藥孔的助推層。由于親水物質在水介質中溶解形成一層薄水凝膠層，使藥物的釋放延緩，可以通過對親水物質層的厚度的調節(jié)，得到不同釋藥滯后時間。

4.3 口服滲透泵膠囊

4.3.1 液體型滲透泵(L-OROS) L-OROS提高了藥物的生物利用度，主要包括三種類型，即軟膠囊、硬膠囊、時滯型液體滲透泵。軟膠囊型滲透泵是在軟囊殼外依次包裹隔離層、滲透動力層和涂膜層，釋藥孔貫穿三層，水介質中水分通過半透膜，滲透動力層中高分子材料遇水溶脹，將藥液推出釋藥孔從而完成釋藥行為；硬膠囊型滲透泵是在硬囊殼內(nèi)依次裝入藥液、隔離層、滲透動力層，殼外涂覆半透性物質，并于含藥液端物理打孔，在水介質中，水分通過半透膜溶解囊殼后滲入滲透動力層，高分子材料吸水膨脹，擠壓藥液從隔離層推出釋藥孔，完成藥物的釋放；時滯型液體滲透泵是在硬囊殼內(nèi)層再涂覆含安慰劑的時滯層，在安慰劑時滯層一端開一釋藥孔，安慰劑會首先釋出，相當于延緩了藥物的釋放，達到“時滯”效果。

4.3.2 結腸定位型滲透泵(OROS-CT) 硬囊殼中裝入一或幾個PPOP單元式結構組成了OROS-CT，其直徑均為4 mm，囊殼外涂覆一層腸溶性包衣。腸溶性包衣不能在胃內(nèi)酸性環(huán)境中溶解，當其進入小腸后，在腸道較高pH值的環(huán)境下腸溶性包衣溶解、囊殼吸水釋藥，釋放出PPOP 單元，完成整個釋藥過程[21]。

4.3.3 胃內(nèi)滯留夾心滲透泵(SOPT) 在普通滲透泵內(nèi)多涂覆一層密度較低的微晶蠟，即可實現(xiàn)制劑胃中漂浮，達到胃內(nèi)滯留緩釋的效果。此外，再多涂覆一層不溶性密度較高的無機化合物，則在其釋藥行為結束后可沉入胃底并隨食物排出。方瑜等[22]對厄貝沙坦胃滯留夾芯滲透泵片的制備方法進行研究，其體外釋放行為表明該制劑釋藥過程具有明顯的零級控釋特征。

5 展望

口服滲透泵型給藥系統(tǒng)是以包衣膜內(nèi)外滲透壓差為主要釋藥推動力，其釋藥行為有著明顯的零級控釋特點，是目前比較理想和臨床應用較為廣泛的控釋制劑。目前已經(jīng)有許多滲透泵制劑上市，在糖尿病、抑郁癥、心腦血管疾病、鎮(zhèn)痛等臨床治療中發(fā)揮著重要作用[23]。隨著我國醫(yī)藥科學技術的不斷發(fā)展，新輔料、新工藝的不斷涌現(xiàn)，國內(nèi)滲透泵制劑的自主研發(fā)、制備技術將會飛速發(fā)展。

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沈愛宗，副主任藥師，Email：sazljl@126.com

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10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.038

2014-12-01)