替米沙坦對冠心病合并輕度高血壓患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度及炎癥因子的影響

王明毅++++++張宇靜++++++徐建++++++楊新濱++++++馮豐

[摘要] 目的 比較替米沙坦和氨氯地平對冠心病合并輕度高血壓患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）及炎癥因子的影響。 方法 選取冠心病合并輕度高血壓患者150例隨機分為兩組，氨氯地平組（n=75，口服氨氯地平5 mg+阿托伐他汀鈣20 mg，1次/d），替米沙坦組（n=75，口服替米沙坦80 mg+阿托伐他汀鈣20 mg，1次/d），共治療1年，比較治療前后兩組患者血壓、IMT、hs-CRP及MMP-9水平。 結(jié)果 兩組治療后較治療前收縮壓及舒張壓均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。替米沙坦組治療12個月的IMT小于基礎(chǔ)值（P<0.05）。替米沙坦組治療12個月的hs-CRP及MMP-9均低于治療前及氨氯地平組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 替米沙坦應(yīng)用于冠心病合并輕度高血壓患者的抑制炎癥反應(yīng)作用優(yōu)于氨氯地平，其在降壓達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)上抑制炎癥反應(yīng)，延緩頸動脈內(nèi)膜增厚進(jìn)程，其臨床獲益更大。

[關(guān)鍵詞] 冠心?。桓哐獕?；替米沙坦；氨氯地平；炎癥反應(yīng)

[中圖分類號] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）12（b）-0071-03

近年來，隨著人們對心血管疾病多重危險因素以及心、腦、腎靶器官保護(hù)的認(rèn)識不斷深入，高血壓的防控逐漸成為治療的焦點。高血壓是促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因子[1]，病變多累及大、中動脈，包括心臟的冠狀動脈、頭部的腦動脈等[2]。血管內(nèi)皮損傷、LDL-C在血管壁沉積、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等病理過程均參與動脈粥樣硬化的過程[3-4]。本研究比較冠心病合并高血壓患者應(yīng)用替米沙坦或鈣通道阻滯劑對頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）及炎癥因子的影響，探討冠心病合并高血壓患者應(yīng)用替米沙能否進(jìn)一步獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機入選2010年1月～2013年12月于本院住院行冠脈造影證實冠狀動脈粥樣硬化且至少有1支狹窄>50%，合并高血壓患者150例。高血壓的診斷符合2010年中國高血壓防治指南，入選病例均為原發(fā)性高血壓未服用過降壓藥物。隨機分為替米沙坦組75例，男性49例，女性26例，平均年齡（66.3±6.8）歲，吸煙42例，腦血管病史6例，糖尿病病史20例；氨氯地平組75例，男性45例，女性30例，平均年齡（65.4±7.7）歲，吸煙40例，腦血管病史5例，糖尿病病史16例。兩組的性別、年齡、吸煙史、糖尿病史及腦血管病史等基礎(chǔ)資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有入選患者治療前均簽署由本院倫理委員會核準(zhǔn)的知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性冠脈綜合征；②急性腦梗死2周以內(nèi)；③心房顫動、嚴(yán)重心功能不全（NYHA Ⅲ～Ⅳ級）；④繼發(fā)性高血壓；⑤合并腫瘤、重癥感染者、風(fēng)濕活動、關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病；⑥嚴(yán)重肝、腎、心功能不全者；⑦因加用其他藥物可能對觀察指標(biāo)產(chǎn)生影響者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 氨氯地平組口服氨氯地平（輝瑞制藥業(yè)有限公司，批號：B01000128）5 mg+阿托伐他汀鈣（大連輝瑞分裝，批號：B01003908）20 mg，1次/d；替米沙坦組口服替米沙坦（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批號：H20090660）80 mg+阿托伐他汀鈣20 mg，1次/d，共治療1年，目標(biāo)血壓值140/90 mm Hg以下。

1.2.2 實驗室檢查 ①hs-CRP測定：入選次日空腹及治療后3、6、12個月日晨起空腹留取靜脈血3～4 ml，分離血清，采用免疫散射比濁法，應(yīng)用IMMAGE免疫化學(xué)系統(tǒng)測定hs-CRP值。②MMP-9測定：入選次日空腹及治療后3、6、12個月，抽取清晨空腹靜脈血，置入枸櫞酸鈉抗凝管中3000 r/min，離心10 min后提取上層血漿，-80℃冰箱備用，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定MMP-9濃度。

1.2.3 IMT測定 由有經(jīng)驗超聲室醫(yī)師專人操作。受試者檢查前休息15～20 min。在左室收縮末期及舒張末期，每側(cè)分別測量3個心動周期，取其平均值為頸動脈IMT值。分別測量入院時、3個月、6個月、12個月的IMT值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血壓的比較

兩組治療后較治療前收縮壓及舒張壓均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后血壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后血壓的比較（mm Hg，x±s）

與同組治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組治療前后IMT的比較

兩組各時間點IMT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；替米沙坦組治療12個月的IMT小于基礎(chǔ)值（P<0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后IMT的比較（mm，x±s）

與同組基礎(chǔ)值比較，*P<0.05

2.3 兩組治療前后hs-CRP及MMP-9的比較

替米沙坦組治療12個月的hs-CRP及MMP-9均低于治療前及氨氯地平組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4 隨訪期間兩組終點事件發(fā)生率的比較

隨訪期間，失訪4例，替米沙坦組2例出現(xiàn)藥物不耐受停藥，1例發(fā)生非心源性死亡；氨氯地平組1例出現(xiàn)藥物不耐受停藥，1例發(fā)生急性心肌梗死，兩組終點事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

高血壓可損害內(nèi)皮功能促使粥樣斑塊形成和發(fā)展[5]。替米沙坦作為新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，同時作為過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑，在血管壁細(xì)胞有抗感染作用，能延緩動脈硬化病變[6-8]。CRP不僅是反映炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，其本身還促進(jìn)炎癥反應(yīng)及斑塊破裂[9]，是動脈斑塊形成的重要因素[10]。動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性由細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）的代謝平衡決定，當(dāng)ECM降解大于合成時，可誘發(fā)動脈粥樣斑塊破裂[11]。研究證實，MMP-9作為MMP的一員，其血清水平與頸動脈粥樣硬化和斑塊易損破裂有關(guān)[12]。

本研究通過對比鈣通道阻滯劑與ARB類藥物對頸動脈內(nèi)膜與炎癥的影響，進(jìn)一步探討ARB類藥物在降壓達(dá)標(biāo)的同時，對于抑制炎癥反應(yīng)及頸動脈IMT的作用，發(fā)現(xiàn)ARB類藥物對于冠心病合并高血壓患者的臨床獲益，其不僅能控制血壓，還能抑制炎癥反應(yīng)，減緩大動脈內(nèi)膜增生，延緩動脈硬化進(jìn)程，穩(wěn)定動脈硬化斑塊。在本研究中，對于輕度高血壓患者，單用替米沙坦或氨氯地平，與服藥前相比，兩組患者血壓均達(dá)標(biāo)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組治療后血壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩組患者單劑量服用替米沙坦或氨氯地平均可達(dá)標(biāo)。氨氯地平組與替米沙坦組均降低IMT，該結(jié)果可能與應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥物有關(guān)，而替米沙坦組頸動脈IMT減少具有統(tǒng)計學(xué)意義，考慮為ARB類藥物與他汀類藥物聯(lián)用的效果，其臨床獲益更大，可能作用機制為替米沙坦通過抑制炎癥反應(yīng)過程，延緩動脈硬化進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦組hs-CRP及MMP-9濃度明顯下降，與用藥前及與氨氯地平組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明替米沙坦與氨氯地平相比具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。替米沙坦可能通過以下途徑參與炎癥反應(yīng)：①通過阻斷血管緊張素系統(tǒng)，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞增殖及細(xì)胞炎性作用；②通過增強胰島素敏感性，干擾動脈硬化形成。本研究通過證實，在聯(lián)用他汀類調(diào)脂藥物的基礎(chǔ)上，與氨氯地平相比，替米沙坦組能有效控制血壓，抑制炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)頸動脈IMT，對于輕度高血壓合并冠心病患者的臨床獲益更大。

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（收稿日期：2014-09-12 本文編輯：李亞聰）