小檗堿抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

王海燕， 余海忠， 鄭玉蘭

（1.湖北文理學(xué)院化學(xué)工程與食品科學(xué)學(xué)院，湖北襄陽(yáng)441053；2.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院襄陽(yáng)市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北襄陽(yáng)441021）

小檗堿抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

王海燕1， 余海忠1， 鄭玉蘭2*

（1.湖北文理學(xué)院化學(xué)工程與食品科學(xué)學(xué)院，湖北襄陽(yáng)441053；2.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院襄陽(yáng)市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北襄陽(yáng)441021）

小檗堿是傳統(tǒng)的治療腸道細(xì)菌感染疾病藥物，近年來(lái)越來(lái)越多研究表明，它具有抗腫瘤活性，可治療卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等?，F(xiàn)將小檗堿抗腫瘤作用的研究進(jìn)展綜述如下。

小檗堿；腫瘤；研究進(jìn)展

小檗堿（berberine，ber）又名黃連素，是從黃連、黃柏等中藥中提取的季銨類化合物［1］，以往臨床上主要用于清熱解毒，抗菌消炎。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，它還具有其它方面的藥理活性，其中抗癌活性已成為目前的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)將小檗堿抗腫瘤作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 卵巢癌

張春潔等［2］發(fā)現(xiàn)，12.5～200μmo1/L濃度下的小檗堿分別處理人卵巢癌SKOV3細(xì)胞后，能呈劑量-時(shí)間依賴性（24 h、48 h和72 h）地抑制腫瘤細(xì)胞增殖，而且還可誘導(dǎo)SKOV3細(xì)胞發(fā)生凋亡 （出現(xiàn)典型凋亡細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的特征），其凋亡率也呈劑量依賴性。由此推測(cè)，其增殖抑制作用和誘導(dǎo)凋亡效應(yīng)可能是通過(guò)阻滯細(xì)胞周期于G0/G1，下調(diào)bcL-2、SURVIVIN表達(dá)，上調(diào)bax表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。徐光偉［3］報(bào)道，小檗堿能明顯抑制人卵巢癌HEY、SKOV3細(xì)胞，具有時(shí)間-劑量依賴性。通過(guò)下調(diào)cyc1in E表達(dá)，上調(diào)p21表達(dá)，它可阻滯HEY、SKOV3細(xì)胞于G1期，并通過(guò)上調(diào)bax蛋白表達(dá)，下調(diào)bc1-2蛋白表達(dá)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。同時(shí)，小檗堿還可抑制由順鉑等化療藥物引起的RAD51表達(dá)水平的升高，抑制人卵巢癌HEY細(xì)胞的同源重組修復(fù)，從而增強(qiáng)化療藥物的敏感性。

2 宮頸癌

研究發(fā)現(xiàn)［4-5］，小檗堿在體外能以時(shí)間和劑量依賴方式對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，并誘導(dǎo)其凋亡。免疫細(xì)胞化學(xué)法證實(shí)，當(dāng)它作用于He1a細(xì)胞后，Caspase-3 mRNA表達(dá)上調(diào)［4］，Bc1-2蛋白表達(dá)下調(diào)，而環(huán)氧合酶-2（cyc1ooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)無(wú)明顯變化［5］。由此可知，小檗堿在體外對(duì)He1a細(xì)胞生長(zhǎng)具有抑制作用，并可能通過(guò)上調(diào)Caspase-3 mRNA表達(dá)，下調(diào)Bc1-2蛋白表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［4-5］。另外，該成分與順鉑聯(lián)用也可誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡，可能與線粒體caspases通路介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用有關(guān)［6］。

Lin等［7］發(fā)現(xiàn)，不同濃度 （50、100和150μmo1/L）下的小檗堿處理人宮頸癌Ca Ski細(xì)胞24 h，以及100μmo1/L濃度的小檗堿對(duì)其處理不同時(shí)間 （6、12、24、48 h）后，均能明顯抑制癌細(xì)胞增殖，分別呈現(xiàn)劑量-效應(yīng)和時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系，其機(jī)制可能是通過(guò)提高p53和Bax/Bc1-2蛋白的比率、上調(diào)ROS和Ca2+水平、阻斷線粒體膜電位以及增強(qiáng)caspase-3活性而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。另外，Mahata等［8］報(bào)道，經(jīng)過(guò)Caspase抑制劑zVAD-fmk預(yù)處理后，Caspase-3活性和細(xì)胞凋亡被顯著抑制。Western b1ot也顯示，小檗堿可誘導(dǎo)凋亡轉(zhuǎn)錄因子GADD153表達(dá)，它能增加ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致GADD153增加及從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）壓力上升，而Ca Ski細(xì)胞被預(yù)處理后，GADD153產(chǎn)生被中斷，細(xì)胞凋亡被顯著抑制。除此之外，小檗堿還可從宿主和病毒兩方面通過(guò)抑制AP-1活性以及阻止癌蛋白E6和E7表達(dá)來(lái)影響宮頸癌的發(fā)病進(jìn)程，表明它在治療主要由人乳頭狀瘤病毒 （HPV）感染引起的宮頸癌上可能是一種具有前途的化合物。

3 子宮內(nèi)膜癌

小檗堿可將人子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞阻滯于G0/G1期，抑制單獨(dú)［9］或與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM）共培養(yǎng)［10］的Ishikawa細(xì)胞增殖，阻止腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-8（inter1eukin-8，IL-8），并能阻斷NF-κB信號(hào)通路，最終抑制子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移［9-10］。

4 乳腺癌

謝娟等［11］發(fā)現(xiàn)，10、25、50、75、100μmo1/L濃度下的小檗堿處理人乳腺癌MCF-7細(xì)胞48 h后，對(duì)其增殖均有明顯抑制作用。Kim等［12］報(bào)道，10、20μmo1/L濃度下的小檗堿分別處理人乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞不同時(shí)間后，均表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞增殖抑制活性。趙超前等［13］用不同濃度 （5、10、20、40μmo1/L）下的小檗堿處理MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞24 h后，發(fā)現(xiàn)它們均能劑量依賴性地誘導(dǎo)G0/G1期細(xì)胞阻滯，可能與降低相關(guān)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白Cyc1in B1有關(guān)。同時(shí)，40μmo1/L濃度下的小檗堿處理后，MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞早期凋亡分別為86.63%和66.62%，與對(duì)照組比較，有顯著性差異 （P＜0.05），推測(cè)可能與降低抗凋亡蛋白Bc1-2表達(dá)水平，增加促凋亡蛋白Bax和Caspase-3表達(dá)水平有關(guān)。另外，低劑量（≤5μmo1/L）下的黃連素還可明顯降低細(xì)胞遷移能力。王靜［14］發(fā)現(xiàn)，小檗堿可誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）大量生成，并伴隨線粒體膜電位（mitochondria1membrane potentia1，Δψm）降低。除此之外，它還能通過(guò)抑制放療誘導(dǎo)的G2/M期阻滯，下調(diào)DNA雙鏈斷裂（DNA doub1e-strand break，DSB）同源重組修復(fù)中的重要分子RAD51表達(dá)來(lái)阻礙放療導(dǎo)致的DNA損傷修復(fù)，從而增加乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231［13］和MDA-MB-468細(xì)胞的放射敏感性。

5 肺癌

史海嶺等［15-16］發(fā)現(xiàn)，6.25～100μg/mL質(zhì)量濃度下的小檗堿處理人肺癌A549細(xì)胞不同時(shí)間 （24、48、72 h）后，均能顯著抑制細(xì)胞增殖，并呈劑量-時(shí)間依賴關(guān)系。熒光顯微鏡下檢測(cè)到，細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生明顯改變，出現(xiàn)凋亡小體，DNA瓊脂糖凝膠電泳出現(xiàn)典型的梯狀條帶；RTPCR法檢測(cè)到，Bax、p53 mRNA表達(dá)上調(diào)，Bc1-2 mRNA表達(dá)下調(diào)。由此表明，小檗堿能抑制A549細(xì)胞生長(zhǎng)，通過(guò)上調(diào)Bax、p53表達(dá)，下調(diào)Bc1-2 mRNA表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［16］。同時(shí)，它還能通過(guò)促進(jìn)E-cadherin表達(dá)，抑制MMP2和MMP9的mRNA［15］以及Vimentin、S1ug和Snai1表達(dá)［17］，降低尿激酶纖溶酶原激活劑和基質(zhì)金屬蛋白酶-2水平［18］，從而抑制A549細(xì)胞的遷移和侵襲。Xi等［19］報(bào)道，小檗堿可通過(guò)抑制N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性而起到抗腫瘤細(xì)胞A549的作用。

駱葉［20］發(fā)現(xiàn)，小檗堿可使人高轉(zhuǎn)移肺癌PG細(xì)胞中的G0/G1期細(xì)胞增多，而S期和G2/M期細(xì)胞減少，與對(duì)照組比較，有顯著性差異 （P＜0.01）。另外，它對(duì)Cyc1in D1相關(guān)信號(hào)通路AP-1和Wnt的活性也有抑制作用，但對(duì)NF-κB通路活性影響不明顯。小檗堿能降低細(xì)胞內(nèi)與Cyc1in D1轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)的AP-1轉(zhuǎn)錄因子組分c-Jun水平，并阻斷Cyc1in D1基因啟動(dòng)子區(qū)與AP-1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，從而抑制Cyc1in D1基因轉(zhuǎn)錄水平，降低Cyc1in D1表達(dá)，這可能是小檗堿-阻滯腫瘤細(xì)胞周期的機(jī)制之一。除此之外，小檗堿調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基的產(chǎn)生也對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程有影響［21］，還可通過(guò)促進(jìn)PG細(xì)胞表達(dá)CD44s分子來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［22］。

6 舌癌

Ho等［23］報(bào)道，小檗堿可通過(guò)FAK，IKK和NF-kappaB途徑下調(diào)人舌癌SCC-4細(xì)胞u-PA 2和MMP-9的表達(dá)，從而抑制SCC-4細(xì)胞的侵襲。

7 食管癌

Liu等［24］發(fā)現(xiàn)，小檗堿能明顯下調(diào)食管鱗狀細(xì)胞癌（Esophagea1 squamous ce11 carcinomas，ESCC）細(xì)胞RAD51（同源重組修復(fù)主要蛋白），而對(duì)人非惡性細(xì)胞 RAD51無(wú)影響。

8 肝癌

研究表明，小檗堿能抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［25］和抑制細(xì)胞克隆形成［26］，但對(duì)其增殖周期沒(méi)有影響［25］。另外，它還能通過(guò)增加人肝癌HepG2細(xì)胞CDC2、Caspase-3蛋白表達(dá)，降低CDK4、Cyc1inB1蛋白表達(dá)，使其阻滯于S、G2/M期［27］，并激活A(yù)MPK信號(hào)通路［28］，從而誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡。

吳剛等［29］報(bào)道，流式細(xì)胞儀下檢測(cè)到，5∶50μmo1/L濃度下的小檗堿處理人肝癌細(xì)胞株Hep-3B后，均存在G2/ M阻滯，并在G1峰前有明顯的凋亡峰；熒光顯微鏡下檢測(cè)到，細(xì)胞形態(tài)均發(fā)生凋亡特征性的改變。另外，在相同時(shí)間內(nèi)，藥物處理組的Caspase-3 mRNA和蛋白表達(dá)與空白對(duì)照組比較，均有顯著性差異 （P＜0.01）。由此可知，小檗堿能通過(guò)誘導(dǎo)激活Caspase-3蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用。

Wang等［30］發(fā)現(xiàn)，小檗堿還可通過(guò)上調(diào)microRNA-23a（miR-23a）通路中的p53表達(dá)水平，從而發(fā)揮抑制HepG2和Hep3B細(xì)胞增殖的作用。

9 結(jié)腸癌

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小檗堿可通過(guò)抑制COX-2在mRNA［31］和蛋白質(zhì)水平上表達(dá)來(lái)抑制其活性，進(jìn)而抑制前列腺素E2（prostag1andin E2，PGE2）的生成［32］，可能是其抑制結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的作用機(jī)制［33-34］。另外，它還能抑制JAK2/STAT3信號(hào)傳導(dǎo)通路［35］和細(xì)胞延遲整流鉀通道［IK（V）］［36］，并降低端粒酶活性［37］，從而抑制HT-29細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡［35］。Park等［38］報(bào)道，小檗堿可通過(guò)活化AMPK信號(hào)通路，下調(diào)整合素beta1蛋白水平及其下游信號(hào)，從而抑制人結(jié)腸癌SW480和HCT116細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Wu等［39］發(fā)現(xiàn)，它還能通過(guò)Wnt/beta-catenin信號(hào)失活來(lái)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖。

10 直腸癌

朱雄文等［40］以不同濃度 （0.1、0.3、3、30μmo1/L）的小檗堿聯(lián)合不同質(zhì)量濃度 （50、100、250、400μg/mL）的5-氟胞嘧啶（5-FC）作用于直腸癌HR-8348細(xì)胞48 h后發(fā)現(xiàn)，隨小檗堿濃度的升高，其抑制作用也隨之增強(qiáng)。馬學(xué)強(qiáng)等［41］將腺病毒介導(dǎo)的胞嘧啶脫氨酶自殺基因 （Ad-CD）轉(zhuǎn)染HR-8348細(xì)胞后觀察到，小檗堿聯(lián)合Ad-CD基因作用于HR-8348-CD細(xì)胞時(shí)，能增強(qiáng)對(duì)直腸癌細(xì)胞的殺傷作用。

11 腎癌

相芳等［42］發(fā)現(xiàn)，10和20μmo1/L濃度下的小檗堿均能顯著抑制人腎腺癌ACHN細(xì)胞增殖，并明顯下調(diào)腎腺癌細(xì)胞c-Fos表達(dá)量，但未見(jiàn)明顯的剪切后的Caspase-3。由此可知，它通過(guò)下調(diào)c-Fos的表達(dá)來(lái)抑制ACHN細(xì)胞的增殖，并且未誘導(dǎo)其凋亡。

12 膀胱癌

顏克強(qiáng)［43］將不同質(zhì)量濃度 （0、1、5、10、25、50、75和100μg/mL）下的小檗堿處理24、48和72 h后發(fā)現(xiàn)，它們均能抑制人膀胱癌BIU-87及T24細(xì)胞的增殖，并呈劑量-時(shí)間依賴性。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，它可通過(guò)抑制原癌基因H-Ras和c-fos mRNA及蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)G1細(xì)胞周期阻滯和Caspase-3及Caspase-9通路凋亡，從而使BIU-87和T24細(xì)胞增殖受到抑制。另外，小檗堿還能通過(guò)抑制膀胱癌細(xì)胞中乙酰肝素酶表達(dá)，抑制T24細(xì)胞遷移和侵襲，從而減少腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。

13 前列腺癌

研究表明，小檗堿可抑制人前列腺癌PC3細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期停滯于G2/M期［44］，吖啶橙染色呈黃染，PSA及Bc1-xL蛋白表達(dá)明顯下調(diào)。由此可知，它可誘導(dǎo)PC3細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與 Bc1家族信號(hào)通路有關(guān)［45］。Choi等［46］報(bào)道，濃度低于50μmo1/L下的小檗堿在作用48 h內(nèi)，能以劑量-時(shí)間依賴性的方式抑制前列腺癌細(xì)胞，而對(duì)人正常前列腺上皮PWR-1E細(xì)胞沒(méi)有抑制作用。他們?cè)诒容^p53表達(dá)的LNCaP細(xì)胞和p53缺失的PC-3細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，前者對(duì)小檗堿更敏感，在LNCaP細(xì)胞中G0/G1時(shí)相的阻滯程度、細(xì)胞凋亡程度及其凋亡蛋白bax和Caspase-3表達(dá)水平明顯高于在PC-3細(xì)胞中，而經(jīng)p53 siRNA處理的LNCaP細(xì)胞則明顯抑制了小檗堿誘導(dǎo)的死亡和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)。體內(nèi)移植瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，小檗堿能隨細(xì)胞凋亡和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)增加而使腫瘤質(zhì)量和體積減小，抑制效果也在LNCaP細(xì)胞移植鼠中更明顯，表明它抑制前列腺癌細(xì)胞可能依賴于p53。Li等［47］發(fā)現(xiàn)，小檗堿還可通過(guò)抑制AR信號(hào)通路發(fā)揮抗前列腺癌作用。

14 淋巴瘤

Letasiova等［48］報(bào)道，小檗堿對(duì)人淋巴瘤U937細(xì)胞有細(xì)胞毒效應(yīng)，其IC100小于100μg/mL，IC50小于4μg/mL。Goto等［49］發(fā)現(xiàn)，它還能誘導(dǎo)U937細(xì)胞凋亡，并通過(guò)抑制NF-kappaB信號(hào)通路而發(fā)揮抗原發(fā)性滲出性淋巴瘤（Primary effusion 1ymphoma，PEL）作用。

15 黑色素瘤

Letasiova等［48］發(fā)現(xiàn)，小檗堿在體外能抑制小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16增殖，抑制效應(yīng)強(qiáng)于U937細(xì)胞，IC100小于1 μg/m L，IC50小于4μg/m L。同時(shí)，它對(duì)B16細(xì)胞周期沒(méi)有影響，但可導(dǎo)致B16細(xì)胞質(zhì)膜破壞而發(fā)生細(xì)胞溶解或壞死現(xiàn)象。Singh等［50］報(bào)道，小檗堿可通過(guò)下調(diào)環(huán)氧合酶-2（cyc1ooxygenase-2）、前列腺素E2（prostag1andin E2）及其受體的表達(dá)來(lái)抑制人黑色素瘤A375和Hs294細(xì)胞的遷移。

16 討論

由于傳統(tǒng)抗腫瘤西藥的不良反應(yīng)比較大，因此從天然植物中篩選低毒、有效的相關(guān)藥物已成為當(dāng)前癌癥研究的熱點(diǎn)，而來(lái)源于植物的小檗堿具有價(jià)格低廉、安全性高、效果顯著等特點(diǎn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，它可抑制卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖，其作用機(jī)制主要與干擾細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、影響COX-2表達(dá)活性和NF-κB信號(hào)通路、抑制PGE2生成和IL-8表達(dá)、降低端粒酶活性、下調(diào)bc1-2、上調(diào)bax表達(dá)等方面有關(guān)。盡管目前對(duì)小檗堿抗腫瘤作用的確切機(jī)制及具體通路尚未完全闡明，但它在抗腫瘤活性方面具有非常廣闊的前景。

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R287

A

1001-1528（2015）08-1791-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.08.034

2014-08-23

湖北省教育廳科學(xué)技術(shù)研究計(jì)劃優(yōu)秀中青年人才項(xiàng)目 （Q20092504）

王海燕 （1971—），女，博士，副教授，從事植物抗癌有效成分作用機(jī)理研究。Te1：（0710）3592609，E-mai1：whya1ice126 @126.com

*通信作者：鄭玉蘭（1970—），女，副主任醫(yī)師，從事肺癌的診斷與治療。Te1：13995765768，E-mai1：xficuzy1@sina.com