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    尿毒清治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展

    2015-01-25 13:26:04莊振起周廣宇王雪婷
    中成藥 2015年11期
    關(guān)鍵詞:尿毒氧化應(yīng)激纖維化

    莊振起, 周廣宇*, 尹 敏, 王雪婷, 王 弟

    (1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科,吉林長春130033;2.吉林省琿春市醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科,吉林琿春133300)

    尿毒清治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展

    莊振起1, 周廣宇1*, 尹 敏1, 王雪婷1, 王 弟2

    (1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科,吉林長春130033;2.吉林省琿春市醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科,吉林琿春133300)

    尿毒清顆粒(uremic clearance granule,UCG)是治療慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)的有效中成藥,它在改善腎功能、降低尿蛋白、改善腎性貧血,糾正脂質(zhì)代謝、鈣磷代謝紊亂,阻止腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化等方面均顯示出諸多藥理活性。本文將從治療作用及藥理機(jī)制兩方面,對近年來UCG治療CKD的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展作一綜述。

    尿毒清;慢性腎臟?。谎芯窟M(jìn)展

    各種慢性腎臟病可進(jìn)展為慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF),最終導(dǎo)致尿毒癥。腎小球高灌注、高壓力、高濾過狀態(tài)、蛋白尿、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活、高血壓及脂質(zhì)代謝紊亂等均是促進(jìn)不同病因CKD進(jìn)展的重要機(jī)制。CKD的病因主要有原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎、高血壓腎小動脈硬化、糖尿病腎病、腎小管間質(zhì)病變、梗阻性腎病、缺血性腎病及遺傳性腎病等。CKD進(jìn)展至CRF可出現(xiàn)多種并發(fā)癥,如水電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡、高脂血癥、腎性貧血、心衰、尿毒癥腦病及腎性骨病等,嚴(yán)重影響CKD患者生活質(zhì)量,死亡率高。祖國醫(yī)學(xué)的復(fù)方制劑——尿毒清顆粒,由大黃、黃芪、白術(shù)、茯苓、何首烏、川芎、丹參等十六味中藥組成,含多種有效生物活性成分,如異黃酮、大黃素、黃芪甲苷、芍藥苷、丹酚酸A等[1]。這些成分的協(xié)同作用可以多靶點(diǎn)、多途徑地改善腎功能、有效延緩CKD進(jìn)展,因此尿毒清顆粒被臨床廣泛應(yīng)用。本文對UCG治療CKD的基礎(chǔ)研究和臨床研究新進(jìn)展作一綜述。

    1 尿毒清對CKD的治療作用研究

    1.1 改善腎功能 基礎(chǔ)研究表明尿毒清可降低CRF模型大鼠的血肌酐、增加尿量、降低尿蛋白,從而延緩腎衰竭進(jìn)程[2]。針對CKD常見原因的糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease,DKD),UCG既能減少晚期糖基化終末產(chǎn)物在DKD大鼠的聚積、減少Ⅳ型膠原的表達(dá)、改善腎功能,又可發(fā)揮降血糖、降蛋白尿、降血脂、抗氧化應(yīng)激等多重治療作用[3]。多項(xiàng)臨床研究也報道UCG具有改善CRF患者的腎功能、抗腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的療效,并對DKD患者內(nèi)皮功能有保護(hù)作用[4-5]。且由于UCG是無糖劑型,可在DKD患者中安全應(yīng)用。分析UCG改善腎功能的機(jī)制,可歸因于其主要中藥成分的藥理作用:(1)大黃促進(jìn)代謝產(chǎn)物排泄、改善氮質(zhì)血癥、抑制氧自由基和中分子毒素產(chǎn)生、糾正脂代謝和鈣磷代謝異常等,其所含大黃酸可抑制系膜細(xì)胞的增生;(2)黃芪具有減輕蛋白尿、改善脂質(zhì)和糖代謝、降低血小板聚集、抗氧自由基、抗腎間質(zhì)纖維化等多種作用;(3)川芎、丹參可抑制血小板聚集、激活纖溶系統(tǒng)、減輕腎臟纖維化程度、延緩腎小球硬化進(jìn)展等。

    1.2 降低蛋白尿 蛋白尿是加速腎小球硬化和腎功能惡化的重要因素?;A(chǔ)和臨床研究均證實(shí)UCG可降低DKD大鼠和DKD患者的尿白蛋白和尿總蛋白[3-6]。分析認(rèn)為生活指導(dǎo)及西醫(yī)基礎(chǔ)治療對于減少DKD尿蛋白及改善腎功能至關(guān)重要,如在此常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用UCG則能進(jìn)一步改善微量白蛋白尿及臨床蛋白尿,達(dá)到更理想的治療DKD降尿蛋白效果。

    1.3 改善腎性貧血 研究應(yīng)用尿毒清治療尿毒癥家兔發(fā)現(xiàn),尿毒清中的主藥大黃能通過改善腎功能,清除體內(nèi)毒素,從而減輕毒素對網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的損害,從而達(dá)到糾正貧血的功效[7]。臨床上也證實(shí)口服UCG在糾正尿毒癥貧血方面優(yōu)于單用西藥[8]。最新報道UCG還可以有效改善透析患者的促紅素抵抗[9],可見UCG能通過多途徑改善腎性貧血。

    1.4 改善脂質(zhì)代謝紊亂 CKD合并脂代謝紊亂,可通過多種機(jī)制導(dǎo)致腎小球損傷。目前基礎(chǔ)和臨床研究均表明,尿毒清可顯著降低血脂、減少心血管并發(fā)癥[10-11]。但需注

    意的是,其對早、中期CRF的療效較好,而對終末期腎臟病的療效不明顯,因此提示在CRF疾病早期即加用UCG,才能有助于CRF患者脂代謝紊亂的改善。

    1.5 糾正鈣磷代謝紊亂 鈣磷代謝紊亂是CKD患者的常見并發(fā)癥,含鈣的磷結(jié)合劑大量服用可導(dǎo)致鈣負(fù)荷,不含鈣的磷結(jié)合劑價格昂貴,導(dǎo)致我國透析患者的鈣磷代謝紊亂情況難以合理解決。研究表明UCG治療CKD對于尿量>400 mL/d的患者,可使血鈣顯著上升、血磷及甲狀旁腺素顯著下降,對尿量<400 mL/d的CKD 5期患者則無改善,故推測UCG可能通過改善腎功能來達(dá)到調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用[12]。針對透析患者加用UCG治療,可降低透析間期的血磷水平,這又提示UCG有獨(dú)立于改善腎功能之外的調(diào)節(jié)鈣磷作用[13]。還有研究發(fā)現(xiàn),行透析的尿毒癥伴主動脈鈣化患者鈣磷代謝紊亂突出,表明血液透析對磷的清除遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,而UCG治療后血磷和甲狀旁腺素均明顯下降[14]。因此,尿毒癥期患者在規(guī)律透析基礎(chǔ)上,如加用UCG不僅有助于改善鈣磷代謝紊亂,還可減少含鈣的磷結(jié)合劑攝入,從而降低鈣負(fù)荷風(fēng)險,為透析患者提供經(jīng)濟(jì)、有效、安全的高磷血癥治療措施。

    1.6 調(diào)節(jié)糖代謝和改善胰島素抵抗 動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都表明尿毒清治療DKD除改善腎功能,還降低血糖,調(diào)節(jié)糖代謝[3-6]。而且應(yīng)用UCG能減少DKD患者的胰島素用量,明顯改善CRF患者的胰島素敏感指數(shù)[15]。這些均揭示了尿毒清針對DKD可發(fā)揮多重治療效果,其改善腎功能的作用可能與改善胰島素抵抗有關(guān)。

    2 尿毒清治療CKD的藥理機(jī)制研究

    2.1 尿毒清的抗纖維化作用機(jī)制 近年研究提示腎臟纖維化的機(jī)制是炎癥細(xì)胞浸潤、腎臟固有細(xì)胞發(fā)生表型改變、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)產(chǎn)生和降解失調(diào)而使其過度積聚,導(dǎo)致正常結(jié)構(gòu)和功能永久喪失。目前普遍認(rèn)為,基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)/金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)和纖溶酶原激活物(plasminogen activator,PA)/纖溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor,PAI)是ECM的重要調(diào)節(jié)酶系統(tǒng)。研究證明,尿毒清可通過影響ECM降解酶表達(dá)、調(diào)節(jié)MMPs基因轉(zhuǎn)錄、抑制MMPs相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種途徑干預(yù)ECM的降解[16]。具體的UCG抗纖維化機(jī)制如下。

    2.1.1 對致纖維化因子表達(dá)的影響 轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β1是ECM沉積、腎纖維化的重要調(diào)節(jié)因子,它能刺激ECM的產(chǎn)生,又能促進(jìn)TIMP-1、PAI-1的表達(dá)進(jìn)而抑制ECM降解。研究揭示,尿毒清延緩腎臟纖維化的機(jī)制與降低腎組織中TGF-β1 mRNA的表達(dá)從而減少ECM的沉積密切相關(guān)[17]。結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)是TGF-β1致纖維化作用的下游因子,它可刺激ECM合成,在腎臟纖維化病程中起重要作用[18]。研究發(fā)現(xiàn),尿毒癥血清能明顯上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞CTGFmRNA的表達(dá),尿毒清含藥血清能部分抑制這種作用[19],提示尿毒清治療CRF的機(jī)制可能與下調(diào)CTGFmRNA的表達(dá)有關(guān)。

    2.1.2 促進(jìn)TGF-β1啟動子的甲基化 Miao X H等發(fā)現(xiàn)UCG治療可使CRF模型大鼠腎皮質(zhì)的TGF-β1蛋白及mRNA表達(dá)均明顯降低,并促進(jìn)TGF-β1基因啟動子甲基化,導(dǎo)致TGF-β1mRNA低水平表達(dá)[20]。這一研究提示TGF-β1基因啟動子低甲基化可能是TGF-β1過度表達(dá)導(dǎo)致腎小球硬化的機(jī)制之一,UCG抗纖維化的作用與促進(jìn)TGF-β1基因啟動子甲基化有關(guān)。

    2.1.3 抑制腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化 Lu Z Y等對UCG抑制單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的研究發(fā)現(xiàn),體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中治療后腎小管間質(zhì)纖維化明顯降低;體外實(shí)驗(yàn)中,含UCG的血清能部分抑制TGF-β1介導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞株 (HK-2)向成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化[21]。進(jìn)一步分析表明上述治療作用與UCG增加E-鈣黏蛋白表達(dá)、抑制波形蛋白及α-平滑肌肌動蛋白表達(dá)有關(guān)。該研究表明UCG的抗纖維化作用與抑制腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化有關(guān)。

    2.1.4 抑制腎小管Toll樣受體-4的表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn)單側(cè)輸尿管梗阻大鼠還可能通過激活Toll樣受體-4,誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear factor-kappa B,NF-κB),來促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化,應(yīng)用UCG可降低腎小管Toll樣受體-4和NF-κB的表達(dá),抑制腎間質(zhì)纖維化[22]。因此提示UCG的抗纖維化作用還可能與抑制腎小管Toll樣受體-4有關(guān)。

    2.2 對足細(xì)胞的影響 足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的重要成分,CKD狀態(tài)下足細(xì)胞密度降低或者絕對數(shù)量減少均可誘發(fā)腎小球硬化。研究發(fā)現(xiàn)UCG可改善DKD大鼠腎臟病理特征,減輕足突融合,并可維持足細(xì)胞膜蛋白分子如nephrin、podocin的分布與表達(dá)[23]。這項(xiàng)研究揭示,尿毒清不僅能抗增殖、抗纖維化,還具有修復(fù)足細(xì)胞損傷的作用。

    2.3 對血液流變學(xué)和內(nèi)皮功能的影響 CKD患者存在高凝狀態(tài)、腎內(nèi)微循環(huán)障礙,一氧化氮(nitric oxide,NO)合成不足、內(nèi)皮素(Endothelin,ET)升高引起的血流動力學(xué)變化和內(nèi)皮功能異常可能是CRF進(jìn)行性惡化的機(jī)制之一。尿毒清的復(fù)方成分具有通腑降濁、活血化瘀的功效,應(yīng)用UCG可明顯改善CRF大鼠的血液流變學(xué)[24]。最新研究也發(fā)現(xiàn)UCG可降低老齡自發(fā)性高血壓大鼠的血壓、血脂及改善血黏度[10]。臨床研究也證實(shí)尿毒清可改善CRF患者NO與ET的失衡狀態(tài),從而改善血流動力學(xué)和病理結(jié)構(gòu)的變化[25]。另外,P-選擇素作為血小板活化的標(biāo)志,可在DKD腎組織中高表達(dá),參與腎小管間質(zhì)病變。研究發(fā)現(xiàn)UCG對P-選擇素有抑制作用[26]。這提示UCG可能通過抗血小板活化降低腎組織內(nèi)P-選擇素水平,緩解由凝血系統(tǒng)參與的炎癥反應(yīng)對腎組織的損傷作用。UCG還可通過抑制糖尿病大鼠NF-κB、NO合酶及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá),對內(nèi)皮損傷起到保護(hù)作用[27];并可保護(hù)老年DKD患者的內(nèi)皮功能[8]。

    2.4 改善微炎癥反應(yīng)狀態(tài) CRF患者體內(nèi)毒素刺激炎癥因

    子產(chǎn)生,腎臟清除能力減弱又導(dǎo)致體內(nèi)炎癥因子蓄積。研究表明UCG治療CRF非透析患者,既能降低血肌酐,又能降低超敏C反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-6等炎癥因子[28]。還有研究證實(shí)UCG可降低血液透析和腹膜透析患者的血清IL-6、TNF-α及超敏C反應(yīng)蛋白水平[29-30],揭示了UCG可改善透析和非透析患者的微炎癥狀態(tài),其改善腎功能的作用可能與改善微炎癥狀態(tài)有關(guān)。另外最新研究還發(fā)現(xiàn)UCG通過下調(diào)腎損傷分子-1、NF-κB及TNF-α在腎臟中的表達(dá),減輕造影劑腎病大鼠的炎癥反應(yīng),從而對造影劑腎病有一定的防治作用[31]。

    2.5 抗氧化應(yīng)激作用 過多的氧自由基可直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、組織受損。丙二醛是目前公認(rèn)的反映脂質(zhì)過氧化的指標(biāo),超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)是人體重要的抗氧化酶。研究發(fā)現(xiàn)UCG可改善單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎間質(zhì)纖維化中氧化應(yīng)激變化[32],且UCG中的大黃能抑制大鼠腎臟系膜細(xì)胞增殖和腎勻漿中丙二醛的產(chǎn)生,具有明顯的抗氧化應(yīng)激作用,而且復(fù)方中藥尿毒清抗氧化應(yīng)激作用效果優(yōu)于單味大黃[33]。應(yīng)用UCG治療CKD合并主動脈瓣膜鈣化患者,可升高血清SOD和GSH-Px水平,降低丙二醛,這提示UCG可通過內(nèi)在抗氧化特性清除自由基和增加SOD的活性來提高CRF患者抗氧化能力[34]。目前人們認(rèn)識到氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)是CKD患者發(fā)生心血管疾病的主要機(jī)制,其中晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products,AOPP)可誘導(dǎo)單核細(xì)胞激活,不對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)可能是內(nèi)皮功能損害的新機(jī)制。AOPP為大分子物質(zhì),常規(guī)血液透析對清除AOPP能力差,而應(yīng)用尿毒清可使血液透析患者血清ADMA、AOPP顯著下降[35]。由此可見,UCG的抗氧化應(yīng)激和抗炎是通過多途徑實(shí)現(xiàn)的,血液透析患者服用尿毒清還可降低心血管疾病風(fēng)險。

    3 總結(jié)

    尿毒清顆粒具有通腑降濁,健脾利濕,活血化瘀、扶正益氣、祛濁解毒的作用,可以多層次、多靶點(diǎn)、綜合發(fā)揮藥效。臨床一般用法為溫開水沖服,每日4次,6、12、18時各服1袋,22時服2袋;也可將尿毒清顆粒2袋水煎150 mL保留灌腸30 min,每日1次,連續(xù)30 d為1個療程。基礎(chǔ)研究和臨床研究均證實(shí)UCG可改善腎功能、緩解CKD并發(fā)癥、降低尿蛋白、改善腎性貧血,糾正脂質(zhì)代謝、糖代謝及鈣磷代謝紊亂,減輕腎小球病理改變、阻止腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化等。臨床治療慢性腎臟病總有效率達(dá)60%~90%。根據(jù)目前的分子學(xué)研究進(jìn)展,其藥理機(jī)制主要與抗纖維化、修復(fù)足細(xì)胞、改善血液流變學(xué)、保護(hù)內(nèi)皮功能、改善微炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激等有關(guān)。因此,無論是CKD非透析患者還是透析患者,在基礎(chǔ)西醫(yī)治療上加用尿毒清顆粒均可多重獲益。但針對CKD早期腎功能正?;颊撸琔CG是否能降低尿蛋白、延緩腎功能進(jìn)展還需要臨床工作者進(jìn)一步研究。另外,國內(nèi)的多項(xiàng)研究均提示進(jìn)展至終末期腎病者應(yīng)用UCG對腎功能緩解不明顯,而對貧血、鈣磷代謝紊亂等有顯著改善,很少有人研究該藥物獨(dú)立于改善腎功能之外的減輕并發(fā)癥的機(jī)制。因此中藥復(fù)方制劑尿毒清顆粒的藥理機(jī)制的研究還有待進(jìn)一步深入。

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    R287

    A

    1001-1528(2015)11-2482-04

    10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.032

    2014-06-15

    國家自然科學(xué)基金 (81370810)

    莊振起 (1989—),男,碩士,從事腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床診治研究。Tel:(0431)84995080,E-mail:zhuangzhenqi@ 126.com

    *通信作者:周廣宇 (1971—),女,博士,副教授,碩士生導(dǎo)師,從事腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床診治研究。Tel:(0431)84995080,E-mail:zhougy@jlu.edu.cn

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