坤泰膠囊在圍絕經(jīng)期綜合征中的應用

陳繼明， 高紅艷， 丁 屹， 鄧 洋， 李 沁， 王 清， 袁 霞， 林星光

（1.蘇州大學附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 常州213003；2.江蘇大學附屬金壇醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 金壇213200；3.山西省太原市婦幼保健院婦產(chǎn)科，山西太原030012；4.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢430030）

［綜 述］

坤泰膠囊在圍絕經(jīng)期綜合征中的應用

陳繼明1， 高紅艷1， 丁 屹2， 鄧 洋3， 李 沁1， 王 清1， 袁 霞2， 林星光4*

（1.蘇州大學附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 常州213003；2.江蘇大學附屬金壇醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 金壇213200；3.山西省太原市婦幼保健院婦產(chǎn)科，山西太原030012；4.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢430030）

坤泰膠囊在婦產(chǎn)科臨床中的應用時日已久。眾多的臨床研究已充分肯定了坤泰膠囊的療效與安全性。作為國藥準字號復方中成藥制劑，坤泰膠囊不僅對生理性的圍絕經(jīng)期綜合征療效顯著，而且在非生理性的圍絕經(jīng)期綜合征的治療方面，也取得了良好的臨床效果。隨著基礎研究的不斷深入以及臨床隨機對照研究 （RCT）的不斷開展，坤泰膠囊在臨床中的應用范圍也必將日益廣泛。目前的研究已經(jīng)充分肯定了坤泰膠囊在各類圍絕經(jīng)期綜合征治療中的作用，本文將概括總結(jié)坤泰膠囊在圍絕經(jīng)期綜合征中的應用進展。

坤泰膠囊；圍絕經(jīng)期綜合征；卵巢早衰；促性腺激素釋放激素激動劑 （GnRH-a）；反向添加治療

傳統(tǒng)意義上的圍絕經(jīng)期綜合征是指婦女在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期由于卵巢功能生理性衰退，導致激素水平下降，從而出現(xiàn)的潮熱、出汗、煩躁、失眠、關節(jié)疼痛及性欲下降等一系列嚴重影響患者生活質(zhì)量的癥狀，嚴重者可引發(fā)心血管疾病、萎縮性尿道炎、陰道炎、骨質(zhì)疏松、骨折、肥胖癥及老年性癡呆等［1］。廣義的圍絕經(jīng)期綜合征則指各種原因引起的卵巢功能衰退、抑制或喪失，導致機體雌激素缺乏，從而引起上述一系列的癥狀。這種廣義的圍絕經(jīng)期綜合征不僅包括生理性的卵巢功能衰退引起的傳統(tǒng)意義上的圍絕經(jīng)期綜合征，更包含病理性的卵巢功能衰退 （卵巢早衰）及醫(yī)源性的卵巢功能抑制或喪失的范疇 （如GnRH-a治療或婦科手術對卵巢功能的破壞）［2］。激素補充治療 （HRT）可有效緩解各種圍絕經(jīng)期癥狀，但由于HRT對乳腺及子宮內(nèi)膜可能存在一定的影響，患者往往存在顧慮。且HRT存在著各種禁忌癥與慎用情況，部分患者不愿接受或不宜采用這種以雌激素為基礎的HRT［3］。祖國傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期綜合征由來已久，且頗具療效。坤泰膠囊作為復方中藥制劑，已用于治療此類疾病［4］。近年來，眾多學者應用坤泰膠囊治療各類圍絕經(jīng)期綜合征，均取得了良好的臨床效果。本文將在文獻復習的基礎上，主要圍繞坤泰膠囊在各種原因?qū)е碌膰^經(jīng)期綜合征中的應用進展進行歸納與總結(jié)。

1 圍絕經(jīng)期綜合征的病因病機與坤泰膠囊的功能主治

1.1 圍絕經(jīng)期綜合征的病因病機 中醫(yī)將圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)早期稱為 “七七之年”。多數(shù)學者認為處于更年期的女性隨著年齡的增長，此時腎氣漸衰，精血漸虧，終至沖任虧虛，天癸漸竭，陰陽失調(diào)，經(jīng)脈失于濡潤，進而導致其它臟腑功能的紊亂，生殖器官及乳房逐漸萎縮，行將步入老年，出現(xiàn)一系列臨床癥狀，即圍絕經(jīng)期綜合征。其原因在于腎氣自然衰減，天癸虛少，沖任脈虛，亦是腎氣-天癸-沖任-子宮生殖軸減退之結(jié)果［5］。圍絕經(jīng)期綜合征屬絕經(jīng)前后諸證、郁證、臟躁范疇，其發(fā)病機理主要為腎氣漸衰、沖任虧虛、精血不足、肝失所養(yǎng)，形成陰陽俱虛［6-8］。腎虛是本病的核心病機，腎虛又有陰虛和陽虛的不同，由于陰陽互根，日久陰損及陽，陽損及陰，出現(xiàn)陰陽兩虧。腎為先天之本，五臟六腑之根，腎虛必然影響心、肝、脾功能，發(fā)生多種病理改變［9］。因此，圍絕經(jīng)期綜合征應是以腎虛為根本的導致多臟腑病理改變，臟腑功能失常而出現(xiàn)的諸多證候。圍絕經(jīng)期綜合征的治療應在補腎基礎上兼活血化瘀，調(diào)節(jié)陰陽，標本兼顧。而非自然狀態(tài)下 （如卵巢早衰或醫(yī)源性因素導致）的圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病原因雖然有別于這種自然狀態(tài)下的圍絕經(jīng)期綜合征，但是兩者的病理狀態(tài)相似，因而治療上也是辯證統(tǒng)一的。

1.2 坤泰膠囊的主要成分與功能主治 作為復方中成藥制劑，坤泰膠囊含熟地黃、黃連、白芍、阿膠、黃芩、茯苓

6味中藥成分，具有滋陰降火、安神除煩、調(diào)節(jié)陰陽的作用，標本兼治，從而可有效改善各種圍絕經(jīng)期癥狀，提高圍絕經(jīng)期婦女的生活質(zhì)量［2］。坤泰膠囊組方由 《傷寒雜病論》303條中黃連阿膠湯化裁而來，具滋陰養(yǎng)血、清虛熱、安神除煩之功效。其主要成分由上述6味中藥組成：熟地甘溫，為滋陰養(yǎng)血、填精益髓之要藥。黃芩、黃連清熱燥濕，瀉火解毒；白芍斂陰，兩藥養(yǎng)營血以安神；茯苓益心脾，交心腎以安神。熟地與白芍、阿膠相伍，酸苦涌瀉以清火，茯苓益心脾寧心神，并可制熟地滋膩礙脾之性。全方主治腎陰不足、虛火內(nèi)生而致的絕經(jīng)前后諸征［5］。

2 坤泰膠囊在自然狀態(tài)的圍絕經(jīng)期綜合征中的應用

2.1 坤泰膠囊對圍絕經(jīng)期綜合征療效顯著 近年來，眾多學者使用坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期綜合征，取得了顯著的臨床效果。趙春梅等［10］的一項國內(nèi)首次針對絕經(jīng)綜合征多中心、隨機、盲法、安慰劑對照臨床試驗共募集了345例絕經(jīng)綜合征婦女 （平均年齡51.56歲），研究結(jié)果顯示，坤泰膠囊治療絕經(jīng)綜合征安全有效。王小云［11］等組織的另一項7中心，2×2析因設計，隨機對照研究，將424例絕經(jīng)綜合征婦女納入，治療組采用坤泰膠囊4粒tid治療，結(jié)果表明坤泰膠囊治療絕經(jīng)綜合征療效顯著。王紹海等［12］將136例絕經(jīng)后圍絕經(jīng)期綜合征婦女隨機分為坤泰膠囊組及雌激素組，坤泰組治療方案為口服坤泰膠囊4粒，tid；而雌激素組為口服戊酸雌二醇1 mg/d，倍美力0.45 mg/d，或利維愛1.25 mg/d，療程共12月。研究結(jié)果顯示，坤泰膠囊治療絕經(jīng)相關癥狀在第3、9月時間點與各激素組療效無顯著性差異。欒燕秋等［13］的一項隨機雙盲雙模擬平行臨床試驗也證實了坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期婦女癥狀的療效與小劑量雌激素相似。季穎［14］等的研究結(jié)果表明，坤泰膠囊能明顯改善更年期綜合征患者性生活困難癥狀，包括性欲下降、性交痛和性欲喪失，同時用藥2周即可出現(xiàn)效果，用藥后4周療效顯著。隨著用藥時間的延長，改善情況更加明顯，用藥后2周及4周的總有效率分別為47%和82%。因而認為，坤泰膠囊可作為改善以性生活困難為首要癥狀的更年期綜合征的一種新的選擇。張婧等［15］的一項有關坤泰膠囊對絕經(jīng)早期婦女生活質(zhì)量影響的研究顯示，在改善生活質(zhì)量方面，坤泰膠囊的效果與激素相似，兩者均在治療3個月顯著改善了絕經(jīng)婦女的血管舒縮癥狀、心理狀態(tài)和生理狀態(tài)。而陳蓉等［16］的一項兩中心隨機、雙盲、雙模擬平行對照研究也證實，坤泰膠囊 （4粒，tid）的療效與戊酸雌二醇 （0.5mg/d）相似，應用于絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期患者，均能有效地緩解更年期癥狀，但對絕經(jīng)過渡期患者效果更為明顯。提示坤泰膠囊治療更年期綜合征與患者的卵巢功能狀態(tài)有關，可能改善絕經(jīng)過渡期患者的卵巢功能。陳蓉等［16］另一項研究則顯示，坤泰膠囊對絕經(jīng)過渡期患者的感覺異常、憂郁、頭暈、疲乏、肌肉關節(jié)痛、頭痛等癥狀療效優(yōu)于小劑量雌二醇，而針對絕經(jīng)后患者的陰道干澀癥狀則建議選擇雌二醇。該研究表明，雌二醇對絕經(jīng)后患者陰道干澀的改善作用比坤泰膠囊更為明顯，雌激素對較富有雌激素受體的生殖系統(tǒng)萎縮性癥狀更為有效。鑒于坤泰膠囊與雌二醇改善圍絕經(jīng)期綜合征患者臨床癥狀的作用特點不同，建議在臨床工作中應針對患者的不同癥狀，選用不同的藥物，或可考慮聯(lián)合使用坤泰膠囊與雌激素兩種藥物。

2.2 坤泰膠囊具有良好的安全性 越來越多的研究已經(jīng)證實［10-15］，坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床效果與小劑量雌激素相似，但是坤泰膠囊的副反應及臨床不良事件的發(fā)生率明顯低于雌激素。楊蕓等［17］的研究采用隨機對照觀察，以治療圍絕經(jīng)期綜合征的經(jīng)典藥物倍美力作為對照，證明坤泰膠囊治療女性圍絕經(jīng)期綜合征與結(jié)合雌激素有相同療效，但對患者生命體征、肝腎功能、子宮內(nèi)膜厚度均無明顯影響。張慶云等［18］的一項薈萃分析結(jié)果顯示，坤泰膠囊能有效改善潮熱出汗等圍絕經(jīng)期癥候群，其作用與雌激素類似，但對患者雌二醇 （E2）水平的影響及不良事件發(fā)生率比雌激素明顯降低，說明坤泰膠囊更為安全可靠。季穎［14］等的研究也證實，坤泰膠囊能顯著改善絕經(jīng)早期婦女的生活質(zhì)量，引起乳房脹痛與陰道流血的不良反應相對較少，對患者E2影響不大。陳建美等［19］使用坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期綜合征合并子宮肌瘤的患者，對照組采用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片 （克齡蒙片）治療，結(jié)果顯示坤泰膠囊與克齡蒙一樣能顯著改善潮熱出汗等圍絕經(jīng)期癥候群，對子宮肌瘤無明顯影響；而使用克齡蒙治療后患者子宮肌瘤明顯增大。因而認為，純中藥制劑坤泰膠囊尤其適用于圍絕經(jīng)期綜合征癥狀重合并子宮肌瘤的患者。對一些不愿意或不適宜采用性激素治療的圍絕經(jīng)期綜合征患者可優(yōu)先考慮坤泰膠囊治療。

3 坤泰膠囊在卵巢早衰所致的圍絕經(jīng)期綜合征中的應用

卵巢早衰 （POF）指年齡小于40歲婦女，閉經(jīng)4～6月，血卵泡刺激素水平升高 （FSH＞40 IU/L）或伴有性激素水平下降。其共同表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)，伴有不同程度的圍絕經(jīng)期綜合征如烘熱、多汗、情緒改變及生殖道萎縮等，發(fā)生率約為1%［20］。對于年輕POF患者雌激素水平明顯降低，需要激素治療來改善血管舒縮癥狀和降低心血管疾病的風險，預防骨質(zhì)疏松以及改善性功能；并需要考慮其生育問題［21］。POF患者圍絕經(jīng)期綜合征癥狀往往更為嚴重，HRT用藥應較正常年齡絕經(jīng)后婦女雌激素劑量稍大；推薦HRT應至少用至正常自然絕經(jīng)年齡，之后按照正常年齡絕經(jīng)婦女進行管理［22］。因此，年輕POF患者需要長時間大劑量服用激素類藥物，患者往往存在較大的顧慮。目前，不少學者嘗試將坤泰膠囊應用于POF患者的治療，取得了滿意的效果。

中醫(yī)研究認為，大部分POF女性存在嚴重的腎陰虛，并常伴有脾氣和肝血不足，采用中醫(yī)治療POF十分有效與有益，運用中醫(yī)藥手段進行個體化治療才能獲得最佳療效［23］。馬新想等［24］對43例無生育要求的POF患者使用坤泰膠囊治療6月，患者圍絕期癥狀明顯改善，且治療后部分患者恢復月經(jīng)來潮。張凱等［25］研究表明，坤泰膠囊與戊

酸雌二醇治療POF患者圍絕經(jīng)期癥狀及骨質(zhì)疏松癥狀療效類似，但是坤泰膠囊水鈉潴留、乳房脹痛等不良事件發(fā)生率明顯低于雌激素，安全性相對較高，易為患者接受。另有一些學者采用坤泰膠囊聯(lián)合雌孕激素序貫療法治療POF，有效改善了患者血清激素水平及圍絕經(jīng)期癥狀，且聯(lián)合用藥比單純激素治療，在改善患者腰膝酸軟、心煩易怒、潮熱出汗、性欲減退等癥狀方面更具優(yōu)勢，治愈率更高，療效更為穩(wěn)定持久［26-27］。聯(lián)合治療3個周期后使用坤泰膠囊維持治療，患者閉經(jīng)的復發(fā)率更低［28］。劉梅云等［29］應用坤泰膠囊治療卵巢儲備功能下降（DOR）及POF患者，治療組口服坤泰膠囊 （4粒，tid）；對照組應用戊酸雌二醇片（1mg，qd）連續(xù)服用21 d，最后10 d加服微?；S體酮（200 mg，qd）。研究結(jié)果表明，坤泰膠囊治療DOR及POF患者，能有效緩解患者的圍絕經(jīng)期癥狀，其療效與性激素有等效性，且治愈率優(yōu)于激素治療；坤泰膠囊能改善DOR及POF患者的血清性激素水平，有效降低患者的血脂水平。陳冬麗等研究也表明［30］，坤泰膠囊能明顯改善DOR或POF患者的圍絕經(jīng)期癥狀，其總體療效與HRT相當，但坤泰膠囊副作用小，安全性高，對于不適用或不愿用HRT的DOR或POF婦女提供了一個新的安全有效的選擇。

4 坤泰膠囊在醫(yī)源性因素所致的圍絕經(jīng)期綜合征中的應用

4.1 坤泰膠囊有效緩解GnRH-a治療引起的圍絕經(jīng)期癥狀子宮內(nèi)膜異位癥 （EMs）的復發(fā)特征很突出，術后使用GnRH-a等抑制雌激素合成的藥物，使異位內(nèi)膜萎縮，成為臨床常用的預防復發(fā)的方法［31］。但是，GnRH-a的長期使用會引起低雌激素所致的圍絕經(jīng)期癥狀，這往往導致患者放棄治療。不同方案的反向添加療法明顯改善GnRH-a治療的依從性，延長了治療時間［32］。目前已有相關研究證實，坤泰膠囊可有效緩解GnRH-a治療所致的圍絕經(jīng)期癥狀［33］。段婧等研究表明［33］，EMs患者術后應用GnRH-a治療1月后即可出現(xiàn)低雌激素癥狀，加用坤泰膠囊可有效減輕這種圍絕經(jīng)期癥狀，且不影響患者血清E2水平。相比雌激素的反向添加治療，坤泰膠囊陰道出血、乳房脹痛等不良事件的發(fā)生率更低，可作為激素慎用或禁用的EMs患者反向添加治療的一種新的安全有效的選擇。

4.2 坤泰膠囊在婦科手術導致的圍絕經(jīng)期癥狀中的應用一些婦科手術如子宮切除術或卵巢手術，由于破壞卵巢血供或卵巢皮質(zhì)，可造成卵巢功能早衰，部分患者會因此出現(xiàn)圍絕經(jīng)期綜合征［34］。王紅英等［35］研究探討了坤泰膠囊對子宮切除術后婦女卵巢功能及圍絕經(jīng)期癥狀的影響。結(jié)果表明，坤泰膠囊可有效提高子宮切除術后圍絕經(jīng)期綜合癥患者卵巢功能，改善圍絕經(jīng)期癥狀，且不良反應明顯低于雌激素。葉靜婉等的研究也顯示［36］，坤泰膠囊對子宮切除術后患者的卵巢功能可起到較好的保護作用。較之安慰劑對照組，坤泰膠囊組患者體內(nèi)激素水平明顯恢復，更年期癥狀顯著減輕，同時陰道細胞成熟值評分亦明顯上升。坤泰膠囊為對HRT有顧慮的此類圍絕經(jīng)期綜合征患者提供了一種新的選擇。

5 結(jié)語與展望

眾多的臨床研究已經(jīng)充分證實坤泰膠囊在各種圍絕經(jīng)期綜合征治療中的療效與安全性。隨著基礎研究與臨床RCT的不斷深入開展，坤泰膠囊不僅在圍絕經(jīng)期綜合征的治療中發(fā)揮越來越重要的作用，而且坤泰膠囊在臨床中的應用也必將逐步擴展到婦科生殖內(nèi)分泌的其他諸多方面。綜合目前的研究成果，可以認為，坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床療效與小劑量雌激素相當，但其對患者性激素水平的影響明顯低于雌激素，且坤泰膠囊在乳房脹痛，陰道出血及總體不良反應發(fā)生率等方面存在明顯優(yōu)勢。鑒于此，坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期綜合征療效確切，副作用小，安全性高，尤其適用于激素禁忌、慎用或?qū)に厥褂么嬖陬檻]的圍絕經(jīng)期綜合征患者。然而，需要指出的是，目前針對坤泰膠囊的臨床研究主要集中在自然狀態(tài)下的圍絕經(jīng)期綜合征上，而針對非自然狀態(tài)下 （如POF或醫(yī)源性因素所致）的圍絕經(jīng)期綜合征的研究尚顯不足，需進一步開展大規(guī)模的相關臨床RCT研究予以證實；此外，坤泰膠囊發(fā)揮臨床效應的藥理作用機制尚未完全闡明，其在妊娠期間使用的安全性以及對妊娠結(jié)局的影響目前亦無定論，這些問題均有待進一步研究明確。

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R287

A

1001-1528（2015）11-2478-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.031

2014-10-31

湖北省人口和計劃生育委員會資助 （鄂人口科技 ［2013］7號JS-20130010）；常州青年醫(yī)學創(chuàng)新人才工程項目資助 （常衛(wèi)科教 ［2010］368號KY201139）

陳繼明 （1981—），男，博士，主治醫(yī)師，研究方向為婦科內(nèi)分泌與婦科內(nèi)鏡技術，Tel：（0519）68871371，E-mail：cjming @126.com

*通信作者：林星光 （1979—），男，博士，副主任醫(yī)師，研究方向為婦科內(nèi)分泌與婦科內(nèi)鏡技術，Tel：（027）83662688，E-mail：1017184831@qq.com