四環(huán)素類抗生素生產(chǎn)狀況與市場發(fā)展前景

裴立忠，王勇平，張 鵬，楊文周

（寧夏泰益欣生物科技有限公司，銀川750205）

四環(huán)素類抗生素生產(chǎn)狀況與市場發(fā)展前景

裴立忠，王勇平，張 鵬，楊文周

（寧夏泰益欣生物科技有限公司，銀川750205）

介紹了四環(huán)素類抗生素的八個主要代表產(chǎn)品的產(chǎn)品形式、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、生產(chǎn)廠家，梳理了四環(huán)素類抗生素當前的生產(chǎn)狀況。通過梳理這些品種在醫(yī)藥、獸藥、飼料添加劑上的應用和新用途的發(fā)現(xiàn)，預見了各品種發(fā)展方向和市場前景，得到如下結論：圍繞替加環(huán)素的開發(fā)，去甲金霉素、米諾環(huán)素的生產(chǎn)有較大的發(fā)展空間和良好的市場前景，四環(huán)素類抗生素一代產(chǎn)品在獸藥和飼料添加劑上，仍然有一定市場需要，通過老藥新用發(fā)現(xiàn)，特別是替加環(huán)素的特殊貢獻，說明四環(huán)素類抗生素還有較大市場空間。

四環(huán)素類抗生素；生產(chǎn)狀況；用途；市場前景

四環(huán)素類抗生素為廣譜抗生素，通常都具有氫化異四苯（菲烷）結構［1］。從生產(chǎn)方法上，一般包括生物合成抗生素和半合成抗生素兩類。生物合成四環(huán)素類抗生素，要經(jīng)過發(fā)酵、提煉工藝制成。半合成抗生素，要以生物合成抗生素為原料，進行化學反應，對氫化異四苯（菲烷）結構上一些官能團進行改造，從而得到新的四環(huán)素類抗生素，在抗菌譜、耐藥性、化學穩(wěn)定性方面都有改進。四環(huán)素類抗生素發(fā)展到現(xiàn)在已經(jīng)有三代產(chǎn)品，在生產(chǎn)應用上，主要是四環(huán)素、土霉素、金霉素等8個品種，本文對這些品種的生產(chǎn)、使用及發(fā)展前景進行了研究。文中生產(chǎn)廠家信息主要來源于國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）網(wǎng)數(shù)據(jù)查詢和獸藥信息網(wǎng)。

1 四環(huán)素類抗生素品種生產(chǎn)狀況

1.1 四環(huán)素 又名四環(huán)素堿。產(chǎn)品形式包括四環(huán)素堿和鹽酸四環(huán)素。1955年美國康諾弗等人發(fā)現(xiàn)開發(fā)，屬第一代四環(huán)素類抗生素，是生物發(fā)酵合成的四環(huán)素類抗生素，菌種用金色鏈霉菌屬，與金霉素產(chǎn)生菌同屬，在發(fā)酵過程中加入抑氯劑得到［2］。中國藥典（CP2010版）收載鹽酸四環(huán)素原料，中國獸藥典（CVP2010版）收載四環(huán)素及鹽酸四環(huán)素原料。國外主要生產(chǎn)商是美國ADM公司和羅馬尼亞公司。國內(nèi)生產(chǎn)商主要為寧夏啟元藥業(yè)有限公司、西安利君制藥有限責任公司、四川制藥股份有限公司、華北制藥天星有限公司、內(nèi)江山山制藥有限公司等。寧夏啟元藥業(yè)占市場份額70%以上。

1.2 土霉素 又名氧四環(huán)素。產(chǎn)品形式包括土霉素堿、鹽酸土霉素。1948年輝瑞公司（Pfizer）發(fā)現(xiàn)開發(fā)，屬第一代四環(huán)素類抗生素，是生物發(fā)酵合成的四環(huán)素類抗生素，菌種用龜裂鏈霉菌（S trep tomy cesrimosus）。CP2010版收載鹽酸土霉素原料，CVP2010版收載土霉素及鹽酸土霉素原料。國內(nèi)主要生產(chǎn)企業(yè)為河北健民淀粉糖業(yè)有限公司、石家莊華曙制藥集團有限公司、河北圣雪大成制藥有限公司、大同同星抗生素有限公司、甘肅祈連山藥業(yè)有限公司等。土霉素用作畜牧養(yǎng)殖上，制作成預混劑，《獸藥國家標準（化學藥品、中藥卷）》第一冊收載土霉素鈣預混劑、土霉素預混劑。土霉素鈣預混劑由土霉素發(fā)酵液與碳酸鈣配制加工。國內(nèi)飼用土霉素主要生產(chǎn)企業(yè)為金河生物科技股份有限公司、卜峰國際有限公司浦城正大生化有限公司、卜峰國際有限公司河南駐馬店華中正大生化有限公司、寧夏泰瑞制藥有限公司、河北圣雪大成制藥有限公司。

1.3 金霉素 又稱氯四環(huán)素。產(chǎn)品主要形式為鹽酸金霉素。1948年Benjamin Duggar博士從密蘇里大學的桑博試驗田采集的土壤樣本中分離得到的金色鏈霉菌（Streptomyces aureofaciens）中發(fā)現(xiàn)，屬第一代四環(huán)素類抗生素，是生物發(fā)酵合成的四環(huán)素類抗生素，CP2010版、CVP2010版、BP2003版、EP2000版、USP26版均收載鹽酸金霉素原料。國內(nèi)主要生產(chǎn)廠家有，福建省?？顾帢I(yè)股份有限公司、古田福興醫(yī)藥有限公司、新疆冠林制藥有限公司、柳州市制藥廠等。金霉素用作畜牧養(yǎng)殖上，制作成預混劑，《獸藥國家標準（化學藥品、中藥卷）》第一冊收載金霉素鈣預混劑。金霉素預混劑制作工藝從發(fā)酵液菌絲加工，不進行金霉素提純。國內(nèi)飼用金霉素（金霉素預混劑）主要生產(chǎn)企業(yè)為金河生物科技股份有限公司、卜峰國際有限公司浦城正大生化有限公司、卜峰國際有限公司河南駐馬店華中正大生化有限公司、寧夏泰瑞制藥有限公司、河北圣雪大成制藥有限公司。

1.4 去甲金霉素 又名地美環(huán)素、去甲氯四環(huán)素。產(chǎn)品以鹽酸鹽形式。1957年由McCormick首先報道［3］，屬第一代四環(huán)素類抗生素，是生物發(fā)酵合成的四環(huán)素類抗生素，菌種為金霉素鏈霉菌突變株。產(chǎn)品標準EP6版收載，CP2010版、CVP2010版未收載。去甲金霉素原料國內(nèi)生產(chǎn)廠家，主要是華北制藥集團有限公司在生產(chǎn)，且全部出口，浙江海正藥業(yè)股份有限公司有少量生產(chǎn)，自用于替加環(huán)素合成。河南天方藥業(yè)股份有限公司、浙江醫(yī)藥股份有限公司、山東健威生物工程公司進行工藝開發(fā)，暫未形成規(guī)?；a(chǎn)能力。

1.5 多西環(huán)素 又名強力霉素，脫氧土霉素，長效土霉素。產(chǎn)品以鹽酸鹽形式。1967年研發(fā)出來，屬第二代四環(huán)素類抗生素，是半合成四環(huán)素。以土霉素為原料，經(jīng)氯代，脫水，氫化轉化等工藝制得［4］。產(chǎn)品標準CP2010版、CVP2010版收載。國內(nèi)主要生產(chǎn)企業(yè)有：昆山東方藥業(yè)有限公司、江蘇黃海藥業(yè)有限公司、江蘇揚州威斯曼制藥有限公司、華曙制藥集團公司、開封制藥（集團）有限公司、揚州制藥有限公司、常州制藥廠有限公司、華北制藥集團有限責任公司、山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司、上海五州藥業(yè)股份有限公司、廣東華南藥業(yè)集團有限公司、鹽城蘇海制藥有限公司、河北東風藥業(yè)有限公司、河北久鵬制藥有限公司等。

1.6 甲烯土霉素 又名甲烯氧四環(huán)素、美他環(huán)素。產(chǎn)品以鹽酸鹽形式。1965年開發(fā)成功。屬第二代四環(huán)素類抗生素，是半合成四環(huán)素。以土霉素為原料經(jīng)氯代、脫水、脫氯、轉化而制得［5］。產(chǎn)品標準BP2010版、CP2010版收載。國內(nèi)主要生產(chǎn)廠家為揚州制藥有限公司、鹽城蘇海制藥有限公司、蘇州第五制藥廠有限公司、昆山東方藥業(yè)有限公司、開封制藥（集團）有限公司、河北東風藥業(yè)有限公司、常州制藥廠有限公司、河北久鵬制藥有限公司等。

1.7 米諾四環(huán)素 又名二甲胺四環(huán)素。產(chǎn)品以鹽酸鹽形式。1972年美國Lederle公司開發(fā)上市，屬第二代四環(huán)素類抗生素，是半合成抗生素。以去甲金霉素為原料，通過高壓氫化還原得 6－去甲基6－脫氧四環(huán)素，再經(jīng)氯保護重氮化法或偶氮還原法等方法得到米諾環(huán)素［6］。產(chǎn)品標準 CP2010版、USP30版收載。國內(nèi)有原料生產(chǎn)批文的廠家是華北制藥集團有限公司，有原料進口批文的有Ayerst Labo?ratories，Inc.（美國），Sakai Plant of Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.（日本），Uquifa Italia S.p.A.（意大利），日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社（日本），Viale Eu?ropa，5 Origgio（VA），Italy（意大利）［7］。

1.8 替加環(huán)素 又名9－叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素、丁甘米諾環(huán)素、老虎素。1996年美國lederle研究發(fā)現(xiàn)。美國氰胺公司（American Cyanamid Com?pany）申請原料制備方法專利（中間體），保護期至2013年6月［8］。美國惠氏藥物公司最早購買氰胺公司專利并開發(fā)上市，商品名TYGACILTM，是一種替加環(huán)素注射劑。替加環(huán)素是甘氨酰四環(huán)素類中的首個藥品，美國食品藥品管理局（FDA）于2005年6月批準上市的新藥。替加環(huán)素屬第三代四環(huán)素類抗生素，是半合成抗生素，以6－去甲金霉素為原料或以米諾環(huán)素為原料合成。到2013年6月，連云港潤眾制藥有限公司、江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司、南京海辰藥業(yè)股份有限公司、浙江海正藥業(yè)股份有限公司、江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）替加環(huán)素原料生產(chǎn)批文；江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，南京海辰藥業(yè)股份有限公司，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司獲得CFDA替加環(huán)素注射劑生產(chǎn)批文［9］。華北制藥集團有限公司，浙江醫(yī)藥股份有限公司，河南天方藥業(yè)股份有限公司，重慶福安藥業(yè)（集團）股份有限公司，重慶萊美藥業(yè)股份有限公司、湖南賽隆藥業(yè)有限公司，悅康藥業(yè)集團安徽天然制藥有限公司，湖南華納大藥廠有限公司，浙江金立源藥業(yè)有限公司等向CFDA提交了替加環(huán)素原料或制劑的申請。還有一些企業(yè)，以化工產(chǎn)品名義生產(chǎn)，主要用于出口，包括湖北共康化工公司、武漢三桓醫(yī)藥化工公司、湖北孝感深遠化工公司、西安帥鑫生物科技公司、陜西惠誠生物科技公司及山東若干家化工企業(yè)，估計全國替加環(huán)素實際總產(chǎn)能已突破30～50噸。因此，我國替加環(huán)素原料藥初具規(guī)模，但沒能在國內(nèi)流通市場上有所體現(xiàn)［10］。

2 四環(huán)素類抗生素的用途

經(jīng)過多年發(fā)展，四環(huán)素類抗生素在醫(yī)藥、獸藥、飼料添加劑上得到廣泛應用。其中，在醫(yī)藥臨床專用的品種有甲烯土霉素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素；在醫(yī)藥和獸藥臨床使用的品種有四環(huán)素、土霉素、金霉素、多西環(huán)素；用作飼料添加劑的品種有四環(huán)素、土霉素、金霉素。四環(huán)素、土霉素在中國原料出口中占據(jù)重要位置，歐美主要用作飼料添加劑［11］，鹽酸四環(huán)素號稱“中國黃”，質(zhì)量享譽世界。

上世紀90年代以來，青霉素、頭孢菌素半合成以及氟喹諾酮類產(chǎn)品發(fā)展迅猛，抗菌譜、藥效有很大優(yōu)勢，很受市場追捧，而四環(huán)素類抗生素受“細菌耐藥性增加，影響療效以及副作用大”的負面報道影響，四環(huán)素類抗生素發(fā)展受到限制［12］。

近年來，人們發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類抗生素一些新用途，尤其是非抗菌性作用［13］。注射用鹽酸四環(huán)素可用作硬化劑，輔助治療癌性胸水，治療肝腎囊腫等［14］；四環(huán)素、米諾環(huán)素可用作抗骨質(zhì)疏松新藥［15］；四環(huán)素治療納米細菌感染的Ⅲ型前列腺炎效果顯著［16］；紐約州立大學醫(yī)學研究員瑪麗亞·艾彌兒博士報告Periostat（多西環(huán)素一水合物）能有效治療慢性牙齦炎［17］。牙齦炎是一種影響全球80%成年人的牙病，是造成牙齒松動、脫落的罪魁禍首。新發(fā)現(xiàn)的四環(huán)素衍生物可用于治療這一棘手牙病，將為全世界十幾億牙病患者帶來新的希望。四環(huán)素、米諾環(huán)素治療皮膚病上也有顯著效果［18］，米諾環(huán)素具有抗炎癥和免疫抑制作用、抑制皮脂分泌和抗膠原酶活性。米諾環(huán)素治療治療痤瘡和其他皮膚感染，商品名有美滿霉素、美諾星。多西環(huán)素和米諾環(huán)素對腦缺血引起的神經(jīng)損傷具有良好保護作用［19－20］，含四環(huán)素聯(lián)合治療幽門螺旋桿菌感染方面亦大有可為［21］，四環(huán)素類抗生素最大應用領域在治療支原體或尿素支原體引起的非特異性尿道炎［22］。

值得關注的是，F(xiàn)DA在2005年6月批準美國惠氏藥物公司生產(chǎn)第三代四環(huán)素抗生素——替加環(huán)素，可以有效對付醫(yī)院內(nèi)獲得性感染（HAIs），包括流行率正逐漸增加的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染［23］。獲得性社區(qū)肺炎在歐美國家是一種常見病和多發(fā)病，已知該病對包括青霉素和頭孢菌素在內(nèi)的β－內(nèi)酰胺類抗生素甚至萬古霉素等高效抗生素產(chǎn)生了嚴重的耐藥性，每年歐美均有不少年老體弱的感冒患者因并發(fā)獲得性社區(qū)肺炎而死亡。替加環(huán)素可有效地對抗各種“超級細菌耐藥菌株”，被稱為“萬能抗生素”，由于其抗菌作用強，使用劑量小，無腎毒性或肝毒性及骨髓抑制等嚴重副作用，深受歡迎［10］。

3 四環(huán)素類抗生素的市場前景展望

土霉素除作藥用和獸用藥制劑的原料外，也是多西環(huán)素和甲烯土霉素合成的原料藥，并向飼料添加劑方面輸出。去甲金霉素主要用作米諾環(huán)素和替加環(huán)素合成的原料。四環(huán)素、金霉素在醫(yī)藥與獸醫(yī)臨床上，作二、三線替補或小臨床專用藥使用，在飼料添加劑上用量較大，尤其是金霉素、土霉素［24］。FDA在2008年批準多家公司生產(chǎn)鹽酸四環(huán)素膠囊作為OTC藥物上市，可視為鹽酸四環(huán)素重返發(fā)達國家臨床用藥隊伍［18］。

四環(huán)素類抗生素第二代品種包括多西四環(huán)素、米諾環(huán)素、甲烯土霉素，在醫(yī)藥臨床上都有使用，其中，米諾環(huán)素和多西環(huán)素在臨床上用量較大。多西環(huán)素在CVP2010版收載，允許作獸藥使用，米諾環(huán)素和甲烯土霉素未在CVP2010版收載，不能作獸藥使用。近年來，禁止人用抗生素與獸用抗生素共用的輿論較多［10］，加之臨床上對青霉素、頭孢青霉素半合成產(chǎn)品、喹諾酮類產(chǎn)品以及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素廣泛使用，因此，四環(huán)類一代產(chǎn)品以及二代產(chǎn)品中的多西環(huán)素，將逐漸大量轉向獸藥市場。2011年四環(huán)素類抗生素在抗生素獸藥市場占12%，在養(yǎng)殖企業(yè)中用量在抗生素獸藥中占21%～45%［25］。

替加環(huán)素是四環(huán)類產(chǎn)品的“明星”，在醫(yī)藥市場上，前景遠大。生產(chǎn)工藝中，現(xiàn)多研究用去甲金霉素為原料合成米諾環(huán)素，再用米諾環(huán)素為原料合成替甲環(huán)素［26－27］。目前，去甲金霉素發(fā)酵單位較低，實驗研究在5100 μ／mL水平［28］，提煉采用不同溶媒體系的萃取工藝或大孔樹脂吸附再用乙醇解吸工藝［29－30］，在菌種誘變篩選和發(fā)酵提煉生產(chǎn)工藝上有較大改進空間，制藥企業(yè)只有技術開發(fā)占優(yōu)勢和生產(chǎn)技術管理水平強，環(huán)保及安全保障到位，才能有所斬獲，分得一杯羹。

歐盟決定從2006年1月1日起，飼料中全面禁止使用抗生素，2014年土霉素、金霉素出現(xiàn)在FDA行業(yè)指南（GFI＃213）名單中［31］，這類產(chǎn)品在美國、歐盟國家將受限制。但我國以及巴西、馬來西亞、越南等國家，尚未出臺類似政策，而這些地方，養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展迅猛，因此，用作飼料添加劑還有一定市場。

四環(huán)素類抗生素的療效、副作用的相關研究比較透徹，效果確切，醫(yī)療費用低，在臨床上還有很高價值，加上老藥新用途的發(fā)現(xiàn)，尤其是替加環(huán)素的特殊貢獻，說明四環(huán)素類抗生素還有較大市場空間。

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（編 輯：陳 希）

Production Status and Market Prospect of Tetracycline Antibiotics

PEI Li－zhong，WANG Yong－pin，ZHANG Peng，YANG Wen－zhou
（Ningxia Taiyicin Biological Co.，Ltd.，Yinchuan750205，China）

tetracyclic antibiotics；production status；use；market prospects

2014－10－25

A

1002－1280（2015）01－0064－05

S859.796

裴立忠，執(zhí)業(yè)藥師，從事抗生素工藝研究。E－mail：642156792＠qq.com

Abstract：This paper introduces eight main representative products of tetracyclines product form，production process，quality standards，manufacturers，in order to clarify the current production status of tetracycline antibiotics.By combing these varieties in medicine，veterinary medicine，medical feed additives on the application and new application of discovery，to foresee the development direction and market foreground of each variety.Through this study，the following conclusions are obtained：around the tigecycline development，Declomycin，Minocycline production has a larger space for development and good market prospects，tetracycline antibiotics generation products in veterinary drugs and feed additives，there is still a certain market needs，through the new use of old drugs found in particular.Special contribution of Tigecycline，there is a largemarket space of tetracycline antibiotics.