肥胖誘導(dǎo)胰島素抵抗機(jī)制研究進(jìn)展

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肥胖誘導(dǎo)胰島素抵抗機(jī)制研究進(jìn)展

孫穎魏聰1，2，3李紅蓉4劉紅利1郎艷松4

(南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210000)

關(guān)鍵詞〔〕肥胖；胰島素抵抗

1河北以嶺醫(yī)藥研究院

2國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室(心腦血管絡(luò)病)

3河北省絡(luò)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室4河北醫(yī)科大學(xué)

第一作者：孫穎(1987-)，女，在讀博士，主要從事中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究。

研究顯示，肥胖尤其是腹型肥胖是胰島素抵抗(IR)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前已證實(shí)體脂的堆積與胰島素抵抗、2型糖尿病、代謝綜合征等疾病的發(fā)病極為相關(guān)〔1〕。生理?xiàng)l件下，胰島素在細(xì)胞表面結(jié)合并激活胰島素受體，誘導(dǎo)胰島素受體底物-1/2(IRS-1/2)磷酸化，磷酸化的IRS-1與蛋白質(zhì)磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)結(jié)合并使其激活，繼而激活下游的蛋白激酶B(Akt)，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4(GLUT-4)的合成，進(jìn)而使得細(xì)胞對(duì)葡萄糖進(jìn)行攝取。胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙與細(xì)胞葡萄糖代謝及IR的發(fā)展密切相關(guān)，肥胖狀態(tài)下，由于游離脂肪酸(FFA)增加、脂質(zhì)沉積、炎癥通路的激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及線粒體功能障礙等原因，都會(huì)使胰島素的效應(yīng)通路受到影響，導(dǎo)致IR〔2〕。

1FFA增加

研究證實(shí)，胰島素敏感性正常時(shí)，胰島素可以抑制激素敏感脂肪酶(HSL)的活性，進(jìn)而減少脂肪分解，又可抑制脂肪酸進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。而肥胖狀態(tài)下，脂肪組織中HSL活性增強(qiáng)，導(dǎo)致脂肪分解增加，繼而引起血漿FFA明顯增加。循環(huán)FFA的增加，是過剩的脂質(zhì)阻礙糖代謝的重要途徑之一。通過糖-脂肪酸循環(huán)，大量脂肪的溶解及FFA的升高可造成糖與脂肪酸代謝競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致糖代謝氧化和非氧化途徑缺陷，糖的利用率下降。此外還通過抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制肌糖原的合成，促進(jìn)糖異生等影響葡萄糖代謝。

飽和脂肪酸通過作用于Toll-樣受體(TLR)的直接作用以及與炎癥因子的間接作用激活炎癥信號(hào)通路。TLR-4可被飽和脂肪酸激活，進(jìn)而促進(jìn)Jun氨基端激酶(JNK)與核因子抑制蛋白(IKK)激活，兩者的活性增強(qiáng)使IRS-1絲氨酸殘基磷酸化增強(qiáng)及酪氨酸殘基磷酸化減弱，胰島素活性受到抑制。此外，脂肪酸通過促進(jìn)炎癥因子表達(dá)干擾線粒體功能、干擾糖脂代謝相關(guān)基因及相關(guān)酶表達(dá)、增加肌肉活性氧水平、減少GLUT-4基因表達(dá)等途徑干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路〔3〕。

2甘油三酯(TG)異位沉積

肥胖時(shí)，循環(huán)中的FFA超過脂肪的代謝及蓄積能力，沉積在原本儲(chǔ)脂能力有限的組織中，如肝臟、肌肉等，異常的脂質(zhì)沉積是造成IR的重要原因之一〔4，5〕。

脂肪細(xì)胞中釋放出來的FFA經(jīng)過血液循環(huán)沉積到骨骼肌細(xì)胞及肝細(xì)胞中，使蛋白激酶C(PKC)和IKK-β活性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致IRS-1活性降低、PI-3K活性下降，GLUT-4表達(dá)減少，表現(xiàn)出IR〔6〕。正常情況下，IRS的酪氨酸殘基磷酸化后，激活PI-3K的磷酸化，促進(jìn)胰島素信號(hào)的激活，而高TG血癥或者TG在其他組織異位沉積會(huì)增加IRS-1上絲氨酸/蘇氨酸的磷酸化同時(shí)降低酪氨酸殘基的磷酸化，導(dǎo)致PI-3K以及下游蛋白Akt活性的下降，并且阻止GLUT-4的易位，破壞胰島素作用的信號(hào)通路進(jìn)而引起IR。同時(shí)，IR時(shí)胰島素對(duì)脂肪分解的能力下降，又會(huì)進(jìn)一步加重TG的代謝紊亂〔7〕。

TG異位沉積的部位不同，對(duì)胰島素的分泌及其信號(hào)傳導(dǎo)的影響機(jī)制也不同。TG在胰島細(xì)胞內(nèi)堆積會(huì)抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，導(dǎo)致胰島細(xì)胞數(shù)量減少與功能衰竭；TG在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積，會(huì)通過活化PKC和JNK-1來干擾IRS上酪氨酸的磷酸化，破壞胰島素激活糖原合酶的作用并降低肝臟中胰島素對(duì)糖異生的抑制作用，并引起肝臟IR〔8，9〕；TG在肌肉沉積，使肌肉組織優(yōu)先利用脂肪，從而抑制 GLUT-4對(duì)葡萄糖的攝取，TG代謝中間產(chǎn)物甘油二酯可作為第二信使激活PKC進(jìn)而阻止胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，引起肌肉IR〔10〕。

3脂肪細(xì)胞因子分泌異常

脂肪組織不僅是一個(gè)儲(chǔ)能器官，而且在代謝調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫與炎癥等方面有重要調(diào)節(jié)作用。脂肪組織表達(dá)和分泌多種激素被稱為“脂肪因子”，包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素及腫瘤壞死因子(TNF)α、白細(xì)胞介素(IL)6等都在IR發(fā)生發(fā)展中起重要作用〔11，12〕。

3.1趨化素(Chemerin)Chemerin在脂肪組織中高度表達(dá)，它能通過作用于自身受體，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，并可對(duì)脂肪組織及脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響〔13〕。沉默成熟脂肪細(xì)胞Chemerin基因，可使脂肪分解減少，并使糖脂代謝穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因表達(dá)減少，如GLUT-4、脂聯(lián)素、瘦素的基因表達(dá)均下調(diào)〔14，15〕。其可能的機(jī)制是增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化水平，ERK1/2磷酸化能促進(jìn)成熟脂肪細(xì)胞的脂肪分解。另外，Chemerin使骨骼肌中IRS-1絲氨酸磷酸化明顯增加。胰島IRS-1的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化能抑制其酪氨酸殘基磷酸化，因而影響PI-3K/Akt磷酸化的激活，進(jìn)而影響胰島素信號(hào)通路〔16〕。

3.2血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者血清RBP4的含量或者脂肪組織RBP4 mRNA的表達(dá)與IR具有相關(guān)性。RBP4的表達(dá)與GLUT-4的水平呈負(fù)相關(guān)〔17，18〕，肥胖者的脂肪組織中，脂肪細(xì)胞的數(shù)量和體積增加，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，GLUT4受損，脂肪細(xì)胞RBP4 mRNA的表達(dá)上調(diào)，RBP4分泌增加〔19，20〕。在肝臟中，過度上調(diào)的RBP4直接刺激磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的表達(dá)，刺激肝臟糖異生。在骨骼肌中，RBP4通過影響PI-3K途徑中相關(guān)酶的活性以及抑制胰島素受體底物(IRS1)磷酸化的過程以降低胰島素的敏感性〔21〕?？傊?，RBP4的增加會(huì)導(dǎo)致骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取及利用減少、肝臟葡萄糖輸出的增加，最終促發(fā)IR及糖調(diào)節(jié)能力受損。

3.3TNF-α和IL-6TNF-α和IL-6都可降低脂蛋白脂酶的活性，造成細(xì)胞內(nèi)的脂肪分解增加以及循環(huán)脂肪酸的濃度升高，在骨骼肌中，兩者均可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及增加脂肪酸氧化來使胰島素的作用減弱；Meta分析結(jié)果顯示，兩者均參與了2型糖尿病早期IR的發(fā)生〔22〕。

TNF-α多由巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生，其影響胰島素敏感性的機(jī)制主要是干擾IRS-1的磷酸化及抑制GLUT-4由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位〔23〕。IL-6則多由內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生，脂肪組織是IL-6的主要產(chǎn)生部位，在炎癥過程中，約15%～30%的IL-6由脂肪組織產(chǎn)生。IL-6不僅直接刺激肝臟產(chǎn)生TG，進(jìn)而造成高TG血癥，而且干預(yù)葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)，機(jī)制可能與AMPK活化有關(guān)〔24～26〕。

3.4脂聯(lián)素脂聯(lián)素是機(jī)體的脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子，在脂肪組織中高度表達(dá)。臨床研究發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素水平與體脂百分比呈顯著負(fù)相關(guān)，與胰島素敏感性指數(shù)呈正相關(guān)。脂聯(lián)素可通過促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化等途徑改善胰島素敏感性，并可以明顯改善TNF-α引起的炎癥反應(yīng)〔27，28〕。

3.5瘦素瘦素大部分由白色脂肪產(chǎn)生，尤以皮下脂肪表達(dá)最為顯著，多達(dá)80%。脂肪組織中瘦素含量及其基因表達(dá)與肥胖程度呈正相關(guān)，這種特性使得瘦素可以作為脂肪總量多少的指示劑〔29，30〕。瘦素的主要效應(yīng)是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以控制食物攝入量和提高能量消耗。研究顯示，在肥胖狀態(tài)下，瘦素可以引發(fā)內(nèi)皮素(ET)-1及一氧化氮合酶(NOS)合成，以及單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1等分泌促進(jìn)炎癥，并且可激活胰島β細(xì)胞的ATP敏感K+通道，抑制胰島素分泌并使胰島素儲(chǔ)存脂肪作用降低，從而引發(fā)IR；另外，瘦素可以促進(jìn)脂肪分解，使FFA濃度增加，使IR程度增加〔31〕。

3.6抵抗素研究表明，抵抗素在肥胖動(dòng)物體內(nèi)表達(dá)增加，可拮抗胰島素的生物效應(yīng)、降低糖耐量，導(dǎo)致IR的發(fā)生。其機(jī)制可能為與調(diào)節(jié)肝臟的糖代謝過程、降低肝細(xì)胞內(nèi)胰島素受體的表達(dá)和糖原合酶(GS)的活性并升高糖原磷酸化酶活性有關(guān)〔32〕。另外抵抗素可通過阻止胰島素受體磷酸化從而阻礙胰島素信號(hào)IRS-1/PI-3K/Akt途徑，參與IR〔33〕。

4線粒體功能障礙

研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食及肥胖狀態(tài)下存在骨骼肌及肝臟細(xì)胞線粒體損傷，并與IR密切相關(guān)。高脂飲食喂養(yǎng)大鼠后首先發(fā)現(xiàn)骨骼肌脂類代謝能力增強(qiáng)，線粒體呼吸作用代償性增強(qiáng)，繼而出現(xiàn)了IR；在高脂飲食誘導(dǎo)下，肝臟線粒體氧化應(yīng)激增加，脂質(zhì)過氧化水平增高，線粒體呼吸功能明顯降低，同時(shí)伴有肝臟脂肪蓄積及IR，以上研究結(jié)果提示線粒體損傷可能是造成IR的機(jī)制之一。高脂飲食誘導(dǎo)動(dòng)物IR時(shí)，也伴隨細(xì)胞線粒體損傷，過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)和過氧化物酶體增殖物活化受體轉(zhuǎn)錄輔助因子1α(PGC-α)升高，以及細(xì)胞中線粒體密度增加〔34〕，提示線粒體損傷伴隨IR。

有學(xué)者認(rèn)為，肥胖通過多種損傷機(jī)制誘導(dǎo)IR，線粒體功能障礙是多種損傷因素下進(jìn)一步的病理損傷。高脂肪酸造成線粒體氧化能力降低，活性氧(ROS)增加，使線粒體數(shù)量減少、功能受損，另外，ROS及脂代謝產(chǎn)物與胰島素敏感性及一些參與損害胰島素信號(hào)通路的激酶(如JNK和PKC)緊密相關(guān)，這些激酶會(huì)造成胰島素誘導(dǎo)的IRS-1酪氨酸磷酸化過程障礙，進(jìn)而影響葡萄糖代謝〔35，36〕。

5內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

低氧、高糖、化學(xué)毒物等多種刺激因素可通過耗竭內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)腔內(nèi)鈣離子、減少蛋白質(zhì)從ER向高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑，導(dǎo)致未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)在ER腔內(nèi)蓄積，使ER功能發(fā)生改變，即為折疊蛋白反應(yīng)(UPR)，又稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)。肥胖動(dòng)物及肥胖患者的肝臟、大腦、胰島細(xì)胞等部位長(zhǎng)期存在ERS〔37〕。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙是代謝異常的促進(jìn)因子減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可改善脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性〔38，39〕。

目前沒有單一的機(jī)制解釋內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致IR的過程，有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過激活肌醇激酶1α/c-Jun氨基端激酶(IRE-1α-JNK)信號(hào)來減弱Akt的磷酸化和促進(jìn)IRS絲氨酸磷酸化，影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR。另外內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可通過影響脂肪生成和能量平衡改善IR〔40〕。雖然機(jī)制未能完全明確，但是ERS可以影響脂質(zhì)生成、脂質(zhì)儲(chǔ)存以及糖代謝卻是不爭(zhēng)的事實(shí)〔41〕。

6巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪

巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)白色脂肪是肥胖輕度炎癥的特征之一，巨噬細(xì)胞是TNF-α與IL-6的重要來源。肥胖脂肪組織分泌更多的脂肪因子如MCP-1、TNF-α、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP)-1β等，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞大量滲入脂肪組織〔42，43〕。脂肪因子通過激活Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)通路、AMPK通路、PI-3K通路，增加巨噬細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流，并可引起糖尿病、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

過度的代謝負(fù)荷、缺氧環(huán)境下，脂肪細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等途徑被活化，通過JNK、PKC和IKK-β通路誘導(dǎo)IR并引起炎癥反應(yīng)，也使得巨噬細(xì)胞大量浸潤(rùn)脂肪組織，巨噬細(xì)胞又釋放各種炎性因子加劇炎性反應(yīng)，造成惡性循環(huán)〔41〕。

總之，能量攝入過剩及肥胖不利于人體代謝平衡，循環(huán)中增加的FFA、TG的異常代謝與沉積、脂肪細(xì)胞因子的異常分泌、線粒體損傷、ERS以及巨噬細(xì)胞對(duì)脂肪組織的浸潤(rùn)，最終都可能導(dǎo)致IR及胰島細(xì)胞功能障礙。深入研究肥胖導(dǎo)致IR的機(jī)制可為進(jìn)一步預(yù)防及治療提供更為有效的靶點(diǎn)及途徑。

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〔2014-12-27修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

通訊作者：魏聰(1979-)，女，博士，主任醫(yī)師，主要從事絡(luò)病學(xué)研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)項(xiàng)目(No.2012CB518606)

中圖分類號(hào)〔〕R151.1〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)21-6268-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.128