心搏驟停后消化系統(tǒng)的損傷及低溫治療對消化系統(tǒng)影響的研究進展

李然，馬青變

心搏驟停后消化系統(tǒng)的損傷及低溫治療對消化系統(tǒng)影響的研究進展

李然，馬青變

目前，心搏驟停復(fù)蘇患者自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)成功率逐漸提高，但患者最終的生存率仍然較低，心搏驟停后綜合征(PCAS)或復(fù)蘇后多臟器功能障礙綜合征(MODS)為主要死亡原因。治療性低溫指將患者核心體溫降至32～34℃，是目前唯一被證實能夠提高心搏驟?；颊呱媛实姆椒?。低溫治療在神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛并且成熟，但目前低溫治療對患者消化系統(tǒng)的受益情況仍存在爭議。本文探討了心搏驟停后消化系統(tǒng)損傷的病理生理機制，總結(jié)低溫對胃腸道、肝臟及胰腺影響的相關(guān)研究，以期為心搏驟停后消化系統(tǒng)損傷的低溫治療提供借鑒。

心臟停搏;消化系統(tǒng);再灌注損傷;低溫;綜述

李然，馬青變．心搏驟停后消化系統(tǒng)的損傷及低溫治療對消化系統(tǒng)影響的研究進展［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(32):3906－3909．［www.chinagp.net］

Li R，Ma QB．Research progress of the influence of digestive system impairment after cardiac arrest and therapeutic hypothermia on digestive system［J］．Chinese General Practice，2015，18(32):3906－3909．

隨著現(xiàn)代心肺復(fù)蘇(CPR)技術(shù)和急診醫(yī)務(wù)人員技術(shù)水平的不斷提高，心搏驟停復(fù)蘇患者自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)成功率也在逐漸提高，可達40%～60%［1］。但患者最終的生存率仍然較低，院內(nèi)病死率為50%～70%［2－3］，心搏驟停后綜合征(PCAS)或復(fù)蘇后多臟器功能障礙綜合征(MODS)［4］為主要死亡原因，因此，患者在恢復(fù)自主循環(huán)后仍面臨嚴峻的臨床狀況。

治療性低溫指將患者核心體溫降至32～34℃，維持12～24 h后復(fù)溫，是目前唯一被證實能提高心搏驟停患者生存率的方法［5］。其通過降低基礎(chǔ)代謝率減少氧耗，減輕系統(tǒng)性炎性反應(yīng)和超氧化物反應(yīng)，減少氧自由基的產(chǎn)生和細胞凋亡，改善線粒體功能等，從而達到減輕臟器損傷的目的。低溫治療在神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛并且成熟，但目前低溫治療對患者消化系統(tǒng)的受益情況仍存在爭議。本文探討了心搏驟停后消化系統(tǒng)損傷的病理生理機制，總結(jié)低溫治療對胃腸道、肝臟及胰腺影響的相關(guān)研究，以期為心搏驟停后消化系統(tǒng)損傷的低溫治療提供借鑒。

1　心搏驟停后消化系統(tǒng)損傷的病理生理機制

心搏驟停后消化系統(tǒng)的損傷常累及胃腸道、胰腺、肝臟等重要器官。臟器損傷不僅是由最初長時間全身臟器的缺血引發(fā)，再灌注造成的二次損傷同樣尤為重要。ROSC后主要表現(xiàn)為心搏驟停后腦損傷、心搏驟停后心肌功能障礙、系統(tǒng)性缺血再灌注反應(yīng)及持久的病理學(xué)狀態(tài)［4］，消化系統(tǒng)損傷的病理生理機制主要為缺血再灌注損傷?；颊咝牟E停時，血流和氧輸送突然停止，心肺復(fù)蘇成功后由于心肌抑制，血流動力學(xué)不穩(wěn)定和微血管功能障礙造成血流和組織氧輸送不足仍持續(xù)存在，導(dǎo)致消化系統(tǒng)的缺血再灌注損傷。有研究顯示，ICU心搏驟停后存活患者48 h內(nèi)胃腸功能紊亂發(fā)生率高達60%，其中以腹瀉、胃腸營養(yǎng)不耐受常見［6］。心搏驟停4 min可使空腸血流減少持續(xù)60 min，腸道內(nèi)環(huán)境乳酸、谷氨酸鹽和膽堿水平在缺血再灌注的60～120 min內(nèi)明顯增高。Korth等［7］通過體內(nèi)微量透析法監(jiān)測腸缺血發(fā)現(xiàn)，心肺復(fù)蘇后消化道對缺血的敏感程度甚至高于大腦。腸道缺血再灌注會增加腸道屏障的滲透性，從而導(dǎo)致致病菌的移位和內(nèi)毒素的產(chǎn)生，引起膿毒癥和MODS［8－9］。Piton等［10］報道1例心肺復(fù)蘇后發(fā)生急性胰腺炎的患者，但目前尚無大規(guī)模的臨床研究證實心搏驟?；颊邚?fù)蘇后可導(dǎo)致胰腺炎。心搏驟停與肝功能損傷密切相關(guān)，心搏驟停后的缺血再灌注損傷可導(dǎo)致肝酶急劇升高［11］。此外，在心肺復(fù)蘇過程中，會有一定風(fēng)險發(fā)生腹腔臟器損傷，如肝破裂、脾破裂、胃腸道機械性損傷［12］。

2　低溫對消化系統(tǒng)的影響

2.1低溫對胃腸道的影響目前，低溫對于胃腸道影響的研究結(jié)果不完全一致。低溫使胃排空延遲、腸道蠕動減慢，引起腸梗阻。當(dāng)體溫低于34℃時腸動力減低，降低28℃以下可導(dǎo)致腸梗阻，此時，無論是經(jīng)口或鼻飼藥物的吸收均會受到影響。Reuler［13］研究顯示，在低溫條件下治療胃腸道可能會出現(xiàn)點狀出血，尸檢中發(fā)現(xiàn)胃糜爛和黏膜下層出血普遍存在，但未出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)，所以多數(shù)淺表性潰瘍僅在低溫病例尸檢中發(fā)現(xiàn)，該現(xiàn)象符合急性冷應(yīng)激反應(yīng)。Takeuchi等［14］進行的動物實驗證實，低溫增加胃酸的產(chǎn)生，并減少十二指腸碳酸氫鹽的產(chǎn)生，是造成胃和十二指腸黏膜損傷的因素。

相反，有研究證實低溫對于腹腔臟器存在有利的影響。Childs等［15］研究顯示，低溫并不增加壞死性結(jié)腸炎的發(fā)生風(fēng)險，且能夠減輕缺血再灌注損傷和降低腸道毛細血管通透性。Vollmer等［16］認為，低溫能夠增加胃黏膜在缺氧條件下的氧合。腸道缺血再灌注損傷引起腸上皮細胞屏障受損，導(dǎo)致細菌的移位和內(nèi)毒素的產(chǎn)生，低溫通過增加低氧誘導(dǎo)因子(HIF－1α)蛋白表達，達到保護心肺復(fù)蘇后腸缺血再灌注損傷的目的［17－18］，并通過降低活性氧水平減輕腸道毛細血管的滲透性。

此外，關(guān)于重癥患者在低溫情況下胃腸營養(yǎng)情況研究較少，有研究對嚴重腦損傷低溫治療的患者給予營養(yǎng)支持，發(fā)現(xiàn)僅19%的患者能夠耐受腸內(nèi)營養(yǎng)［19］。接受低溫治療的心搏驟?；颊吣軌虺惺芟喈?dāng)比例日常營養(yǎng)需求的腸內(nèi)營養(yǎng)，如有可能，治療期間給予促胃腸動力藥物可能會增加鼻飼喂養(yǎng)的成功率［20］。Thyagarajan等［21］研究顯示，低溫治療的圍生期缺血缺氧性腦病新生兒，給予少量的腸內(nèi)營養(yǎng)安全可行。

2.2低溫對肝臟的影響低溫引起肝功能的損傷，可能源于低溫減少心排出量，降低乳酸的清除，從而引起機體酸中毒。肝臟的解毒和合成功能受到抑制，同樣影響藥物的半衰期。低溫情況下，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素水平隨著細胞損傷而升高［22］。然而，也有研究證實，低溫能夠保護缺血再灌注引起的肝損傷，提高肝血竇灌注和肝竇內(nèi)皮細胞功能，恢復(fù)膽汁的產(chǎn)生［23－26］。低溫還能減輕中性粒細胞的募集，恢復(fù)肝細胞三磷酸腺苷合成酶活性［27］，其機制為減輕促炎遞質(zhì)的產(chǎn)生，減少氧代謝，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，防止鈣超負荷引起的線粒體損傷。Han等［28］進行的動物實驗結(jié)果顯示，給予自主循環(huán)恢復(fù)的豬持續(xù)4℃的0.9%氯化鈉溶液降溫，可維持穩(wěn)定的血流動力學(xué)狀態(tài)和氧代謝的平衡，且肝酶升高幅度較低，Na+－K+－ATP酶、Ca2+－ATP酶活性升高，肝細胞水腫、炎性反應(yīng)、線粒體損傷較小。Lee等［29］研究認為，低溫能夠降低膿毒癥大鼠血清肝酶水平，減輕肝組織病理學(xué)損傷，降低細胞凋亡標志物Caspase－3的表達。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院證實，亞低溫未加重窒息后缺血缺氧后腦損傷新生兒肝臟功能損傷［30］。

由于病因不同，暴露于低溫的時間及程度不同，降溫方法(體外降溫、血管內(nèi)降溫，局部降溫、整體降溫)的差異，上述動物實驗和臨床研究結(jié)論有所差異。

2.3低溫對胰腺的影響低于治療性(33.5～34.0℃)水平的意外低溫可能導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生［22］。低溫條件下，胰酶水平輕度升高，有研究者認為其由代謝引起，而非胰腺壞死［31］。Ura等［32］報道1例低溫治療繼發(fā)胰腺壞死患者，但該患者創(chuàng)傷性腦損傷合并顱內(nèi)壓增高、彌漫性血管內(nèi)凝血，因此胰腺壞死是否由低溫造成不得而知。急性胰腺炎的動物實驗顯示，亞低溫治療能夠減輕系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，減輕胰腺損傷，降低胰酶水平［32－35］。有研究發(fā)現(xiàn)，低溫情況下可發(fā)生胰腺炎，50%的患者僅表現(xiàn)為沒有臨床癥狀的血清淀粉酶輕度升高，尸檢中發(fā)現(xiàn)20%～30%的患者發(fā)生胰腺炎［36－37］。低溫導(dǎo)致胰腺炎的原因尚有爭議，其可能的原因為微循環(huán)血栓形成引起胰腺缺血和壞死。動物研究顯示，冷卻胰腺數(shù)小時后，其外分泌功能受損，血清淀粉酶水平升高［38］。另有研究發(fā)現(xiàn)，接受低溫治療的患者出現(xiàn)血糖升高，尚不清楚其原因為胰島素抵抗還是胰腺內(nèi)分泌功能降低。對于重癥患者，高血糖與高患病率、病死率存在高度相關(guān)，因此，低溫治療患者嚴格控制血糖至關(guān)重要。

綜上所述，低溫治療在臨床多個領(lǐng)域被證實具有減輕臟器損傷的作用，但其對消化系統(tǒng)影響的病理生理機制復(fù)雜，研究結(jié)論不一，能否減輕心搏驟?；颊叩南到y(tǒng)損傷尚存在諸多爭議，還需大量基礎(chǔ)實驗和臨床研究進一步探索。

［1］Thel MC，O'connor CM．Cardiopulmonary resuscitation:historical perspective to recent investigations［J］．Am Heart J，1999，137 (1):39－48．

［2］Nadkarni VM，Larkin GL，Peberdy MA，et al．First documented rhythm and clinical outcome from in－h(huán)ospital cardiac arrest among children and adults［J］．JAMA，2006，295(1):50－57．

［3］Nolan JP，Laver SR，Welch CA，etal．Outcome following admission to UK intensive care units after cardiac arrest:a secondary analysis of the ICNARC Case Mix Programme Database［J］．Anaesthesia，2007，62(12):1207－1216．

［4］Neumar RW，Nolan JP，Adrie C，et al．Post－cardiac arrest syndrome:epidemiology，pathophysiology，treatment，and prognostication．A consensus statement from the International Liaison Committee on Resuscitation(American Heart Association，Australian and New Zealand Council on Resuscitation，European Resuscitation Council，Heart and Stroke Foundation of Canada，InterAmerican Heart Foundation，Resuscitation Council of Asia，and the Resuscitation Council of Southern Africa);the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee;the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia;the Council on Cardiopulmonary，Perioperative，and Critical Care;the Council on Clinical Cardiology;and the Stroke Council［J］．Circulation，2008，118(23):2452－2483．

［5］Reynolds JC，Lawner BJ．Management of the post－cardiac arrest syndrome［J］．JEmerg Med，2012，42(4):440－449．

［6］Gaussorgues P，Gueugniaud PY，Vedrinne JM，et al．Bacteremia following cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation［J］．Intensive Care Med，1988，14(5):575－577．

［7］Korth U，Krieter H，Denz C，et al．Intestinal ischaemia during cardiac arrest and resuscitation:comparative analysis of extracellular metabolites by microdialysis［J］．Resuscitation，2003，58(2): 209－217．

［8］Pan H，Chen D，Liu B，et al．Effects of Sodium hydrosulfide on intestinal mucosal injury in a rat model of cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation［J］．Life Sci，2013，93 (1):24－29．

［9］L'Her E，Cassaz C，Le Gal G，et al．Gut dysfunction and endoscopic lesions after out－of－h(huán)ospital cardiac arrest［J］．Resuscitation，2005，66(3):331－334．

［10］Piton G，Barbot O，Manzon C，et al．Acute ischemic pancreatitis following cardiac arrest:a case report［J］．JOP，2010，11(5): 456－459．

［11］Levesque E，Hoti E，Khalfallah M，et al．Impact of reversible cardiac arrest in the brain－dead organ donor on the outcome of adult liver transplantation［J］．Liver Transpl，2011，17(10):1159－1166．

［12］Meron G，Kurkciyan I，Sterz F，et al．Cardiopulmonary resuscitation－associated major liver injury［J］．Resuscitation，2007，75(3):445－453．

［13］Reuler JB．Hypothermia:pathophysiology，clinical settings，and management［J］．Ann Intern Med，1978，89(4):519－527．

［14］Takeuchi K，Suzuki K，Araki H，et al．Roles of endogenous prostaglandins and nitric oxide in gastroduodenal ulcerogenic responses induced in rats by hypothermic stress［J］．J Physiol Paris，1999，93(5):423－431．

［15］Childs EW，Udobi KF，Hunter FA．Hypothermia reduces microvascular permeability and reactive oxygen species expression after hemorrhagic shock［J］．J Trauma，2005，58(2):271－277．

［16］Vollmer C，Wei S，Beck C，et al．Hypothermia improves oral and gastric mucosal oxygenation during hypoxic challenges［J］．Br J Anaesth，2014，113(3):433－442．

［17］Albrecht M，Gruenewald M，Zitta K，et al．Hypothermia and anesthetic postconditioning influence the expression and activity of small intestinal proteins possibly involved in ischemia/reperfusionmediated events following cardiopulmonary resuscitation［J］．Resuscitation，2012，83(1):113－118．

［18］Kimura Y，Pierro A，Eaton S． Glutathione synthesis in intestinalischaemia － reperfusion injury: effects of moderate hypothermia ［J］．J Pediatr Surg，2009，44 (2) : 353 － 357．

［19］Stefanutti G，Pierro A，Vinardi S，et al．Moderate hypothermia protects against systemic oxidative stress in a ratmodel of intestinal ischemia and reperfusion injury［J］．Shock，2005，24(2):159－164．

［20］Williams ML，Nolan JP．Is enteral feeding tolerated during therapeutic hypothermia?［J］．Resuscitation，2014，85(11): 1469－1472．

［21］Thyagarajan B，Tillqvist E，Baral V，et al．Minimal enteral nutrition during neonatal hypothermia treatment for perinatal hypoxic－ischaemic encephalopathy is safe and feasible［J］．Acta Paediatr，2015，104(2):146－151．

［22］Mallet ML．Pathophysiology of accidental hypothermia［J］．QJM，2002，95(12):775－785．

［23］Niemann CU，Choi S，Behrends M，et al．Mild hypothermia protects obese rats from fulminant hepatic necrosis induced by ischemia－reperfusion［J］．Surgery，2006，140(3):404－412．

［24］Kuboki S，Okaya T，Schuster R，et al．Hepatocyte NF－kappaB activation is hepatoprotective during ischemia－reperfusion injury and is augmented by ischemic hypothermia［J］．Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2007，292(1):G201－207．

［25］Heijnen BH，Straatsburg IH，Gouma DJ，et al．Decrease in core liver temperature with 10 degrees C by in situ hypothermic perfusionunder total hepatic vascular exclusion reduces liver ischemia and reperfusion injury during partial hepatectomy in pigs［J］．Surgery，2003，134(5):806－817．

［26］Choi S，Noh J，Hirose R，et al．Mild hypothermia provides significant protection against ischemia/reperfusion injury in livers of obese and lean rats［J］．Ann Surg，2005，241(3):470－476．

［27］Stefanutti G，Pierro A，Parkinson EJ，et al．Moderate hypothermia as a rescue therapy against intestinal ischemia and reperfusion injury in the rat［J］．Crit Care Med，2008，36(5):1564－1572．

［28］Han Y，Song ZJ，Tong CY，et al．Effects of hypothermia on the liver in a swinemodel of cardiopulmonary resuscitation［J］．World J Emerg Med，2013，4(4):298－303．

［29］Lee JH，Kim K，Jo YH，et al．Therapeutic hypothermia attenuates liver injury in polymicrobial sepsis model of rats via Akt survival pathway［J］．JSurg Res，2013，181(1):114－120．

［30］Zhang XD，Zhou WH，Shao XM，et al．Effects of hypothermia on digestive system function in neonates after birth asphyxia［J］．Journal of Applied Clinical Pediatrics，2003，3(3):172－173．(in Chinese)張旭東，周文浩，邵肖梅，等．亞低溫治療對窒息新生兒消化系統(tǒng)功能的影響［J］．實用兒科臨床雜志，2003，3(3):172－173．

［31］Polderman KH．Mechanisms of action，physiological effects，and complications of hypothermia［J］．Crit Care Med，2009，37(7 Suppl):S186－202．

［32］Ura H，Asai Y，Mori K，et al．Total necrosis of the pancreas and renal cortex secondary to hypothermia therapy［J］．J Trauma，2002，52(5):987－989．

［33］Wang X，Jiang W，Zhao G，et al．Mild hypothermia protects against Sodium taurocholate(Na Tc)－induced acute pancreatitis in rats with adverse effects on serum cytokines［J］．Pancreas，2005，30(4):e80－86．

［34］Matsuoka K，Ueno T，Morita K，et al．Effects of moderate hypothermia on proinflammatory cytokine production in a ratmodel of caerulein－induced pancreatitis［J］．Pancreas，2003，26(1): e12－17．

［35］Fujimoto K，F(xiàn)ujita M，Tsuruta R，et al．Early induction of moderate hypothermia suppresses systemic inflammatory cytokines and intracellular adhesion molecule－1 in rats with caeruleininduced pancreatitis and endotoxemia［J］．Pancreas，2008，37 (2):176－181．

［36］Foulis AK．Morphological study of the relation between accidental hypothermia and acute pancreatitis［J］．JClin Pathol，1982，35 (11):1244－1248．

［37］Maclean D，Murison J，Griffiths PD．Acute pancreatitis and diabetic ketoacidosis in accidental hypothermia and hypothermic myxoedema［J］．Br Med J，1973，4(5895):757－761．

［38］Hirano T，Manabe T，Imanishi K，et al．Direct surface cooling of the exocrine pancreas in the rat［J］．Br J Surg，1992，79(8): 803－806．

(本文編輯:吳立波)

Research Progress of the Influence of Digestive System Im pairm ent After Cardiac Arrest and Therapeutic Hypotherm ia on Digestive System

LIRan，MAQing－bian．Department of Emergency，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China

At present，the success rate of return of spontaneous circulation(ROSC)in patientswith cardiac arrest has gradually improved，but the final survival rate of patients is still low．Post－cardiac arrest syndrome(PCAS)andmultiple organ dysfunction syndrome(MODS)are the major causes of death．Therapeutic hypothermia is defined as patient's core body temperature being down to 32 to 34℃，and it has been proven the only way to improve the survival rate of patients with cardiac arrest so far．Hypothermia has been widely used and has become mature in the field of nervous system，but the influence of hypothermia on the digestive system remains controversial．This paper discussed the pathophysiologicalmechanism of the digestive system injury following cardiac arrest，andmade a review of the related research of the influence of hypothermia on gastrointestinal tract，liver and pancreas in order to provide references for hypothermia treatment after cardiac arrest．

Heart arrest;Digestive system;Reperfusion injury;Hypothermia;Review

R 541.78

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.32.003

北京市科委科技計劃項目(Z1311070022131142);北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床重點項目(BYSY201208)

100191北京市，北京大學(xué)第三醫(yī)院急診科

馬青變，100191北京市，北京大學(xué)第三醫(yī)院急診科; E－mail:maqingbian@medmail.com.cn

2015－05－28;

2015－09－20)