阿托伐他汀治療大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死的有效性分析

佟旭，周全，史楠，劉靜華，李欣，曹亦賓

阿托伐他汀治療大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死的有效性分析

佟旭，周全，史楠，劉靜華，李欣，曹亦賓

目的探討阿托伐他汀治療大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死的有效性。方法于2012年12月—2014年2月前瞻性登記在唐山工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性卒中患者297例，根據(jù)入選與排除標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦磁共振、顱頸CT血管成像證實為大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死的患者共121例。按照入院后是否給予阿托伐他汀治療將患者分為他汀組79例和非他汀組42例。兩組均給予常規(guī)治療，他汀組在此基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀20～40 mg/d，療程6個月。療程結(jié)束后通過門診復(fù)診或電話隨訪，記錄患者改良?xì)埣渤潭攘勘?mRS)評分，記錄預(yù)后良好及生活自理者。利用單因素和多因素Logistic回歸分析阿托伐他汀能否改善大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死患者的神經(jīng)功能預(yù)后。結(jié)果兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、既往卒中史、吸煙、入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、抗凝、雙聯(lián)抗血小板、住院時間、責(zé)任血管狹窄程度、責(zé)任血管狹窄分布、血管狹窄分布、血管狹窄數(shù)目、牛津郡社區(qū)卒中項目(OCSP)分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。單因素Logistic回歸分析顯示，他汀組預(yù)后良好率(62.0%)和生活自理率(82.3%)均高于非他汀組(35.7%、59.5%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=2.940，95%CI(1.351，2.940)，P=0.007;OR=3.157，95%CI(1.357，7.346)，P=0.008〕。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，是否服用阿托伐他汀是影響患者預(yù)后和生活自理的因素〔b=1.016，SE=0.410，Waldχ2=6.147，OR=2.463，95%CI(1.084，5.595)，P=0.031;b=1.209，SE=0.493，Waldχ2=6.003，OR=3.056，95%CI(1.104，8.461)，P=0.032〕。結(jié)論阿托伐他汀能夠改善大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死患者的短期預(yù)后。

阿托伐他汀;動脈粥樣硬化;腦梗死;預(yù)后

佟旭，周全，史楠，等．阿托伐他汀治療大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死的有效性分析［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(32):3977－3980．［www.chinagp.net］

Tong X，Zhou Q，Shi N，et al．Efficacy of atorvastatin in the treatment of arteriosclerosis－induced cerebral infarction［J］．Chinese General Practice，2015，18(32):3977－3980．

他汀類降脂藥具有多效性，除了降低血清膽固醇的作用外，還通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗感染、抗氧化、抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)血小板功能、改善腦血流側(cè)支循環(huán)等途徑(即他汀的非調(diào)脂作用)來延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。其既可用于卒中的一級和二級預(yù)防，又可用于卒中的急性期治療［1－2］。2004年發(fā)表在Lancet Neurology雜志上的一項薈萃分析顯示，他汀類藥物可使5年內(nèi)卒中相對危險性降低21%，絕對危險性減少0.9%，即每1 000例患者中可預(yù)防9例卒中事件，確證了他汀類藥物在卒中一級預(yù)防中的作用［3］。2006年強(qiáng)化降低膽固醇水平預(yù)防腦卒中(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL)試驗是奠定他汀類藥物在卒中二級預(yù)防中作用的標(biāo)志性研究，結(jié)果顯示針對既往1～6個月內(nèi)患有缺血性腦卒中的患者，與安慰劑相比，每日服用80 mg阿托伐他汀能夠使卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險下降16%［4］。2013年一項薈萃分析納入24項觀察性研究，3項隨機(jī)對照研究，共113 148例患者，結(jié)果顯示卒中發(fā)生時正在接受他汀類藥物治療者90 d功能預(yù)后顯著改善［5］。2013年美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會(American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA)更新急性缺血性卒中早期管理指南，明確了他汀類藥物在缺血性卒中急性期的神經(jīng)保護(hù)作用，推薦“缺血性卒中發(fā)病時已服用他汀類藥物治療的患者，在急性期繼續(xù)他汀類藥物治療是合理的(Ⅱa類推薦，B級證據(jù))”［6］。

但是，根據(jù)TOAST病因分型不同，他汀類降脂藥是否適用于所有卒中亞型，學(xué)者間還存在爭議［7－9］。Moonis［7］認(rèn)為他汀類藥物應(yīng)該用于預(yù)防和治療所有類型的缺血性卒中;而Furie［8］則認(rèn)為僅有動脈粥樣硬化性腦卒中患者才能從他汀類藥物治療中獲益;另外，Selim等［9］認(rèn)為全部類型的缺血性卒中使用他汀類藥物治療，結(jié)局尚不明確。時至今日，他汀類藥物改善各種卒中亞型神經(jīng)功能預(yù)后的相關(guān)探索仍在繼續(xù)。本研究旨在探討阿托伐他汀能否改善大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死的短期預(yù)后。

1　資料與方法

1.1入選與排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn):發(fā)病7 d內(nèi)的大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死;年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn):患有其他已知的嚴(yán)重威脅生命的疾病，如癌癥晚期;生命體征不平穩(wěn)或需要持續(xù)監(jiān)護(hù);本次發(fā)病前改良?xì)埣渤潭攘勘?mRS)評分＞2分;精神錯亂，不能完成檢查;非癥狀性顱內(nèi)、外大動脈狹窄;患者及家屬拒絕。

1.2研究對象于2012年12月—2014年2月前瞻性登記在唐山工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性卒中患者297例，首先排除66例(其中年齡＞80歲2例，煙霧病2例，心源性栓塞5例，影像資料不全57例)，剩余231例患者均行顱腦磁共振成像(MRI)常規(guī)平掃+彌散加權(quán)成像(DWI)、顱頸CT血管成像(CTA)以明確有無新發(fā)腦梗死，有無大動脈粥樣硬化性狹窄。根據(jù)患者的癥狀和體征、顱腦MRI+DWI、顱頸CTA結(jié)果，排除110例〔其中CTA正常89例，無癥狀性狹窄14例，短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)7例〕。最后，納入本研究的符合大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死的患者121例(見圖1)。

圖1　患者入選流程圖Figure1 Flow chart of the included patients

1.3分組方法按照入院后是否給予阿托伐他汀治療將患者分為他汀組79例和非他汀組42例。兩組均常規(guī)接受抗栓、改善腦供血、營養(yǎng)腦細(xì)胞等治療，他汀組在此基礎(chǔ)上口服阿托伐他汀(美國，輝瑞公司)20～40 mg/d，療程6個月。

1.4方法

1.4.1一般資料采集記錄患者性別、年齡、既往史(包括:高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、既往卒中、吸煙)、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、住院治療方案(包括:抗凝、抗血小板、他汀類藥物治療)、住院天數(shù)。

1.4.2牛津郡社區(qū)卒中項目(Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP)分型根據(jù)Bamford等［10］提出的腦梗死OCSP分型方法，以原發(fā)的腦血管疾病所引起的最大功能缺損時的臨床表現(xiàn)為依據(jù)，將腦梗死分為4個臨床亞型:完全前循環(huán)梗死(total anterior circulation infarcts，TACI)、部分前循環(huán)梗死(partial anterior circulation infarcts，PACI)、后循環(huán)梗死(posterior circulation infarcts，POCI)、腔隙性梗死(lacunar infarcts，LACI)。

1.4.3影像學(xué)評估所有入組患者行顱腦MRI+DWI檢查，結(jié)合患者存在局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺損陽性體征，并以DWI異常高亮信號確定急性腦梗死病灶的部位和范圍。采用美國通用公司生產(chǎn)的256層急速多排螺旋CT進(jìn)行頭頸聯(lián)合CTA檢查(主動脈弓上緣達(dá)顱頂)，后處理技術(shù)包括最大密度投影、曲面重建、多平面重建、容積再現(xiàn)，并結(jié)合原始軸位圖像對動脈管腔狹窄和閉塞等特征進(jìn)行觀察，記錄狹窄程度、分布和數(shù)目。

大動脈包括頸總動脈、頸內(nèi)動脈顱外段、椎動脈顱外段、頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈顱內(nèi)段、基底動脈。前循環(huán)血管包括頸總動脈、頸內(nèi)動脈顱外段、頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈、大腦前動脈;后循環(huán)血管包括椎動脈顱外段、大腦后動脈、椎動脈顱內(nèi)段、基底動脈。顱內(nèi)動脈包括頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈顱內(nèi)段、基底動脈;顱外動脈包括頸總動脈、頸內(nèi)動脈顱外段、椎動脈顱外段。根據(jù)北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET)標(biāo)準(zhǔn)［11］計算動脈狹窄程度:狹窄率=(原管腔直徑－狹窄處剩余管腔直徑)/原管腔直徑×100%，將管腔狹窄程度劃分為:輕度(＜50%)、中度(50%～69%)、重度(70%～99%)及閉塞。責(zé)任血管狹窄定義為某一狹窄的血管最能解釋患者的癥狀和體征，并與DWI所示的急性梗死區(qū)域的供血范圍一致。

以上過程由兩名經(jīng)驗豐富的高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生結(jié)合臨床和影像表現(xiàn)綜合分析判定。

1.4.4有效性結(jié)局評價發(fā)病后6個月通過門診復(fù)診或電話隨訪，記錄患者mRS評分［12］。預(yù)后良好定義為mRS 0～1分，生活自理定義為mRS 0～2分。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，非正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗;等級資料的比較采用秩和檢驗;采用多因素及單因素Logistic回歸分析影響患者預(yù)后良好及生活自理的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組基線資料比較兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、既往卒中史、吸煙、入院NIHSS、抗凝、雙聯(lián)抗血小板、住院時間、責(zé)任血管狹窄程度、責(zé)任血管狹窄分布、血管狹窄分布、血管狹窄數(shù)目、OCSP分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

表1　兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2有效性結(jié)局發(fā)病后6個月對患者進(jìn)行門診復(fù)診或電話隨訪，無患者失訪，失訪率為零?？傮w預(yù)后良好者64例，預(yù)后良好率為52.9%;總體生活自理者90例，生活自理率為74.4%。其中，他汀組預(yù)后良好和生理自理者分別是49例和65例，預(yù)后良好和生活自理率分別為62.0%和82.3%;非他汀組預(yù)后良好和生理自理者分別為15例和25例，預(yù)后良好和生活自理率分別為35.7%和59.5%(見圖2)。

單因素Logistic回歸分析顯示，他汀組預(yù)后良好率和生活自理率均高于非他汀組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=2.940，95%CI(1.351，2.940)，P=0.007;OR=3.157，95%CI (1.357，7.346)，P=0.008〕。

圖2　兩組患者發(fā)病后6個月mRS分布情況Figure 2 Distribution ofmRS of the two groups 6 months after onset

在校正了年齡、入院NIHSS評分、責(zé)任血管狹窄程度、責(zé)任血管狹窄分布、血管狹窄數(shù)目后，分別以患者是否預(yù)后良好、生活自理為因變量，以是否服用阿托伐他汀為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，是否服用阿托伐他汀是影響患者預(yù)后和生活自理的因素〔b=1.016，SE=0.410，Waldχ2=6.147，OR=2.463，95%CI(1.084，5.595)，P= 0.031;b=1.209，SE=0.493，Waldχ2=6.003，OR=3.056，95%CI(1.104，8.461)，P=0.032〕。

3　討論

本研究結(jié)果顯示，對于大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死患者，發(fā)病后堅持每日服用阿托伐他汀20～40 mg，能夠改善發(fā)病6個月mRS評分。在校正了年齡、入院NIHSS評分、責(zé)任血管狹窄程度、責(zé)任血管狹窄分布、血管狹窄數(shù)目等可能會影響預(yù)后的基線變量后，結(jié)果顯示，堅持服用阿托伐他汀有利于患者預(yù)后良好和生活自理。至今，國內(nèi)外尚無相似文獻(xiàn)報道，2009年一項觀察性研究發(fā)現(xiàn):發(fā)病前給予他汀類藥物治療是缺血性卒中預(yù)后良好的獨立預(yù)測因素，尤其是大動脈硬化和小血管病變亞型的患者獲益更明顯，而心源性栓塞的患者不能從他汀類藥物治療中獲益［13］。另一項觀察性研究登記了40例大腦中動脈和/或基底動脈狹窄的急性卒中患者均服用阿托伐他汀40 mg/d，治療6個月后復(fù)查磁共振血管成像(MRA)發(fā)現(xiàn)僅有2例(4%)患者顱內(nèi)動脈狹窄進(jìn)展加重;在54條狹窄血管中，29條(54%)血管的狹窄程度得到改善［14］。該研究特別指出，他汀類藥物降脂治療能否降低癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的病死率和致殘率需要進(jìn)一步臨床試驗證實。2012年，Kim等［15］再次證實發(fā)病后堅持服用他汀類藥物能夠阻止癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的發(fā)展。2013年，Merwick等［16］對一項多中心臨床試驗中387例同側(cè)頸動脈狹窄的TIA患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)TIA發(fā)病后立即啟動他汀類藥物治療有益于阻止發(fā)生早期卒中。

本研究結(jié)果提示:在臨床實踐工作中，對于不同病因、不同亞型的缺血性卒中患者，他汀類藥物治療能否使之獲益，以及獲益程度可能不同，篩選出最適合他汀類藥物治療的卒中患者能夠提高醫(yī)療成本－效益，減少高額不可負(fù)擔(dān)的醫(yī)療費(fèi)用增長。

本研究不足之處有以下幾點:(1)這是一項單中心、前瞻性登記研究，雖然對可能影響結(jié)果的基線變量進(jìn)行了校正，但兩組之間仍可能存在偏倚，本研究結(jié)果需要進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗證實;(2)本研究沒有評價狹窄血管的側(cè)支循環(huán)情況，缺少相關(guān)實驗室指標(biāo)(例如血脂、血糖、白細(xì)胞計數(shù)等)，可能會影響試驗結(jié)果;(3)沒有長期監(jiān)測服用他汀類藥物的安全性(例如肌痛、肌酶升高、肝功能損害等)。

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(本文編輯:賈萌萌)

Efficacy of Atorvastatin in the Treatm ent of Arteriosclerosis－induced Cerebral Infarction

TONGXu，ZHOU Quan，SHI Nan，et al．Department of Neurology，Tangshan Gongren Hospital，Tangshan 063000，China

Objective To investigate the efficacy of atorvastatin in the treatment of arteriosclerosis－induced cerebral infarction．Methods We enrolled 297 patients with ischemic stroke who were admitted into the Department of Neurology of Tangshan Gongren Hospital from December 2012 to February 2014.According to inclusion and exclusion criteria and through the verification by brain MRIand head and neck CT angiography，121 patientswith arteriosclerosis－induced cerebral infarction were finally included.According towhether atorvastatin wasgiven after admission，the subjectswere divided into statin group(n=79) and non－statin group(n=42)．The two groupswere all administrated with conventional therapy，on the basis of which statin group was also given atorvastatin by 20－40mg/d for6months.After the treatment course ended，mRSscores of the patients and the patients with favorable prognosis and self－care ability were recorded by subsequent visits in the outpatient department and telephone follow－up.Single－factor and multi－factor Logistic regression analyses were undertaken to find if atorvastatin can improve the prognosis of neurological function of patients with arteriosclerosis－induced cerebral infarction．Results The two groups were not significantly different(P＞0.05)in age，gender，hypertension，diabetes，coronary heart disease，hyperlipemia，hyperhomocysteinemia，history of stroke，smoking，NIHSS at admission，anticoagulants，dual anti－platelet therapy，hospitalization time，corresponding vascular stenosis degree，corresponding vascular stenosis distribution，vascularstenosis distribution，the number of vesselswith stenosis and OCSP typing．The single－factor Logistic regression analysis showed that the statin group was higher than non－statin group in the rate of favorable prognosis(62.0%vs.35.7%)and the rate of self－care(82.3%vs.59.5%)with significant differences between the two groups〔OR=2.940，95%CI(1.351，2.940)，P =0.007;OR=3.157，95%CI(1.357，7.346)，P=0.008〕．Themultivariate Logistic regression analysis showed that the administration of atorvastatin was an influencing factor for the favorable prognosis and self－care ability of the patients〔b= 1.016，SE=0.410，Waldχ2=6.147，OR=2.463，95%CI(1.084，5.595)，P=0.031;b=1.209，SE=0.493，Wald χ2=6.003，OR=3.056，95%CI(1.104，8.461)，P=0.032〕．Conclusion Atorvastatin can improve short－term prognosis of patients with arteriosclerosis－induced cerebral infarction．

Atorvastatin;Atherosclerosis;Brain infarction;Prognosis

R 543.5 R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.32.019

063000河北省唐山市，唐山工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(佟旭，史楠，劉靜華，曹亦賓);華北理工大學(xué)研究生院(周全);唐山工人醫(yī)院CT室(李欣)

曹亦賓，063000河北省唐山市，唐山工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;E－mail:yibin07@sina.com

2015－02－02;

2015－09－26)