乙二醇化門冬酰胺酶治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及安全性

梁英，賀艷娟，鄒浪，何群，祝焱，李曉林

乙二醇化門冬酰胺酶治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及安全性

梁英，賀艷娟，鄒浪，何群，祝焱，李曉林

目的探討乙二醇化門冬酰胺酶(PEG－Asp)治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的療效和安全性。方法選取2012年3月—2014年5月于湘雅醫(yī)院血液科住院治療的成人(年齡＞14歲)ALL患者45例為研究對象，根據(jù)患者化療方案，將患者分為PEG－Asp組(28例)和左旋門冬酰胺酶(L－Asp)組(17例)。PEG－Asp組采用含PEG－Asp的VDPAP化療方案，L－Asp組以L－Asp替代PEG－Asp組成VDLP方案化療，余化療藥物劑量及用藥方式同PEG－Asp組?；?個療程后評價兩組近期療效，遠(yuǎn)期療效指標(biāo)無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)以確診后化療第1天為起點，隨訪至2014－10－10或死亡。記錄化療期間出現(xiàn)的毒副作用。結(jié)果PEG－Asp組近期療效優(yōu)于L－ASP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。L－Asp組PLT降低水平高于PEG－Asp組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組PFS、OS的生存曲線比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.98、0.50，P＞0.05)。L－Asp組PLT降低水平高于PEG－Asp組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組中性粒細(xì)胞計數(shù)降低水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。PEG－Asp組肝功能損害、胃腸道反應(yīng)及活化部分凝血活酶時間(APTT)延長發(fā)生率低于L－Asp組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組腎功能損害、心臟損害、感染、出血及清蛋白下降發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論P(yáng)EG－Asp治療成人ALL近期療效優(yōu)于LAsp，且肝功能損害、胃腸道反應(yīng)及APTT延長發(fā)生率低。

前體細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病淋巴瘤;天冬酰胺酶;成年人;療效比較研究

梁英，賀艷娟，鄒浪，等．乙二醇化門冬酰胺酶治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及安全性［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(32):3981－3984．［www.chinagp.net］

Liang Y，He YJ，Zou L，etal．Efficacy and safety of polyethylene glycol conjugated asparaginase in the treatmentofadult acute lymphoblastic leukemia［J］．Chinese General Practice，2015，18(32):3981－3984．

目前，聯(lián)合化療仍是成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的主要治療手段之一。天津血液病醫(yī)院自1998年起對成人ALL患者進(jìn)行形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)(MICM)診斷、分型后，給予長春新堿(VCR)+柔紅霉素(DNR)+潑尼松(Pred)為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療，達(dá)完全緩解(CR)后繼續(xù)給予系統(tǒng)鞏固、強(qiáng)化及維持治療，同時積極預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)，取得良好效果。隨后研究發(fā)現(xiàn)，加用門冬酰胺酶(Asp)不影響誘導(dǎo)治療CR率，但可提高無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存時間(OS)［1］。左旋門冬酰胺酶(L－Asp)是目前治療ALL和部分惡性程度較高的T細(xì)胞淋巴瘤的重要藥物之一，并已證實其臨床療效［2］。臨床應(yīng)用的Asp主要有2種，分別為來源于大腸埃希菌(E.Coli)的L－Asp和來源于歐文菌(Erwinia carotovora)的乙二醇化門冬酰胺酶(PEG－Asp)。Asp通過消耗天冬酰胺達(dá)到抗腫瘤的作用，而天冬酰胺是癌變淋巴母細(xì)胞的基礎(chǔ)氨基酸，可抑制蛋白質(zhì)合成過程中細(xì)胞毒性的產(chǎn)生［3］。然而，L－Asp的變態(tài)反應(yīng)、肝功能損害以及胃腸道毒副作用發(fā)生率較高［4］。PEG－Asp在不改變藥物抗腫瘤性能的同時減少了免疫原性，且乙二醇化增加了藥物在血液中的穩(wěn)定性和軛合物的停留時間，降低蛋白水解和腎臟排泄，劑量和應(yīng)用頻率也相應(yīng)減少［5］。本研究通過與L－Asp比較，探討PEG－Asp治療成人ALL的有效性和安全性，為ALL的治療提供依據(jù)。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2012年3月—2014年5月于湘雅醫(yī)院血液科住院治療的成人(年齡＞14歲)ALL患者45例為研究對象，其中男29例，女16例;年齡15～61歲，中位年齡35歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)MICM分型，均符合《中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專家共識》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］;(2)完成誘導(dǎo)緩解治療，至少已進(jìn)入鞏固治療階段;(3)實驗室檢查結(jié)果完整可查;(4)隨訪依從性良好。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意。

1.2方法

1.2.1基線資料記錄患者治療前基線資料，如性別、年齡、危險分層、骨髓幼稚細(xì)胞百分比、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)、清蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)及活化部分凝血活酶時間(APTT)。根據(jù)患者年齡、WBC及達(dá)CR時間對患者預(yù)后進(jìn)行風(fēng)險分層［7］，其中，滿足以下3項者為標(biāo)危:(1)年齡＜35歲，(2)達(dá)CR時間＜4周，(3)診斷時WBC＜30×109/L(急性B淋巴細(xì)胞白血病)或＜100×109/L (急性T淋巴細(xì)胞白血病);否則判定為高危。根據(jù)患者化療方案，將患者分為PEG－Asp組(28例)和L－Asp組(17例)。

1.2.2化療方案PEG－Asp組采用VDPAP化療方案，即第1天長春瑞濱(NVB)30 mg，靜脈滴注;第1～3天DNR 40 mg/m2，靜脈滴注;第5天PEG－Asp 2 500 U/m2，分3個部位肌肉注射;第1～10天地塞米松(Dex)10 mg/d，靜脈滴注。L－Asp組僅以L－Asp(第5～9天，10 000 U/m2，靜脈滴注)替代PEG－Asp組成VDLP方案化療，余化療藥物劑量及用藥方式同PEG－Asp組。

1.2.3支持治療化療期間每日飯后給予制霉菌素及甲硝唑或復(fù)方氯己定液漱口，同時給予護(hù)肝、護(hù)胃、護(hù)心、止嘔等對癥治療。出現(xiàn)感染，則根據(jù)經(jīng)驗和藥敏結(jié)果給予抗細(xì)菌、真菌治療;Hb＜60 g/L時予濃縮紅細(xì)胞糾正貧血;中性粒細(xì)胞計數(shù)＜0.5×109/L時使用粒細(xì)胞集落刺激因子，PLT＜20×109/ L時予單采血小板治療，凝血功能障礙時予血漿、纖維蛋白原或冷沉淀等。

1.3療效及安全性評價化療1個療程后參照《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》［8］評價近期療效，分為CR、部分緩解(PR)、未緩解(NR)，其中CR與PR為總有效。遠(yuǎn)期療效指標(biāo)PFS、OS以確診后化療第1天為起點，隨訪至2014－10－10或死亡，其中，PFS以出現(xiàn)骨髓復(fù)發(fā)、骨髓外復(fù)發(fā)或死亡為結(jié)局事件。記錄化療期間出現(xiàn)的毒副作用，如肝功能損害(一過性肝酶或膽紅素升高)、腎功能損害(尿素氮、尿酸輕度升高)、心臟受損(突發(fā)室性心動過速、室上性期前收縮)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)、感染、出血、APTT延長及ALB水平下降等。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以M(QR)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料以相對數(shù)表示，無序資料的組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料的組間比較采用秩和檢驗;采用Kaplan－Meier法繪制生存曲線，生存曲線的比較采用Log－rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1基線資料比較兩組性別、年齡、風(fēng)險分層、骨髓幼稚細(xì)胞百分比、WBC、PLT、ALB、Hb及APTT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

2.2近期療效PEG－Asp組近期療效優(yōu)于L－Asp組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表2)。

表1　兩組基線資料比較Table1Comparisonofbaselinedatabetweenthetwogroups

表2　兩組近期療效比較〔n(%)〕Table2Comparisonofshort－termefficacybetweenthetwogroups

2.3遠(yuǎn)期療效隨訪結(jié)束時，PEG－Asp組19例CR中6例復(fù)發(fā)(5例因未遵醫(yī)囑按時鞏固治療，1例骨髓緩解而中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā));死亡16例(5例未堅持鞏固治療死亡，4例干細(xì)胞移植后因排斥反應(yīng)死亡，4例因復(fù)發(fā)或難治死亡，1例因自發(fā)性氣胸死亡，2例因院外嚴(yán)重感染死亡)。L－Asp組11例CR中9例復(fù)發(fā)(4例因未遵醫(yī)囑按時鞏固治療而骨髓復(fù)發(fā)，4例鞏固治療過程后骨髓復(fù)發(fā)，1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā));死亡10例(4例未堅持鞏固治療死亡，3例因復(fù)發(fā)或難治死亡，1例干細(xì)胞移植后因排斥反應(yīng)死亡，1例因急性呼吸窘迫綜合征死亡，1例因顱內(nèi)出血死亡)。兩組PFS、OS的生存曲線比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.98、0.50，P＞0.05，見圖1、2)。

圖1　兩組PFS比較的生存曲線Figure1ComparisonofthesurvivalcurvesofPFSbetweenthetwogroups

2.4血液學(xué)毒副作用L－Asp組PLT降低水平高于PEGAsp組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組中性粒細(xì)胞計數(shù)降低水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表3)。

表3　兩組血液學(xué)毒副作用比較〔M(QR)，×109/L〕Table3Comparisonofhaematologicalsideeffectsbetweenthetwogroups

2.5非血液學(xué)毒副作用PEG－Asp組肝功能損害、胃腸道反應(yīng)及APTT延長發(fā)生率低于L－Asp組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組腎功能損害、心臟損害、感染、出血、ALB下降發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表4)。

表4　兩組非血液毒副作用發(fā)生率比較〔n(%)〕Table4Comparisonoftheincidenceratesofnon－h(huán)aematologicalsideeffectsbetweenthetwogroups

圖2　兩組OS比較的生存曲線Figure 2 Comparison of the survival curves of OSbetween the two groups

3　討論

ALL自然病程較短，一般2～6個月。ALL患者主要死亡原因為感染、出血和全身衰竭。近幾十年來，隨著聯(lián)合化療的應(yīng)用與CNSL的積極防治，使ALL患者生存期明顯延長。自1968年Mashburn等［9］報道Asp的抗腫瘤作用以來，含L－Asp的VDLP方案已逐漸成為治療兒童和成人ALL的經(jīng)典方案，但L－Asp的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高［4］。

PEG－Asp是聚乙二醇與Asp化學(xué)偶聯(lián)產(chǎn)生的人工合成復(fù)合物，不僅保持了L－Asp的酶活性，同時降低了蛋白質(zhì)的免疫原性，其t1/2長達(dá)6 d，避免了患者反復(fù)注射的痛苦，也減少了變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險［7］。PEG－Asp是通過對L－Asp進(jìn)行N－末端定位修飾，通過增大其分子量，降低腎臟清除率，延長藥物在體內(nèi)的t1/2;同時，偶聯(lián)PEG的立體屏蔽效應(yīng)，減緩了胰蛋白酶的降解，使其免疫原性也明顯降低。另PEG的生物相容性好，藥物t1/2的延長可以減少用藥次數(shù)，也相應(yīng)地降低了其毒副作用。本研究采用PEG－Asp替代L－Asp組成的VDPAP方案，結(jié)果顯示，PEG－Asp組近期療效優(yōu)于L－Asp組，但兩組總有效率并無差異。兩組腎功能損害、心臟損害、感染、出血及ALB下降發(fā)生率相似，但PEG－Asp組具有肝功能損害、胃腸道反應(yīng)以及APTT延長發(fā)生率低的優(yōu)點。本研究未發(fā)現(xiàn)兩組PFS、OS生存曲線存在差異，可能與樣本量小、隨訪時間短有關(guān)。本研究PEG－Asp的注射方式為肌肉注射，近期國外有研究表明，ALL患者同樣可耐受靜脈注射治療，且注射1劑(2 500 U/m2)2周后仍能保持有效的血藥濃度(＞0.1 U/ml)［6］，為不能耐受肌肉注射及易發(fā)生注射后局部反應(yīng)的患者提供了更好的選擇。

綜上所述，PEG－Asp治療成人ALL近期療效優(yōu)于LAsp，且肝功能損害、胃腸道反應(yīng)及APTT延長發(fā)生率低。由于本研究樣本量較小，且隨訪時間短，PEG－Asp治療成人ALL的遠(yuǎn)期療效及安全性尚需大樣本、多中心的長期隨訪研究進(jìn)一步探討。

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［9］Mashburn LT，Gordon CS．The effects of L－asparaginase on the amino acid incorporation ofmouse lymphoid tumors［J］．Cancer Res，1968，28(5):961－967．

(本文編輯:吳立波)

Efficacy and Safety of Polyethylene G lycol Conjugated Asparaginase in the Treatment of Adult Acute Lym phoblasticLeukem ia

LIANG Ying，HE Yan－juan，ZOU Lang，et al．Department of Hematology，Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410008，China

Objective To investigate the efficacy and safety of PEG－Asp in the treatmentof adultacute lymphoblastic leukemia(ALL)．M ethods We enrolled 45 ALL patients(＞14 years old)who were admitted into the Department of Hematology of Xiangya Hospital from March 2012 to May 2014．According to chemotherapy regimen，the patients were divided into PEG－Asp group(n=28)and L－Asp group(n=17)．PEG－Asp group was administrated with VDPAP chemotherapy regimen containing PEG－Asp，and L－Asp group was administrated with VDLP chemotherapy regimen containing L－Asp instead of PEG－Asp with the same dosages of other chemotherapy drugsandmedicationmethod with PEG－Asp group．After one course of chemotherapy，the short－term efficacy of the two groups was evaluated．The indexes of long－term efficacy which included progress－free survival(PFS)and overall survival(OS)were also evaluated．PFS and OSwas counted from the first day after chemotherapy until October10，2014 or death．Side effectswere recorded during chemotherapy．Results PEG－Asp group was better than L－Asp group in short－term efficacy(P＜0.05)．The two groups were not significantly different in overall efficiency(P＞0.05)．The two groupswere not significantly different in the survival curve of PFS and OS(χ2=2.98，0.50;P＞0.05)．The decreased level of PLTwas higher in L－Asp group than PEG－Asp group(P＜0.05)．The two groups were not significantly different in the decreased level of neutrophil count(P＞0.05)．PEG－Asp group was lower(P＜0.05)than L－Asp group in the incidence rates of liver function damage，gastrointestinal reaction and prolonged APTT．The two groups were not significantly different(P＞0.05)in the incidence rates of renal function damage，cardiac damage，infection，haemorrhage and decrease of albumin level．Conclusion PEG－Asp is superior to L－Asp in the short－term efficacy of adult ALL patients and has lower incidence rates of renal function damage，gastrointestinal reaction and prolonged APTT．

Precursor cell lymphoblastic leukemia－lymphoma;Asparaginase;Adult;Comparative effectiveness research

R 733.7

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.32.020

410008湖南省長沙市，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院血液科

賀艷娟，410008湖南省長沙市，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院血液科;E－mail:Yanjuanh@yahoo.com

2015－05－28;

2015－09－20)